MONITORAMENTO AMBIENTAL

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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO 
ESPECIALIZAÇÃO EM QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS 
CORRELATOS E COSMÉTICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
MONITORAMENTO AMBIENTAL EM ÁREAS CLASSIFICADAS 
NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA 
 
 
 
Alexandre Araujo Cardoso 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
São Paulo 
2019 
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO 
ESPECIALIZAÇÃO EM QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS 
CORRELATOS E COSMÉTICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
MONITORAMENTO AMBIENTAL EM ÁREAS CLASSIFICADAS 
NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA 
 
 
 
Alexandre Araujo Cardoso 
 
 
 
Trabalho de conclusão do curso de 
Especialização em Qualidade de 
Produtos Farmacêuticos, Correlatos 
e Cosméticos apresentada a 
Universidade de São Paulo como 
parte dos requisitos exigidos para 
título de Pós-Graduação. 
 
Orientador: Profª Adriana Malgueiro 
 
 
São Paulo 
2019 
 
 
Alexandre Araujo Cardoso 
 
Monitoramento Ambiental em Áreas Classificadas na Indústria 
Farmacêutica 
 
Trabalho de conclusão do curso de Especialização em Qualidade de Produtos 
Farmacêuticos, Correlatos e Cosméticos apresentada a Universidade de São 
Paulo como parte dos requisitos exigidos para título de Pós-Graduação. 
 
 
Profª Adriana Malgueiro 
Orientadora 
 
 
 
 _______________________________________________________ 
1º do membro da Banca Examinadora 
 
 ________________________________________________________ 
2º membro da Banca Examinadora 
 
 ________________________________________________________ 
3º membro da Banca Examinadora 
 
 
 
SÃO PAULO 
2019 
Gostaria de dedicar esse trabalho a 
Deus, minha família e a todos que 
sempre acreditaram em mim. 
AGRADECIMENTOS 
 
Inicialmente agradeço a Deus por tudo que proporciona na vida, pois sem ele 
não teria conseguido superar todos os obstáculos. 
Em especial aos meus pais pelo amor incondicional e por estar ao meu lado em 
todas as etapas da minha vida que me compreendeu e me apoiou sempre. 
A minha professora orientadora Adriana Malgueiro pela dedicação e 
ensinamentos. 
Aos meus colegas e amigos de Pós-graduação, pelo amadurecimento e por 
lutarem diariamente ao meu lado, transmitindo fé, amor, alegria, determinação e 
coragem. 
 
“Não é o mais forte que sobrevive. 
Nem o mais inteligente. 
Mas o melhor que se adapta a 
mudanças.” 
(Charles Darwin) 
RESUMO 
 
CARDOSO, A.A. Monitoramento Ambiental em Áreas Classificadas na 
Indústria Farmacêutica. 2019. 33p. Monografia (Especialização em Qualidade 
de Produtos Farmacêuticos, Cosméticos e Correlatos). – Faculdade de Ciências 
Farmacêuticas, – Universidade de São Paulo, São Paulo, ano 2019 
 
Para que as Indústrias Farmacêuticas garantam que seus produtos sejam 
produzidos com excelência e alta qualidade, é necessário que o processo de 
produção esteja em conformidade com os princípios das boas práticas de 
fabricação (BPF) que é estabelecido por diversas agências reguladoras 
nacionais e internacionais, que são responsáveis pelas normas, controle e 
fiscalização no que abrange as ações de vigilância sanitária. Este trabalho foi 
desenvolvido com o objetivo de descrever o funcionamento do processo de 
monitoramento de partículas (viáveis e não viáveis) em áreas classificadas no 
ambiente produtivo farmacêutico. O desenvolvimento deste trabalho foi baseado 
na pesquisa de artigos acadêmicos e científicos, revistas científicas, sítios de 
agências regulatórias nacionais e internacionais. O monitoramento assegura que 
as salas em que forem produzidos produtos estéreis tenham padrões 
microbiológicos estabelecidos. Sendo assim, as medidas tomadas nas Indústrias 
Farmacêuticas para controle de partículas viáveis e não viáveis em todas as suas 
atividades seguem normas pré-estabelecidas pelos órgãos competentes visando 
sempre a qualidade do ambiente produtivo, obtendo eficácia quando toda a sua 
estrutura está comprometida em realizar de maneira precisa suas atividades, 
desde o início do processo até o produto acabado. Esse resultado só é válido 
quando se tem uma equipe de profissionais comprometidos com o sucesso de 
seu trabalho em fornecer qualidade e respeito ao consumidor final que espera 
das Indústrias Farmacêuticas ética em todas as suas atividades operacionais. 
Palavras-chave: Monitoramento Ambiental; Áreas Classificadas; Indústria 
Farmacêutica; Produção Asséptica. 
 
ABSTRACT 
 
CARDOSO, A.A. Environmental Monitoring in Classified Areas in the 
Pharmaceutical Industry. 2019. 33p. Monograph (Specialization in Quality of 
Pharmaceutical, Cosmetic and Related Products). - Faculty of Pharmaceutical 
Sciences, - University of São Paulo, São Paulo, year 2019 
 
For Pharmaceutical Industries to ensure that their products are produced with 
excellence and high quality, it is necessary that the production process is in 
accordance with the principles of good manufacturing practice (GMP) which are 
established by various national and international regulatory agencies, which are 
responsible for the norms, control and supervision regarding health surveillance 
actions. This study was developed with the objective of describing the functioning 
of the particle monitoring process (viable and non-viable) in classified areas in 
the pharmaceutical manufacturing environment. The development of this work 
was based on the research of academic and scientific articles, scientific journals, 
websites of national and international regulatory agencies. Monitoring ensures 
that rooms where sterile products are produced have established microbiological 
standards. Thus, the actions taken in the Pharmaceutical Industries to control 
viable and non-viable particles in all their activities follow pre-established 
standards by the competent bodies always aiming at the quality of the productive 
environment, obtaining effectiveness when its entire structure is committed to 
accurately perform its activities, from the beginning of the process to the finished 
product. This result is only valid when you have a team of professionals 
committed to the success of their work in providing quality and respect to the end 
consumer who expects ethics from Pharmaceutical Industries in all their 
operational activities. 
 
