Imunologia- ITU

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3° Semestre de Medicina UNIFTC 2020.1 
Imunologia – Milena Durães 
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Infecção do trato urinário (ITU)
ITU
• As infecções do trato urinário (ITU) são infecções comuns causadas predominantemente por bactérias uropatogênicas.
• Escherichia coli (UPEC), é responsável por aproximadamente 80% das ITUS.
• O risco individual de infecção depende de vários fatores, incluindo idade, atividade sexual, histórico familiar, comorbidades médicas e histórico individual de ITU.
• Uma ITU será diagnosticada em mais de 60% das mulheres durante a vida.
• As ITUs estão se tornando cada vez mais difíceis de tratar devido à rápida disseminação, da resistência a medicamentos e recorrência.
• Infecções isoladas da bexiga e do trato urinário inferior sem sinais ou sintomas do trato urinário superior ou infecção sistêmica são referidas como 'cistite não complicada' ou 'cistite simples’.
•'cistite complicada' em pacientes grávidas ou imunocomprometidas e em pacientes com anormalidades funcionais do trato urinário, um cateter de permanência ou histórico de transplante renal.
• 0,34% dos casos, os patógenos causadores de cistite ascendem ainda mais através dos ureteres para o rim, causando uma infecção da pelve renal, cálices e córtex que leva a sinais e sintomas clínicos de pielonefrite.
• Se não tratados, os patógenos podem se espalhar do rim para a corrente sanguínea (bacteremia) e, se houver uma resposta inflamatória sistêmica concomitante, isso pode levar à septicemia.
• Nos pacientes hospitalizados, a proporção de casos de sepse atribuída à ITU aumenta para 42%
• As bactérias uropatogênicas de Escherichia coli (UPEC) que colonizam o trato gastrointestinal, períneo ou vagina inoculam a uretra e ascendem à bexiga. Infecções isoladas da bexiga são denominadas 'cistite’ e resultam nos sintomas clássicos de infecção do trato urinário, como frequência urinária, urgência urinária, disúria e sensibilidade suprapúbica.
•As bactérias também podem subir os ureteres até os rins, onde causam uma infecção renal denominada 'pielonefrite’ que pode resultar em febre, calafrios e dor no flanco. Finalmente, as bactérias podem invadir a corrente sanguínea, causando bacteremia que pode levar a choque séptico.
• Mecanismos de colonização gastrointestinal e formação de biofilme.
• No ambiente gastrointestinal, as bactérias E. coli podem se incorporar em uma matriz extracelular complexa contendo fibras polimerizadas, celulose e fragmentos de DNA para promover a persistência e impedir a depuração.
• A adesina FimH na ponta do pili tipo 1 e a adesina UclD na ponta do pili tipo F 17 também mediam a ligação às criptas intestinais, ajudando a estabelecer um reservatório gastrointestinal estável.
• Os antibióticos de amplo espectro têm sido a droga de escolha no combate às ITUs adquiridas na comunidade e associadas ao hospital.
• Resistência a antibióticos X papel dos membros comensais da microbiota hospedeira.
• Necessidade urgente de terapêuticas poupadoras de antibióticos que possam tratar seletivamente infecções do trato urinário sem alterar a estrutura da microbiota intestinal e vaginal.
• No trato gastrointestinal o consumo de antibióticos aumenta a inflamação, prejudica o ambiente imunológico do hospedeiro e promove a proliferação de E. coli, aumentando a disponibilidade de nitrato.
• Como o trato gastrointestinal é frequentemente o reservatório definitivo para a UPEC, a expansão da UPEC dentro do habitat gastrointestinal também está associada ao aumento do risco de recorrência subsequente de ITU.
• O tratamento com antibióticos também pode interromper a microbiota vaginal protetora, diminuindo a colonização com espécies de Lactobacillus produtoras de peróxido que suprimem a colonização vaginal de UPEC e subsequente ascensão bacteriana.
• Assim, paradoxalmente, os antibióticos utilizados no tratamento de ITUs também são fatores de risco para ITU, provavelmente devido ao seu efeito sobre as microbiotas intestinais e vaginais.
• Uma ampla gama de fatores de virulência usados pela UPEC para superar a resposta imune inata e adaptativa do hospedeiro para facilitar a colonização da bexiga durante a ITU.
