Mecanismo de ação dos anestésicos gerais

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Farmacologia II
 Laís Martins 2024.1
 Mecanismo de ação dos anestésicos gerais
 
► Introdução
Os principais anestésicos feitos pela medicina era óxido nitroso (gás hilariante) porém é pouco potente, em alguns procedimentos cirúrgicos mais álgicos gerava um grau de anestesia incompleto.
 Posteriormente, foi descoberto o éter dietilico, que é considerado o primeiro anestésico, pois foram realizados testes e os médicos conseguiram realizar procedimentos cirúrgicos mais intensos que diminuíam a analgesia.
► Definição de anestesia geral
Depressão global reversível do sistema nervoso central, que gera perda da capacidade da percepção e resposta à estímulos externos, por isso, a pessoa a ser submetida a um ato anestésico ela dorme, posteriormente ela desperta, e nesse intervalo o individuo não tem consciência disso. É importante enfatizar que não é uma analgesia completa, pois é a perda só da percepção da dor, porém ao termino do processo, a pessoa pode perceber a dor proveniente a dor do ato cirúrgico, por isso, deve ser associada a outros medicamentos para obter-se analgesia completa.
► Estágios da anestesia
▪ Estágio I: Analgesia ou indução analgésica. Inicialmente sem amnesia, porém esta surge com progressão.
▪ Estágio II: Excitação. O médico preconiza não passar por esse estagio, pois causa alucinação, vômitos, então é utilizado manobras farmacocinéticas, aplicando o anestésico em uma velocidade mais rápida, aumentando a concentração plasmática em um curto espaço de tempo, para que a depressão do SNC seja feita mais rápida, pulando então, o estagio da analgesia (estágio I) para a anestesia cirúrgica (estágio III).
▪ Estágio III: Anestesia Cirúrgica. Subdividido em 04 planos, porém engloba o estágio III, o plano 02 e o plano 03. O paciente chega ao plano 02 e o plano 03, pois neste momento o paciente está imóvel, sem percepção do ambiente externo e sem qualquer reatividade a estímulos álgicos.
▪ Estágio IV: Depressão respiratória, que pode passar pelo estágio de depressão cardíaca e óbito. Se chegar a esse estágio, é possível reverter para o estágio III, reduzindo uma dose, reduzindo a vaporização de um gás anestésico, então o paciente retornará para o estágio III. Se o paciente chegar na fase de ter parada cardiorrespiratória, fica mais difícil, então deve-se evitar manter o paciente por muito tempo no estágio IV.
► Mecanismos de Anestesia
Atuarão em diversas estruturas do SNC, porém os alvos moleculares não serão os mesmos para todos os anestésicos gerais.
▪ Membrana celular
A passagem pela membrana celular é fundamental para o efeito acontecer. Quanto mais lipossolúvel, menor a dose necessária para atingir esse efeito anestésico.
▪ Modulação de canais iônicos
◦ Modulação alostérica positiva de GABAa
Principal alvo molecular são receptores gabaérgicos.
Proteína transmembrana, onde canal ionotrópico é sensível a cloreto (Cl-), então quando, por exemplo, o propofol que é um anestésico geral se liga unidade beta, vai ocorrer o aumento da sensibilidade do receptor gabaérgico, pelo seu neurotransmissor que é o GABA, então ocorrerá uma intensa ação depressora do SNC. Quando o anestésico se liga a subunidade beta, ele aumenta a frequência de abertura do canal para o cloreto, além de aumentar o tempo de abertura do canal, com isso, terá grande influxo de cloreto, ocorrendo vários pontos de hiperpolarização em todo SNC, que inclui regiões corticais, subcorticais como hipocampo, por isso, em ambientes cirúrgicos, o paciente não percebe a dor. 
Benzodiazepinicos como midazolan (são sedativos, não anestésicos gerais), se ligam a subunidade alfa e aumentam a frequência dos canais de cloreto, porém não conseguem aumentar o tempo de abertura do canal, por isso, o máximo que consigo é efeito sedativo, e não anestésico.
◦ Modulação alostérica positiva de receptores de glicina
Existem outros canais que podem modular esse efeito anestésico, como os canais glicinérgicos, presente na medula espinhal. Também são canais de cloreto, aumentam a sensibilidade do receptor ao neurotransmissor glicina, entrando mais cloreto, causando depressão do SNC principalmente na região medular. Isso que configura o relaxamento muscular, proveniente da anestesia geral. A glicina irá modular a atividade dos motoneurônios, então a partir do momento que os motoneurônios estão hiperpolarizados, eles não conseguem ser ativados, com isso, há relaxamento muscular. Em algumas cirurgias, exigem um relaxamento ainda maior, aí nesse caso, precisaria de um bloqueador neuromuscular.