Keywords: Environmental Monitoring; Classified Areas; Pharmaceutical 
industry; Aseptic production. 
 
LISTA DE TABELAS 
 
Tabela 1. Classificação das classes (A, B, C e D) e o número máximo permitido 
de partículas/m³ ...................................................................................................... 3 
Tabela 2. Limites recomendados para avaliação da contaminação microbiológica 
em áreas classificadas como Graus A, B, C e D .................................................. 4 
Tabela 3. Definição dos quatro graus de classificação de salas limpas ............. 4 
Tabela 4. Frequência de monitoramento de rotina de micro-organismos (em 
operação) .............................................................................................................. 11 
 
 
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 1 - Modelo de área Grau A ......................................................................... 5 
Figura 2 - Modelo de área Grau B ......................................................................... 5 
Figura 3 - Modelo de Área Graus C e D ................................................................ 6 
Figura 4 - Amostrador de microrganismos ............................................................ 8 
Figura 5 - Placa Petri ............................................................................................. 8 
Figura 6 - Placa TSA Rodac .................................................................................. 9 
Figura 7 - Demonstração de amostragem de Impressão de dedos ................... 10 
Figura 8 - Principais subsistemas de um sistema AVAC ................................... 14 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLASANVISA Agência Nacional De Vigilância Sanitária 
AVAC Aquecimento, Ventilação E Ar-Condicionado 
BPF Boas Práticas De Fabricação 
EU GMP European Guide to Good Manufacturing Practice 
HEPA High Efficiency Particulate Arrestance 
HVAC Heating, Ventilation And Air- Conditioning 
ISO International Organization for Standardization 
MA Monitoramento Ambiental 
MO Microrganismos 
PA Produção Asséptica 
POP Procedimento Operacional Padrão 
RDC Resolução Da Diretoria Colegiada 
RODAC Replicated Organisms Detection And Counting 
TSA Trypticase Soy Agar 
UFC Unidade Formadora De Colônias 
UTA Unidade De Tratamento De Ar 
 
SUMÁRIO 
 
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................ 1 
2. OBJETIVO....................................................................................................... 1 
3. MATERIAL E MÉTODOS ............................................................................... 2 
4. REVISÃO DA LITERATURA .......................................................................... 2 
4.1. Monitoramento Ambiental ........................................................................ 2 
4.2. Áreas Limpas ............................................................................................ 3 
4.2.1. Grau A ................................................................................................ 4 
4.2.2. Grau B ................................................................................................ 5 
4.2.3. Grau C e D ......................................................................................... 6 
4.3. Amostragem do Ambiente ........................................................................ 6 
4.3.1. Monitoramento Ambiental de Partículas Não-Viáveis ...................... 6 
4.3.2. Monitoramento Ambiental de Microrganismos durante Operação .. 7 
4.3.2.1. Amostragem Ativa .......................................................................... 7 
4.3.2.2. Amostragem Passiva ..................................................................... 8 
4.3.2.3. Amostragem de Superfície ............................................................. 9 
4.3.2.4. Amostragem de Pessoas ............................................................... 9 
4.3.3. Frequência de Monitoramento de Rotina de Microrganismos ....... 10 
4.4. Limites de alerta e ação para o monitoramento ambiental ................... 11 
4.4.1. Limite de Alerta ................................................................................ 12 
4.4.2. Limite de Ação ................................................................................. 12 
4.5. Sistema de Tratamento de Ar ................................................................ 13 
4.6. Sanitização da Área................................................................................ 15 
4.7. Condições para Incubação ..................................................................... 15 
4.8. Teste de Promoção de Crescimento dos Meios de Cultura ................. 16 
4.9. Investigação de Desvios......................................................................... 16 
4.10. Ações Corretivas e Preventivas .......................................................... 16 
5. CONCLUSÃO ............................................................................................... 17 
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................. 18 
 
 
 
1 
 
1. INTRODUÇÃO 
Para que as Indústrias Farmacêuticas garantam que seus produtos sejam 
produzidos com excelência e alta qualidade, é necessário que o processo de 
produção esteja em conformidade com os princípios das Boas Práticas de 
Fabricação (BPF) que é estabelecido por diversas agências reguladoras 
nacionais e internacionais, que são responsáveis pelas normas, controle e 
fiscalização no que abrange as ações de vigilância sanitária. 
Conforme Guia Anvisa, o monitoramento ambiental representa uma 
importante ferramenta para avaliação da eficácia das medidas de controle de 
contaminação para a identificação de ameaças específicas para a qualidade e a 
segurança dos produtos fabricados (ANVISA, 2013). Se tratando de produtos 
farmacêuticos, a qualidade e eficácia são quesitos indispensáveis, daí a 
importância em se avaliar a presença, quantificar e identificar as partículas 
viáveis e não viáveis (ABREU et al., 2003). 
A produção de medicamentos estéreis demanda procedimentos 
específicos que visam a manutenção da qualidade de todo um conjunto de 
fatores que potencialmente afetarão a qualidade final do produto, devendo 
cumprir elevados critérios microbiológicos (SBM, 2018). 
O Monitoramento Ambiental é indispensável em áreas produtivas 
assépticas. Estas áreas são denominadas áreas classificadas, e determinadas 
por “GRAU”, sendo eles A, B, C e D. (BRASIL, 2010). 
 