• É importante saber sobre os fatores de virulência que promovem a colonização de tecidos do trato extra-urinário, incluindo os tratos vaginal, periuretral e gastrointestinal, a caminho da ITU ascendente.
• O conhecimento adquirido a partir de inúmeros modelos de camundongos da patogênese da ITU provou ser traduzível para humanos.
• Depois de atingir o lúmen da bexiga do mouse, as bactérias UPEC aderem à superfície das células superficiais usando filamentos adesivos finos chamados ‘pili tipo 1’.
• Após a ligação, as bactérias são internalizadas em células epiteliais, onde se multiplicam dentro desse nicho intracelular protegido para formar grandes comunidades bacterianas intracelulares (IBCs) semelhantes a biofilmes.
• Aqui, o UPEC pode evitar a expulsão mediada pelo receptor Toll-like 4 (TLR 4) e replicar-se no citoplasma (expansão clonal) na célula uroepitetelial antes de filamentar e voltar ao lúmen da bexiga e aderir às células próximas.
Adesinas
• Pili da via acompanhante (CUP) são apêndices extracelulares protéicos encontrados na membrana externa de bactérias Gram-negativas que medeiam a ligação a um receptor molecular específico em superfícies bióticas ou abióticas.
• O pangenome de E. coli codifica 38 pili CUP distintos.
• Adesina PapG na ponta de P pili... glicolipídeos globosídeos nos rins e contribui para a pielonefrite.
• Adesina FimH na ponta do pili tipo 1... glicoproteínas manosiladas em células epiteliais. Ela medeia a colonização e a invasão do epitélio da bexiga e facilita a formação de IBC do tipo biofilme (discutido anteriormente).
• CUP também facilita a colonização de vários outros habitats, como o trato gastrointestinal.
•Estados de baixa e alta afinidade... podendo influenciar a urovirulência de uma cepa.
Imunidade Nutricional
• O sequestro de metais e outros oligoelementos pelo hospedeiro é talvez o exemplo mais bem estudado de imunidade nutricional.
• Por exemplo, a resposta do hospedeiro à infecção inclui a expressão aumentada de várias proteínas de ligação ao ferro, incluindo lactoferrina e lipocalinas, para sequestrar o ferro para evitar patógenos invasores.
• Para combater isso, os patógenos bacterianos desenvolveram vários genes que codificam os sideróforos. Compostos de baixo peso molecular secretados para ligar íons metálicos e transportá-los.
• Isolados clínicos de UPEC expressam preferencialmente dois sideróforos, em níveis mais altos que os isolados gastrointestinais de E. coli, o que sugere que a otimização da captação de ferro no ambiente da bexiga é importante para a patogênese da UPEC.
• Associado à virulência UPEC na bexiga é necessário para o estabelecimento de septicemia.
HlyA
• A α-hemolisina (HlyA) é uma toxina protéica porosa que se forma em um canal cheio de água que perfura a membrana externa das células hospedeiras, levando à lise e à morte celular que aumenta a disponibilidade de nutrientes para os patógenos.
• O HlyA danifica as células tubulares uroepiteliais e renais, promovendo esfoliação e alterações inflamatórias.
• Ela contribui para a ativação do inflamassoma do hospedeiro ativando a caspase 1 e a caspase 4.
ITU associada a cateter
• Embora as bactérias UPEC sejam os agentes causadores mais comuns nas ITUs e na CAUTI adquiridas na comunidade, a proporção de infecções atribuídas a bactérias gram positivas e fungos aumenta no CAUTI.
• Embora as taxas de prevalência relatadas sejam diferentes, dependendo da localização geográfica, da técnica de amostragem e dos pontos de diagnóstico, um estudo recente nos Estados Unidos revelou que Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter (ESKAPE) são as espécies os patógenos mais comuns causadores de ITU causadores de cuidados de saúde após E. coli, e muitas dessas espécies são comumente associadas a infecções nosocomiais e resistência aantibióticos.
• A inserção de um cateter urinário na uretra e na bexiga resulta na liberação de fatores do hospedeiro, como o fibrinogênio, que reveste o cateter. O fibrinogênio é uma glicoproteína liberada no lúmen da bexiga em resposta à inflamação e infecção, e serve como superfície para a ligação bacteriana.