◦ Antagonismo não competitivo de receptores NMDA
Canal ionotropico NMDA, o fármaco quetamina ou cetamina, ao se ligar nesse canal impede a ação glutamatérgica, ou seja, bloqueia glutamato. Então, se a atividade excitatória é diminuída deprime o SNC. Nesse caso, o anestésico não potencializa a atividade inibitória, mas sim inibi a atividade excitatória do SNC.
◦ Canais de domínio de dois poros (K2P)
Alguns anestésicos irão se ligar a um canal de K⁺ (potássio), que é um canal de vazamento, chamado de canal de domínio de dois poros, que é o K2P. E principalmente os anestésicos principalmente os inalatórios, vão se ligar e ativar esse canal, então os neurônios vão deixar fluir mais K⁺ através desses canais, com isso a ação neuronal será diminuída, porque esse canal está presente tanto nas fibras pré quanto nas fibras pós do SNC, então o estado de hiperpolarização é muito mais intenso quando tem um medicamento que atua no canal de vazamento, deixando que o K⁺ saia mais da célula (efluxo).
● Os anestésicos gerais podem ser divididos em inalatórios e intravenosos e, muitas vezes, podem ser usados associados. 
Com exceção, do canal NMDA, a ação gabaérgica, glicinérgica e K2P, é como tanto na forma inalatória, como intravenosa, só que a a inalatória tem atividade bem maior no canal K2P, já na intravenosa, vai priorizar a ação gabaérgica.
► Anestésicos Gerais Inalatórios
▪ Compostos por líquidos voláteis, que são medicamentos líquidos que ao entrar em contato com o oxigênio, torna-se um gás. Por exemplo: isofurano, desflurano, sevoflurano.
▪ Possuem átomos de flúor, para dar estabilidade química a molécula, porém esse pode gerar algum grau de toxicidade.
▪ Mecanismo de ação: Principalmente ativação K2P, ação gabaérgica e ação glicinérgica.
▪ Possui baixo índice terapêutico
▪ Potência anestésica ligada a propriedades do fármaco, como lipossubilidade, o quanto ele se dissolve no sangue.
▪ Pouco metabolizado no fígado, pouco eliminado nos rins, onde a via respiratória é uma via predominante de eliminação desses medicamentos.
▪ Não causam depressão respiratória pós operatória.
→ Potência de um Anestésico Geral Inalatório
O anestésico geral inalatório não possui a dose tradicional por ser um gás, a maioria é volátil, porém existem alguns gases que são prontos como óxido nítrico. Então a dose desses anestésicos/medicamentos são calculados através da pressão parcial de gás, e essa pressão parcial de gás no alvéolo, chamamos de CAM = concentração alveolar mínima a pressão de 1 atm capaz de produzir imobilidade em 50% dos pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos, ou seja, diz que depois que o medicamento atinge uma pressão parcial do gás, esse gás vai passar para o sangue (trocas gasosas), e em algum momento o gás chega ao SNC e deprime essa região.
É o mínimo a ser usado para o paciente chegar ao estagio anestésico.
 Por exemplo, aquele fármaco que na menor pressão é capaz de induzir o paciente a uma anestesia geral, será o fármaco mais potente. Nesse caso, o fármaco A que contém 0,16%.
► Farmacocinética
Quando o anestésico inalatório alcança a pressão parcial do gás, ele será transportado para o sangue arterial e fará com que chegue no SNC. Se estiver com a concentração "X" dentro dos alvéolos e "X" dentro do cérebro, é quando é alcançado o equilíbrio anestésico. No momento que o médico termina oprocedimento, ele fecha o vaporizador, e então a concentração que passa a chegar é zero. Com isso, é preciso que o equilíbrio volte a acontecer, então o anestésico volta do cérebro/SNC pela corrente sanguínea, pelo sangue venoso, volta para o alvéolo, e então é eliminado aos poucos pelo processo de expiração.
▪ Coeficiente de partição sangue: gás 
É o quanto esse gás se solubiliza no sangue.
Por exemplo, o oxido nitroso pouco se solubiliza no sangue, já o halotano se solubiliza bastante no sangue. Então, o oxido nitroso consegue alcançar uma pressão parcial de gás mais rápida, já o halotano demora mais por se solubilizar mais no sangue.
Com isso, o halotano é o gás mais potente, por ser muito solúvel em gorduras, então é transportado facilmente pelas membranas e as propriedades contribuem também para esse efeito. Além disso, quando chega nos canais K2P, possuem propriedade intrínseca permitindo um efluxo maior de K⁺, então o pouco de halotano que chega no cérebro, é gás de deprimir o SNC. Portanto, a CAM do halotano é bem menor que a CAM do óxido nitroso. Então, o máximo que conseguimos chegar com o oxido nitroso é o uma sedação, já com o halotano consegue-se uma anestesia geral. 