2. OBJETIVO 
O objetivo deste trabalho constitui-se em descrever o funcionamento do 
processo de monitoramento de partículas (viáveis e não viáveis) em áreas 
classificadas no ambiente produtivo farmacêutico, com base em uma revisão da 
literatura. 
 
 
2 
 
3. MATERIAL E MÉTODOS 
O desenvolvimento deste trabalho foi baseado na pesquisa de artigos 
acadêmicos e científicos, revistas científicas, sítios de agências regulatórias 
nacionais e internacionais. As palavras chaves consultadas na base de dados 
do Google e Google Acadêmico foram “Monitoramento Ambiental de partículas 
viáveis e não viáveis”, “Produção Asséptica”, “Áreas Limpas”, “Environmental 
monitoring”, “Aseptic and non-aseptic production”, “non-sterile product”, “Good 
Manufacturing Practice”. Foi explorado diversos documentos, os quais 
atenderam aos critérios estabelecidos inicialmente. Complementarmente, foram 
consultadas legislações, como a RDC Nº 17/2010, (Resolução Da Diretoria 
Colegiada). 
 
4. REVISÃO DA LITERATURA 
4.1. Monitoramento Ambiental 
No Monitoramento Ambiental (MA), as partículas presentes em um 
ambiente podem ser classificadas entre partículas viáveis e não viáveis. As 
partículas viáveis são capazes de se desenvolver ou germinar em condições que 
as favoreçam, tendo como exemplo os fungos e as bactérias. Já as não viáveis 
são inorgânicas, e originam-se de materiais sem vida, como por exemplo: papel, 
areia, sal, ferro, aço, inox, fiapos de roupa, entre outros (KOCHE VAR, 2006). 
O monitoramento de partículas não viáveis é de grande importância para 
monitorar a eficiência dos sistemas de filtração e troca do ar interno das áreas 
classificadas. Como elemento importante para a qualidade do ar que entra nas 
áreas produtivas, são utilizados filtros HEPA (Hight Efficiency Particulate Air) ou 
em português (Partículas de Ar de Alta Eficiência), cuja finalidade é garantir a 
filtração de partículas de até 0,3 µm, já que as legislações têm a exigência em 
especial para partículas de 0,5 µm e 5,0 µm, que são parâmetros de avaliação 
para qualificação das áreas classificadas de acordo com o seu grau, sendo 
estabelecidos parâmetros para as áreas em repouso e em operação. (ABREU et 
al., 2003) 
3 
 
O MA fornece dados do perfil microbiano existente nas áreas limpas e 
dados que permitem identificar novas tendências de contagens microbianas e 
crescimento de uma microflora dentro das salas limpas ou ambientes 
controlados. Os resultados obtidos com o MA fornecem informações sobre a 
construção física da sala, o desempenho do sistema AVAC, procedimentos de 
paramentação, limpeza dos operadores e equipamentos (ANVISA, 2013). 
4.2. Áreas Limpas 
Áreas limpas para a produção de produtos estéreis são classificadas de 
acordo com características requeridas do ambiente. Cada operação de produção 
requer um apropriado nível de limpeza ambiental na condição de operação a fim 
de minimizar os riscos de contaminação por partículas ou contaminação 
microbiológica do produto (EUROPEAN,2008). 
Para cumprir com os requisitos de Boas Práticas vigentes para fabricação 
de medicamentos, a classificação de uma área limpa deve ser determinada de 
acordo com a quantidade de partículas não viáveis e viáveis em duas diferentes 
condições de realização dos testes: “em operação” e “em repouso” (Tabela 1). 
Tabela 1. Classificação das áreas (A, B, C e D) e o número máximo permitido de 
partículas/m³. 
Grau 
Em descanso (Em repouso) Em operação 
Nº máximo permitido de partículas/m³ 
≥ 0,5 µm ≥ 5 µm ≥ 0,5 µm ≥ 5 µm 
A 3.520 20 3.520 20 
B 3.520 29 352.000 2.900 
C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 
D 3.520.000 29.000 Não definido Não definido 
Fonte: Adaptado de Brasil, 2013. 
Conforme Guia Anvisa (2013), os critérios de classificação de áreas 
frequentemente impostos pelas Resoluções publicadas pela Anvisa utilizam a 
classificação das áreas em “graus” A, B, C e D. Destas classificações, além das 
condições de realização dos testes (em operação e em repouso), inferem-se os 
critérios de limites de partículas não viáveis de duas dimensões definidas (Tabela 
1) e também limites de contaminação microbiana, ou partículas viáveis (Tabela 
2). 
4 
 