• Esforços para reduzir a incidência de CAUTI limitando a frequência e a duração do uso de cateter têm sido bem-sucedidos em certa medida.
• No entanto, é necessária uma estrita adesão às diretrizes clínicas para limitar a triagem e o tratamento da bacteriúria assintomática na ausência de indicações sintomáticas durante o cateterismo, juntamente com as novas abordagens de tratamento, para limitar a carga total da doença e a proliferação da resistência antimicrobiana entre as cepas.
O cateterismo altera a ecologia da bexiga
• O implante de um cateter urinário na bexiga é acompanhado por várias alterações imunológicas e histológicas, incluindo edema, esfoliação epitelial, metaplasia e inflamação.
• Em um modelo de cateterismo urinário em camundongos, o edema ocorre dentro de 3 horas após o implante da bexiga e continua por até 24 horas após o implante.
• Também é observada uma resposta inflamatória mediada por IL-1 β, IL-6 IL-12 e IL-17 e pode ser parcialmente inibida pelo tratamento com glicocorticoides.
• A resposta fisiológica ao cateterismo também inclui a liberação no lúmen da bexiga do fibrinogênio, que reveste o cateter.
• Um estudo realizado em um modelo suíno de cateterismo estéril revelou um aumento mediado por TLR9-fator nuclear de κB na migração de neutrófilos para os tecidos da bexiga, impulsionado por níveis aumentados de DNA mitocondrial circulante (que está associado a danos nos tecidos e disfunção orgânica).
• Isso resulta em congestão da bexiga, edema e hemorragia que podem ser parcialmente amenizados pelo revestimento de cateteres com cloroquina e N-acetilcisteína para diminuir os níveis de citocinas circulantes.
• Em suma, o cateterismo altera a ecologia da bexiga e cria um ambiente mais favorável à colonização por patógenos comuns do CAUTI, incluindo as espécies Enterococcus e Staphylococcus.
Patogênese de infecções do trato urinário associadas ao cateter
• A introdução de um cateter urinário no ambiente da bexiga resulta em inflamação e na geração de fibrinogênio, que é depositado no cateter urinário. Patógenos urinários exploram essa deposição de fibrinogênio de várias maneiras. Os enterococos usam Ebp pili para se ligar diretamente ao fibrinogênio e usam as proteases GelE e SprE para promover a clivagem do fibrinogênio, usando o fibrinogênio como fonte de alimento. Os estafilococos usam o fator de aglomeração B (ClfB) para aderir ao cateter revestido por fibrinogênio e potencializar a inflamação da bexiga para promover a persistência. As espécies de Proteus usam vários fatores de virulência, incluindo fimbrias, flagelos e urease de Proteus-like (MR/P), resistentes ao manose, para promover a formação de pedras na bexiga e biofilmes cristalinos que permitem a persistência bacteriana. Finalmente, Escherichia coli usa a adesina FimH para ligar o revestimento de fibrinogênio aos cateteres.
• Urease: uma enzima que pode hidrolisar a uréia em amônia e elevar o pH da urina para facilitar a formação de biofilmes cristalinos que fornecem um nicho protetor durante o tratamento com antibióticos, promovendo a recorrência.
Terapias Emergentes
• Muitos uropatógenos comuns desenvolveram várias estratégias para aderir aos tecidos hospedeiros para colonizar habitats específicos e causar infecção.
• Anti -adesivos glicomiméticos. A ligação de UPEC e outras bactérias Gram-negativas às porções de açúcar nas glicoproteínas pode ser inibida pela presença de pequenas moléculas glicomiméticas que superam competitivamente as interações com o receptor ocupando a bolsa de ligação da adesina fimbrial. Os manosídeos são análogos de manose de alta afinidade que se ligam à adesina FimH na ponta do pili tipo 1, impedindo a adesão a glicoproteínas manosiladas na bexiga e no cólon.
• São indicados na prevenção e tratamento de ITU UPEC aguda, crônica e recorrente. No entanto, a eficácia dos inibidores de adesão de pequenas moléculas precisa ser totalmente avaliada em humanos; um candidato manosídeo foi selecionado para o desenvolvimento clínico em humanos.