► Reações adversas
▪ Cardiovasculares e respiratórias
Os anestesicos podem promover reações adversas cardiovasculares e/ou respiratórias, como o aumento da pressão arterial de CO₂, que é o que configura a depressão respiratória. Porem anestesia inalatoria é bem segura, por ser eliminada via expiração, então seo médico percebe que o paciente está deprimindo demais, ele pode diminuir a vaporização/ oferta de gás e deixa o paciente expirar (se o paciente estiver no estágio 4, volta para o estagio 3).
▪ Outras reações adversas
Hipotermia por vasoditalação central, depressão respiratório por depressão/centro bulbar, náuseas, vômitos, excitação, taquicardia, choro, hipertensão, tremores.
►Medicamentos
→ Anestésicos Gerais Inalatórios
▪ Halotano
CAM = 0,77% (baixo)
Coeficiente oléo/gás = 224 (alto)
Coeficiente partição sangue/gás = 2,3 
Indução de 7 a 10 minutos, não é um dos mais rapidos
Muita usado em anestesia geral, muito usado em crianças, pois tem odor interessante, sabor adoçicado, então as crianças conseguem receber bem esse gás
Não é inflamavel, não é explosivo, é sensível a luz (mas o médico já protege o medicamento)
Se usado por muito tempo, até pode se acumular no tecido adiposo, mas não é um efeito recorrente.
Ainda é muito usado na medicina.
Efeitos cardiovasculares: hipotensão grave podendo levar à falência circulatória, porém isso é mais comum acontecer quando o médico não esta efetuando o monitoramento direito do paciente.
Efeitos centrais: Aumenta a pressão intracraniana, por aumentar não é indicado para processos cirurgicos que aumentam a pressão intracraniana, diminui metabolismo cerebral.
Diminui o fluxo renal, com isso pode gerar algum efeito tóxico nos rins, a diminuição do fluxo renal esta bem relacionada com a hipotensão, porque diminui a chegada de sangue nos rins, porém se o médico fizer o monitoramento corretamente mantém, o fluxo renal será mantido.
Gera relaxamento muscular, incluindo muscular uterino, não sendo recomendáveis em pacientes gravidas ou até mesmo alguém que esteja gravida no centro cirurgico, não deve ser utilizado, pois causa má formação uterina.
Causa hipertermia maligna, que vai gerar um aumento na sensbilidade do receptor rianodina, onde vai ocasionar um extravassamento de cálcio no reticulo sarcoplasmático, aumentando as contrações musculares,consequentemente aumentando a temperatura e levando ao quadro de hipertermia. Geralmente isso ocorre quando a pessoa já nasce com o rceptor rianodina a determinadas substâncias. Tem como o médico prever isso através de exames, caso ocorra deve-se interromper imediatamente o anestésico e utilizar o medicamento Dantrolene, para a reversão da hipertermia maligna
Pode ser que seu metabólito cause hepatoxicidade, porém ainda não tem estudos aprofundando sobre isso.
▪ Enflurano 
Pouco usado hoje na medicina.
CAM = 1,70%
Oleo/ gás = 98,5 
Sangue gás = 1,19
Indução de 7 a 10 minutos
usado na anetesia geral, possui odor agravdavel, não inflamavel, não explosivo
Apresenta aão relaxante muscular
Efeitos centrais: aumenta pressão intracraniana, diminui metabolismo cerebral, pode induzir a convulsões.
Diminui fluxo renal, causa relaxamento muscular, pode causar hipertermia maligna.
▪ Isoflurano
Anestesico inalatório bastante usado.
Odor desagradável. 
Indução em torno de 10 a 20 minutos
Induz relaxamento muscular maior que o halotano, por isso alguns medicos o preferem, pois facilita o ato cirurgico.
Efeitos cardiovasculares: Diminui consumo de oxigênio pelo miocardio
Efeitos centrais: Aumenta fluxo sanguineo em nivel central,
Pode diminuir fluxo renal, causa relaxamento da musculatura uterina.
▪ Sevoflurano
Muitos dão preferencia, pois geram indução anestesica rapida e retorno rapida tambem, gerado por sua ter solubilidade baixa no sangue, alcançando uma pressão parcial muito baixa.
Muito usado em crianças
Vantagem: por ter retorno rapido, se houver depressão respiratória é mais facil reverter aquele quadro.