Tabela 2. Limites recomendados para avaliação da contaminação microbiológica em 
áreas classificadas como Graus A, B, C e D. 
Grau 
Amostra de 
Ar (ufc/m³) 
Placas 
(diâmetro de 90 
mm) (ufc/4 
horas) 
Placas de contato 
(diâmetro de 
55mm) (ufc/placa) 
Impressão de 
luva de 5 
dedos 
(ufc/luva) 
A <1 <1 <1 <1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 - 
D 200 100 50 - 
Fonte: Adaptado de ANVISA, 2013. 
A designação da área limpa em grau A, B, C ou D é baseada na 
norma de BPF da União Europeia (EU GMP) e os graus são definidos 
conforme descrito na Tabela 3 (BRASIL, 2010a) e que serão tratados com mais 
detalhes nos itens a seguir. 
Tabela 3. Definição dos quatro graus de classificação de salas limpas 
Grau Definição da Classificação 
A Zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e concepções 
assépticas. Normalmente estas operações devem ser realizadas sob 
fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo unidirecional devem 
fornecer uma velocidade de ar homogênea de aproximadamente 
0,45 m/s ± 20% na posição de trabalho. 
B Áreas circundantes às de grau A para preparações e envase 
assépticos. 
C e D Áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas na 
fabricação de produtos estéreis. 
Fonte: Adaptado de BRASIL, 2010a. 
4.2.1. Grau A 
Os ambientes de Grau A (Figura 1), são zonas de alto risco operacional. 
Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. 
Essas áreas que não podem conter partículas viáveis, seu limite deve ser <1 
UFC/m³. 
5 
 
 
Figura 1 - Modelo de área Grau A (Fonte: LINTER, 2019) 
 
4.2.2. Grau B 
Áreas de Grau B (Figura 2), são áreas circundantes às de grau A para 
preparações e envase assépticos. Não são totalmente estéreis, porém por serem 
próximas às áreas de grau A exigem um controle rígido para que não haja 
comprometimento de esterilidade por uma possível contaminação cruzada. 
 
Figura 2 - Modelo de área Grau B (Fonte: LINTER, 2019) 
 
 
 
 
 
6 
 
4.2.3. Grau C e D 
 Áreas classificadas como graus C e D (Figura 3) são áreas 
consideradas mais tolerantes a microrganismos. São locais onde geralmente são 
manipulados produtos não estéreis, e que não necessitam de um controle 
extremamente rígido (LINTER, 2019). 
 
Figura 3 - Modelo de Área Graus C e D (Fonte: LINTER, 2019) 
 
4.3. Amostragem do Ambiente 
4.3.1. Monitoramento Ambiental de Partículas Não-Viáveis 
Segundo Guia Anvisa os procedimentos de amostragem de partículas não 
viáveis podem ser realizados por integrantes do departamento de Controle da 
Qualidade, Garantia da Qualidade, Produção ou outro com treinamento e 
conhecimentos para tal atividade (ANVISA, 2013). 
Em ambientes limpos, partículas não viáveis de diâmetros definidos (0,5 
e 5 μm) devem ser medidas por instrumentos adequados e devidamente 
calibrados em intervalos definidos de acordo com o seu tipo e uso. Em sistemas 
com padrão de fluxo unidirecional, os equipamentos medidores de partículas 
devem sempre ser dotados de sondas isocinéticas, a fim de garantir precisão na 
contagem (ANVISA, 2013). 
Amostras devem ser coletadas em posições aproximadas à altura das 
posições de trabalho, sendo 30 cm de distância dos operadores um valor que 
7 
 
pode ser considerado como referência. Quando equipamentos portáteis de 
contagem de partículas são transportados entre diferentes áreas, deve-se 
demonstrar a efetividade das medições tomadas para se evitar contaminação 
cruzada. Especialmente áreas segregadas devem possuir contadores de 
partícula dedicados (ANVISA, 2013). 
4.3.2. Monitoramento Ambiental de Microrganismos durante 
Operação 
Os guias de BPF publicados pelo Guia Anvisa (2013), trazem um conjunto 
de quatro técnicas empregadas para o monitoramento de micro-organismos em 
salas limpas. Além dessas 4 técnicas, devemos definir o posicionamento dos 
pontos que serão amostrados nas áreas. Estes pontos são definidos através de 
uma análise de risco realizada na área pelo controle de qualidade. 
a) Amostragem ativa – ambiente 
b) Amostragem passiva – ambiente 
c) Amostragem de superfície 
d) Amostragem de pessoas 
4.3.2.1. Amostragem Ativa 
A amostragem ativa é realizada com auxílio de aparelhos, coletores de ar, 
que fazem a filtração de mil litros de ar com uma placa de sedimentação (Abreu 
et al,2003). 
A amostragem ativa do ambiente é inicialmente o primeiro parâmetro que 
qualifica a área, sendo essa técnica realizada com equipamento eletrônico 
chamado amostrador de microrganismos (Figura 4) exercendo vácuo em uma 
placa de Petri. É mais comum utilizar placas preenchidas com Ágar TSA 
(Triptone Soy Agar) por ser um meio de cultura rico em nutrientes, que favorecem 
tanto o crescimento de bactérias como o crescimento de fungos. Na composição 
do TSA utilizamos neutralizante pois o mesmo irá impedir que os sanitizantes 
utilizados na limpeza das áreas interfira no crescimento dos microrganismos. 
É necessário o tempo adequado para que succione uma quantidade de ar 
suficiente sem que a placa fique ressecada podendo interferir o crescimento dos 
MO (ANVISA, 2013). 
8 
 
 
Figura 4 - Amostrador de microrganismos (Fonte: VWR, 2019) 
 
4.3.2.2. Amostragem Passiva 
A técnica mais comum no MA é a amostragem passiva. Ela é realizada 
com placas de Petri (Figura 5) preenchidas com Ágar TSA com neutralizante 
(placa de sedimentação), que são distribuídas nas áreas produtivas de acordo 
com o posicionamento pré-definido em procedimento operacional padrão (POP). 
Através da exposição das placas, são coletados os microrganismos 
presentes no ambiente por um período de no máximo 4 horas de exposição por 
placa. Caso o processo demore mais de 4 horas, essa placa deverá ser trocada, 
pois o meio de cultura pode ressecar e interferir no desenvolvimento dos MO 
(Britto, 2011; Xavier et al.2013). 
 
 
Figura 5 - Placa Petri preenchida com Ágar TSA (Fonte: INNOTEC, 2019) 
 
9 
 
4.3.2.3. Amostragem de Superfície 
Amostragem de superfície é um importante parâmetro de observação das 
amostragens anteriores, pois inclui as limpezas, amostragem de paredes, 
cortinas e bancadas. As amostragens de superfície são realizadas de duas 
maneiras: por amostragem de contato, realizado direto na superfície com placas 
RODAC® (Replicated Organisms Detection and Counting), ilustrado na Figura 6, 
que contém meio de cultura sólido Ágar TSA com neutralizante tween e lecitina, 
que impedirão que os sanitizantes utilizados na limpeza das áreas interfira no 
crescimento dos microrganismos, e pela técnica de Swabs (hastes flexíveis 
contendo pontas de algodão e 10ml solução salina) onde se tem a coleta em 
locais de difícil acesso, como orifícios e partes internas de equipamentos e 
máquinas (Xavier et al.2013). Após a coleta do Swab é realizadoseu 
emplacamento através da técnica de esfregaço devidamente validada em meio 
de cultura Ágar TSA. 
 
 
Figura 6 - Placa TSA Rodac (Fonte: CQA, 2019) 
 
4.3.2.4. Amostragem de Pessoas 
Esse tipo de amostragem é realizado desde o início do processo de 
monitoramento em salas limpas com classificação A e B tendo em vista que os 
limites de amostragem das pessoas são os mesmos da amostragem de luvas, 
10 
 
pois as pessoas são uma grande fonte de contaminação (RAMSTORP, 2007). A 
amostragem de paramentação é realizada comumente com placas de Petri 
preenchidas com Ágar TSA (placa de sedimentação), coletando nas pontas dos 
dedos nas mãos do colaborador (Figura 7), em contato direto no meio de cultura, 
e com placas de contato RODAC®, tendo contato direto na vestimenta do 
colaborador a ser analisada. Através desta técnica é realizado o monitoramento 
de todos os operadores que estão participando do processo produtivo dentro das 
áreas classificadas, e a garantia da qualidade junto com o controle de qualidade 
deve realizar treinamentos e qualificar as equipes que terão acesso às salas 
limpas (classificadas) para a produção de produtos assépticos, mostrando a 
importância de seguirem as Boas Práticas de Fabricação. (Xavier et al.2013). 
 
 
Figura 7 - Demonstração de amostragem de Impressão de dedos (Fonte: 
PHARMACEUTICAL, 2019) 
 
4.3.3. Frequência de Monitoramento de Rotina de Microrganismos 
O Guia da Anvisa (2013) estabelece que quando uma área não for 
utilizada por curtos períodos de tempo, como por exemplo, finais de semana, o 
monitoramento ambiental poderá ser suspenso. No entanto, antes do início do 
trabalho após longa parada (semanas ou meses), deverão ser realizadas 
amostragens intensivas que garantam que a área ainda atenda aos requisitos de 
limpeza previamente estabelecidos. Caso aconteçam paradas por manutenção 
periódica na planta, manutenção do sistema de ventilação, ou alterações 
11 
 
significativas em funções de equipamentos ou de procedimentos, uma série de 
curtas amostragens repetidas deverão ser realizadas (ANVISA, 2013). 
A Tabela 4 mostra a frequência de monitoramento de rotina de 
contaminantes microbianos. As empresas podem utilizar frequências mais 
altas ou baixas de monitoramento com exceção em classes A e B. O 
monitoramento de rotina estático (em áreas sem operações) é recomendado 
para garantir os mesmos níveis de limpeza são mantidos quando a área 
não estiver em uso por curtos períodos de tempo ou para se avaliar a 
eficácia dos procedimentos de limpeza antes das operações (ANVISA, 2013). 
Tabela 4. Frequência de monitoramento de rotina de micro-organismos (em operação) 
Classificação 
Amostra de Ar 
(ufc/m³) 
Placas (diâmetro 
de 90 mm) 
ufc/4 horas 
Placas de 
contacto 
(diâmetro de 
55 mm) 
ufc/placa 
Impressão de 
luva de 5 
dedos 
ufc/luva 
Grau A 
(operações 
de envase 
asséptico) 
Uma vez por 
turno 
Por todo o tempo 
que a atividade 
de produção for 
realizada 
Uma vez por 
turno 
Uma vez por 
turno 
Grau B Diariamente Diariamente Diariamente Diariamente 
Grau C Semanalmente Semanalmente Semanalmente N/A 
Grau D Mensalmente Mensalmente N/A N/A 
Estações de 
fluxo de ar 
unidirecional 
em áreas 
grau B 
Uma vez por 
turno 
Uma vez por 
turno 
Uma vez por 
turno 
Uma vez por 
turno 
Estações de 
fluxo de ar 
unidirecional 
em áreas 
grau C 
Semanalmente Semanalmente Semanalmente Semanalmente 
Estações de 
fluxo de ar 
unidirecional 
em áreas 
grau D 
Mensalmente Mensalmente Mensalmente N/A 
Fonte: ANVISA, 2013. 
4.4. Limites de alerta e ação para o monitoramento ambiental 
Devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para o monitoramento 
microbiológico e de partículas (Brasil, 2010a). Os limites máximos de partículas 
12 
 