Odor agradavel, reage com CO₂ podendo haver explosões quando o CO₂ é feito concomitante a anestesia, porém no organismo pode causar queimaduras nas vias aéreas. (Isso é pouco comum, houve poucos relatos na medicina)
Efeito central: aumenta pressão intracraniana, ou seja, como qualquer Halogenado não é indicado para cirurgias que aumentam a pressão intracraniana. Aumenta metabolismo cerebral, em crianças pode causar delirio.
▪ Desflurano
" Hoje é a menina dos olhos da anestesia" 
Indução em torno de 2 minutos, devido a pouca solubilidade no sangue. Retorno rapido em torno de 10 minutos.
Muito usado na anestesia geral, porém geralmente é associado a um anestésico intravenoso 
Não é inflamavel,não explosivo
Lado ruim que pode causar irritação de vias aereas (tosse, salivação e broncoespasmo), comum no pós operatorio opaciente tossir.
Apresenta ação relaxante muscular
Aumenta pressão intracraniana.
▪ Óxido nitroso
CAM = 104% (considerada bem alta)
Quase não solubiliza no sangue, alcança pressão parcial rapido, porem não é tão solúvel em relação as membranas celulares, mas consegue passar por elas.
Antagoniza receptores NMDA, o que configura uma analgesia adicional.
Maximo conseguido com ele é sedação com analgesia.
Mais usado por dentistas, pouco usado na medicina, quando usado geralmente é como "suplemento" a outros anestésicos.
Efeito cardiovascular e respiratório bem discretos, porém pode causar hipertensão pulmonar.
Pode causar aumento da pressão intracraniana.
Pode causar hipóxia na retirada, pois como é um medicamento que alcança rapidamente a pressão parcial, muitas moléculas chegam ao SNC, nomomento que termina a anestesia que todas essas moleculas precisam ser expiradas, elas ocupam muito espaço no alveolo, faltando espaço para o oxigênio chegar, é nesse momento que pode ocorrer a hipóxia. Para isso não ocorrer, deve-se dar oxigênio em torno de 100% em torno de 10 minutos antes de ligar o óxido nitroso. Após os 10 minutos liga-se o óxido nitroso junto com o oxigênio, 50%:50% por exemplo, posteriormente, quando acabar o procedimento e for desligar o oxido nitroso, deixa o oxigênio por mais 10 minutos, com isso irá minimizar a ocorrência de hipoxia.
Pode também ocorrer risco de anemia, não sendo indicado para pessoas que já tenham discrasias sanguíneas.
→ Anestésicos Gerais Intravenosos
Principais: Tiopental, Propofol, Etomidato, Cetamina/Quetamina.
São moleculas pequenas, lipofilicas.
Induzem rápida perda da consciência (rápido acesso ao SNC)
Podem ser usar como monoterapia (anestesia intravenosa total) ou serem associados a vários outros medicamentos, como a anestesia inalatória.
▪ Farmacocinética
 A anestesia venosa será distribuida pelo corpo inteiro, chegara ao cerebro, e no momento em que o médico termina o procedimento, em que ele para de injetar o anestésico venoso, nesse momento o medicamento será redistribuidopelo corpo, porque a concentraão que está no figado está sendo metabolizado. Nesse momento que ocorre a redistriuição o paciente começa a despertar, porém mais lentamente do que na anestesia inalatória, pois depende do processo de redistriuição, depende do figado para metabolizar esse medicamento, para depois eliminá-lo.
 O Tiopental é extremamente lipossolúvel, com isso se acumula tambem em gorduras, ao se acumular em gorduras, ao terminar os efeitos farmacológicos, eles não somem completamente, pois no momento em que boa parte do farmaco já foi metabolizado e eliminado, o B3 que corresponde a gordura/tecido adiposo irá tentar equilibrar os compartimentos, pois ele está preso na gordura, então poderá voltar para o sangue e realizar o efeito farmacologico depressor. Por ter efeito acumulativo, hoje quase não é usado na medicina. Geralmente, é mais usado o Propofol, que é mais lipofilico que tiopental, porque apesar disso, o Propofol possui vias extra hepáticas de metabolização, então sua eliminação é muito rápida.
▪ Duração curta quando dado em bolus (em uma única dose).
▪ Em 5-10 minutos o paciente desperta.
► Efeitos adversos gerais
Barbitúricos – Porfiria
Propofol pode causar Síndrome da infusão continua 
Etomidato causa supressão adrenal, pois diminui cortisol sanguineo
Ketamina pode causar depressão miocardiaca.
*Midazolam potencializa o anestésico geral.
Além disso, podemos aplicar opioides que vão ajudar a dar a analgesia completa aos pacientes. Quando realizamos isso, chamamos de anestesia balanceada, que é quando usamos farmacos e/ou técnicas com o intuito de potencializar os efeitos gerais como sedação, depressão central, relaxamento muscular.