viáveis e não viáveis para salas limpas são definidos nos guias de BPF. Tais 
limites devem ser definidos de forma que, quando excedidos, desencadeiem 
atividades que promovam o retorno do sistema à normalidade (ANVISA, 2013). 
O monitoramento das áreas limpas apresenta variações nos valores de 
partículas viáveis e não viáveis, o que torna o histórico de variações ao longo do 
tempo o melhor indicador do nível de limpeza. Quando há um bom 
funcionamento da área limpa, a variação será baixa, e valores fora do 
especificado pelas normas de BPF são, muitas vezes, indicativos de um novo 
problema na sala ou mesmo de problemas no método de amostragem. 
4.4.1. Limite de Alerta 
Conforme define Guia Anvisa (2013), os valores de limites de alerta para 
partículas ou micro-organismos são valores inferiores ao máximo regulamentar, 
mas devem ser suficientemente acima da variação normal dos resultados de 
contaminantes historicamente encontrada. A resposta a um valor acima do limite 
de alerta é, muitas vezes, apenas um registro do evento que servirá como base 
para uma análise de possíveis tendências, ou seja, para verificar se o evento 
não faz parte de um conjunto de valores anormalmente elevados. 
4.4.2. Limite de Ação 
Limite de ação é definido como critérios estabelecidos, por exemplo, 
níveis microbianos ou de partículas, que exigem acompanhamento imediato e 
ação corretiva, se excedido (PIC/S, 2011) 
Segundo o Guia Anvisa (2013), uma excedidos os limites de ação, ações 
deverão ser desencadeadas antes que o nível de contaminação microbiana 
atinja os limites regulatórios. Portanto, é importante que os valores sejam 
cuidadosamente escolhidos para evitar que o número de ações requeridas seja 
excessivo. Dependendo da situação, estas ações desencadeadas devem incluir 
o levantamento de hipóteses para possíveis causas dos altos níveis de 
contaminação ambiental ou formas de mitigação, tais como (ANVISA, 2013): 
a) Investigação de possíveis alterações dos procedimentos ou 
equipamentos (incluindo sistemas AVAC, água e outras utilidades), 
que podem ser responsáveis por altos níveis contaminação; 
13 
 
b) Revisão das operações executadas e do comportamento dos 
operadores nas áreas afetadas; 
c) Análises de tendência de contagens de contaminantes viáveis e 
não viáveis ao longo do tempo, principalmente em função da 
sazonalidade de abastecimento de água ou de matérias-primas e 
de doenças endêmicas que podem infectar os operadores; 
d) Repetir ou aumentar a frequência de monitoramento; 
e) Aumentar o número de pontos de monitoramento; 
f) Verificações de funcionalidade e do histórico de manutenção de 
equipamentos, incluindo uma avaliação se os processos ainda 
estão operando dentro dos limites definidos no projeto e utilizados 
em estudos de validação; 
g) Identificação de micro-organismos detectados, com 
acompanhamento de investigação sobre a sua possível origem 
(por exemplo, o surgimento de cepas resistentes, ou infecção de 
operadores com um micro-organismo transmissível); 
h) Alertar os operadores para o problema e, quando necessário, 
proceder com a realização de treinamentos de reciclagem; 
i) Requalificação de equipamentos ou validações de processos 
utilizando parâmetros de processo relevantes. 
j) Sanitizações/limpeza? 
4.5. Sistema de Tratamento de Ar 
O sistema de tratamento de ar utilizado em áreas classificadas na 
Indústria Farmacêutica é o AVAC (aquecimento, ventilação e ar-condicionado) 
também conhecido como HVAC, em inglês (heating, ventilation and air-
conditioning). 
Para atender aos requisitos de qualidade de ar em áreas produtivas, 
várias funções estão associadas aos sistemas de tratamento de ar, tais como 
aquecimento, arrefecimento, umidificação, renovação, filtragem, ventilação e 
desumidificação os sistemas de tratamento de ar utilizados para o abastecimento 
de plantas produtoras de medicamentos podem ser divididos em subsistemas. 
14 
 
Os principais subsistemas, do ponto de vista das BPF, estão representados na 
Figura 9 (ANVISA, 2013). 
 
Figura 8 - Principais subsistemas de um sistema AVAC (Fonte: ANVISA2013) 
 
O sistema AVAC capta o ar externo, que passa por diversas etapas de 
filtração até que seja direcionado as salas de operação, porém esse ar do 
ambiente externo deve ser captado em locais distantes de focos de 
contaminação ou calor, e deve conter, em sua captação, barreiras físicas que 
impeçam a entrada de insetos e partículas grandes. O sistema AVAC é composto 
pela unidade de tratamento de ar (UTA) que tem a função de manter a 
temperatura, umidade relativa, ventilação, e filtração do ar. Essas unidades, em 
sua grande maioria, são grandes caixas metálicas que contém ventiladores 
mecânicos, elementos de filtração, trocadores de calor (aquecimento e 
arrefecimento), atenuadores de ruídos e grelhas de entrada e saída do ar 
(ANVISA, 2013). 
15 
 
 
4.6. Sanitização da Área 
A sanitização das áreas limpas é um aspecto muito importante quando se 
diz respeito a produção de estéreis. Estas áreas devem ser devidamente limpas 
e sanitizadas frequentemente de acordo com um programa específico de 
validação de limpeza aprovado pela garantia de qualidade. Para se manter um 
controle microbiológico adequado, é necessário realizar o monitoramento da 
área regularmente para a detecção do surgimento de MO resistentes (BRASIL, 
2010a). 
Os detergentes e desinfetantes utilizados nas áreas de Grau A e B devem 
ser esterilizados antes do uso, tendo sua esterilidade devidamente comprovada 
(BRASIL, 2010a). 
Durante as operações, deve ser realizado o controle microbiológico das 
diferentes classes de áreas limpas. Quando realizadas as operações assépticas, 
deve ser frequente o monitoramento da área, para isto, placas de sedimentação, 
amostragem volumétrica de ar e de superfícies devem ser realizadas. Todos os 
operadores que estiverem dentro da área asséptica durante as operações, 
também devem ser devidamente monitorados (BRASIL, 2010a). 
Os procedimentos de limpeza devem apresentar: local onde a limpeza 
deve ser realizada; procedimentos para a desmontagem, limpeza e remontagem; 
agente de limpeza usado, incluindo a sua concentração, o volume aplicado, o 
grau de limpeza ou especificação (ISO, 2008). 
Além de atender à necessidade detectada de acordo com a microbiota da 
área em que será usada, a RDC n° 17/2010 orienta que haja ainda um esquema 
de rodízio e monitoramento para evitar possível resistência dos micro-
organismos e para agir sobre a microbiota não sensível ao sanitizante de rotina 
(BRASIL, 2010). 
4.7. Condições para Incubação 
Após realizar todas as etapas do Processamento de monitoramento 
ambiental, as placas devem ser incubadas para posteriormente se verificar a 
16 
 
presença ou não de contaminação. É aceitável um esquema de incubação em 
duas temperaturas diferentes. Primeiramente a incubação nas temperaturas de 
20-25ºC durante um período de cinco dias seguido imediatamente por outra 
incubação de 30-35ºC por mais três dias, totalizando 8 dias de incubação 
(ANVISA, 2013). 
Antes da incubação, todas as placas devem ser envolvidas em plástico 
filme de forma que a temperatura das incubadoras não resseque o meio de 
cultura das placas. Caso seja identificada a presença de algum microrganismo 
no final do período de incubação, este deve ser identificado até o gênero e 
espécie para ajudar na determinação da possível fonte de contaminação. 
4.8. Teste de Promoção de Crescimento dos Meios de Cultura 
A realização de testes de avaliação da fertilidade dos meios de cultura, 
também chamados de testes de promoção de crescimento, deve ser realizado 
sempre que um novo lote de meio de cultura for utilizado e é de particular 
importância em um programa de monitoramento ambiental, uma vez que o 
crescimento microbiano pode ser influenciado por condições do ambiente. Os 
meios de cultura devem recuperar o máximo possível os MO encontrados nas 
áreas classificadas e os testes de promoção de crescimento devem ser 
realizados com cepas de micro-organismos pré-definidas, provenientes de 
fontes consideradas confiáveis (ANVISA, 2013). 
4.9. Investigação de Desvios 
A empresa deve elaborar procedimentos que detalhem como deve ser 
tratado possíveis causas de desvio e como devem ser investigados resultados 
fora do especificado. As liberações dos lotes pela Garantia da qualidade devem 
ser suspensas enquanto a investigação não for concluída com êxito, e após a 
investigação os lotes só podem ser liberados casa seja comprovado que os 
medicamentos não causarão riscos aos pacientes (ANVISA, 2013). 
4.10. Ações Corretivas e Preventivas 
Ações corretivas e preventivas também conhecidas como (CAPA) são 
programas eficazes desenvolvidos pela garantia da qualidade com o objetivo de 
17 
 
investigar limites fora do especificado junto com os departamentos que possuem 
interfaces em áreas limpas, tais como Engenharia, Produção e Controle da 
Qualidade. 
Se grandes quantidades de partículas são geradas por uma determinada 
operação inerente do processo produtivo, tal operação pode ser modificada ou 
mesmo segregada para minimizar o problema. Caso sejam detectados 
microrganismos no espaço de trabalho de um operador em particular, a higiene, 
as práticas de trabalho e os registros de treinamento do operador devem ser 
avaliados. Quando investigações de desvios forem inconclusivas (não forem 
identificadas as causas raízes), maiores esforços devem ser feitos para melhorar 
o funcionamento das salas limpas e prevenir a ocorrência de novos eventos 
(ANVISA, 2013). 
O monitoramento ambiental deve então ser aumentado para abranger 
mais áreas e haver maior frequência de amostragem, de forma a tentar encontrar 
a fonte de contaminação, e obter dados que possam confirmar que a área limpa 
realmente opera de acordo com as especificações (ANVISA, 2013). 
5. CONCLUSÃO 
As medidas tomadas nas Indústrias Farmacêuticas para controle de 
partículas viáveis e não viáveis em todas as suas atividades seguem normas 
pré-estabelecidas pelos órgãos competentes visando sempre a qualidade do 
ambiente produtivo, obtendo eficácia quando toda a sua estrutura está 
comprometida em realizar de maneira precisa suas atividades, desde o início do 
processo até o produto acabado. Esse resultado só é válido quando se tem uma 
equipe de profissionais comprometidos com o sucesso de seu trabalho em 
fornecer qualidade e respeito ao consumidor final que espera das Indústrias 
Farmacêuticas ética em todas as suas atividades operacionais. 
 
18 
 
 
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
ABREU, C.S.; PINTO, T.J.A.;OLIVEIRA, D.C. Áreas limpas: estudo de 
correlação entre partículas viáveis e não-viáveis. Revista Brasileira de 
Ciências Farmacêuticas; 39, nº 2: 177-184 – 2003. Disponível em: 
http://www.scielo.br/pdf/rbcf/v39n2/08.pdf. Acesso em: 9 de agosto de 2019. 
BRASIL. Resolução da Diretoria Colegiada 17, de 16 de abril de 2010. Dispõe 
sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da 
União, 2010. 
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia da qualidade para 
sistemas de tratamento de ar e monitoramento ambiental na Indústria 
Farmacêutica. 2013. Disponível em: 
http://conforlab.com.br/legislacao/qualidade_do_ar_final.pdf. 
 
 
FARMACOPEIA Brasileira, 5.ed. Brasília, 2010, v.1. Disponível em: 
http://portal.anvisa.gov.br/farmacopeias-virtuais. Acesso em: 06 agosto. 2019 
BRITTO, J.F.B. Projetos básicos de salas limpas – Parte 1. ReSocBra nº 54,p. 
46-61 – 2011. Disponível em: <http://livrozilla.com/doc/655575/projeto-
b%C3%A1sico-de-salas-limpas. Acesso em: 03 de Agosto de 2019. 
LINTER, Filtros Industriais. Monitoramento Ambiental e sua Importância nas 
Indústrias Farmacêuticas disponível em: 
<https://linterfiltros.com.br/monitoramento-ambiental-nas-industrias-
farmaceuticas/>. Acesso em: 13 ago. 2019. 
SBM. Sociedade Brasileira de Microbiologia. Monitoramento Ambiental na 
produção asséptica e não asséptica. São Paulo: Sociedade Brasileira de 
Microbiologia,2018. Disponível em: 
<https://sbmicrobiologia.org.br/curso/monitoramento-ambiental-na-producao-
asseptica-e-nao-asseptica>. Acesso em: 17 jul. 2019. 
http://conforlab.com.br/legislacao/qualidade_do_ar_final.pdf
19 
 
KOCHEVAR, S.D. Guia básico para a tecnologia de partículas – Janeiro de 
2006. Disponível em: https://docplayer.com.br/1829227-Guia-basico-para-a-
tecnologia-de-particulas.html. Acessado em: 17 de Julho de 2019. 
XAVIER, M.P.; VIEIRA, A.A.R.M.; SILVA, A.S.S.; XAVIER,M.A.S. ;XAVIER 
A.R.E.O. Importância do monitoramento ambiental em áreas classificadas. 
ISSN 1983-4209 – Volume 09 – Número 04 – 2013. Disponível em: 
https://docplayer.com.br/5186791-Importancia-do-monitoramento-ambiental-
em-areas-classificadas.html. Acesso em: 03 de Agosto de 2019. 
XAVIER, M.P. ; VIEIRA, A.A.R.M.; SILVA, A.S.S.; XAVIER,M.A.S. ; XAVIER 
A.R.E.O. Monitoramento Microbiológico De Áreas Grau A E Grau B De Uma 
Produção Asséptica. ISSN – V.19, n.2, p.2236-5257. 2017. Disponível em: 
http://ruc.unimontes.br/index.php/unicientifica/article/download/578/451. 
Acessado em 06 agosto. 2019. 
RAMSTORP, M (2007). Novo Método para Estudos Experimentais em Salas 
Limpas.RevSocBraConCont. Disponível em: 
<http://www.sbcc.com.br/revistas_pdfs/ed%2027/27>. Acesso em: 06 de agosto 
de 2019. 
PIC/S, Pharmaceutical Inspection Convention. Pharmaceutical Inspection Co-
Operation Scheme. Recommendation on the validation of aseptic 
processes. Geneva, 2011. (PIC/S – PI 007-6). Disponível em: https://www.gmp-
compliance.org/guidelines/gmp-guideline/pic-s-validation-of-aseptic-processing-
pi-007-6-2011. Acesso em: 28 de junho de 2019. 
ISO, International Organization for Standard. Aseptic Processing of Health 
Care Products – Part 1: General Requirements. Geneva, 2008. (ISO 13408-
1:2008). Disponivel em: https://www.sis.se/api/document/preview/909913/. 
Acesso em 06 de agosto de 2019. 
VWR International LLC. Amostradores de microorganismos em MAS-100 NT. 
Disponivel em: https://pt.vwr.com/store/product/11281559/amostradores-de-
microorganismos-em-mas-100-nt-ex . Acesso em: 15 de agosto de 2019. 
http://www.sbcc.com.br/revistas_pdfs/ed%2027/27
https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/pic-s-validation-of-aseptic-processing-pi-007-6-2011
https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/pic-s-validation-of-aseptic-processing-pi-007-6-2011
https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/pic-s-validation-of-aseptic-processing-pi-007-6-2011
20 
 
CQA QUIMICA. Placa TSA Rodac. Disponível em: < 
http://site.cqaquimica.com.br/microbiologia/placas-prontas-para-uso/placa-tsa-
rodac/>. Acesso em 15 de Agosto de 2019. 
PHARMACEUTICAL MICROBIOLOGY. Impressão de dedos em Placa. 
Disponível em: <http://www.pharmamicroresources.com/2018/11/avoiding-
environmental-monitoring-false.html>. Acesso em: 15 de agosto de 2019. 
LINTER FILTROS INDUSTRIAIS. Monitoramento Ambiental e sua 
Importância nas Indústrias Farmacêuticas. Disponível em: 
<https://linterfiltros.com.br/monitoramento-ambiental-nas-industrias-
farmaceuticas>. Acesso em: 15 de agosto de 2019. 
EUROPEAN Comission. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for 
Medicinal Products for Human and Veterinary Use: Manufacture of Sterile 
Medicinal Products. v. 4, Anexo 1, Bruxelas, 2008. Disponível em: 
<https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-
4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf>. Acesso em: 31 de julho de 2019 
INNOTEC. Cultured environment Trytone Soya Agar Titan. Disponível em: 
<http://innotec.com.vn/en/san-pham/moi-truong-nuoi-cay-trytone-soya-agar-tsa-
titan/>. Acesso em: 18 de agosto de 2019.