Opioides: Mecanismo de Ação e Fármacos

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Patricia Lelis Marques, 3º ano de Medicina - UniFG 
 
OPIOIDE – RESUMÃO 
 
A farmacologia dos opioides é extensa e diversa, contudo os principais pontos sobre o assunto 
podem ser resumidos facilmente. 
O protótipo dos opioides é a morfina, que é extraída do suco da papoula Papaver somniferum, 
que contém morfina e outros alcaloides. Este extrato é conhecido como Ópio e foi muito 
utilizado por provocar efeito eufórico e analgésico além de evitar a diarreia. 
Os opioides são medicamentos analgésicos aplicados para tratar dores de intensidade 
moderada a forte. 
Aqui vamos levá-lo pela farmacologia dos opioides apresentando o mecanismo de ação, 
principais fármacos da classe e efeitos adversos. 
Mas antes é importante revisar o mecanismo de dor e nocicepção: 
 O mecanismo pelo qual estímulos periféricos nocivos são transmitidos ao sistema 
nervoso central é chamado de nocicepção. Já a dor é uma experiência subjetiva, nem 
sempre associada à nocicepção. 
 O principal tipo de neurônio sensitivo periférico que responde a estímulos nocivos são 
os Nociceptores polimodais (NPMs). Eles são formados por fibras C não mielinizadas que 
possuem terminações que respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos. 
 Estes estímulos responsáveis por provocar a dor atuando nos NPMs são: bradicinina, 
prótons, ATP e vaniloides (p. ex., capsaicina). As prostaglandinas também atuam sobre 
os NPMs e por isso apresentam efeito hiperalgésico. 
 Outro receptor é TRPV1, ele responde ao calor nocivo e também a agonistas 
semelhantes à capsaicina. O mediador lipídico anandamida é um agonista nos 
receptores TRPV1 além de ser agonista dos receptores canabinoides endógenos. 
 As conexões sinápticas feitas pelas fibras nociceptivas com neurônios de transmissão, 
se dirigem ao tálamo. 
 Os NPMs liberam glutamato (transmissor rápido) e vários peptídeos que agem como 
transmissores lentos. Os peptídeos também são liberados perifericamente contribuindo 
para inflamação neurogênica. 
 Quando a dor neuropática é associada à lesão dos neurônios da via nociceptiva e não a 
estímulo periférico excessivo, geralmente faz parte de estados dolorosos crônicos e 
pode não responder bem aos analgésicos opioides. 
Receptores opioides 
Em 1950, baseando-se em requisitos estruturais e estereoquímicos, foi sugerido que os opioides 
induzem analgesia e seus outros efeitos devido a sua interação com receptores específicos. 
Contudo, apenas com o desenvolvimento de moléculas com atividade antagonista como a 
naloxona que o conceito de um receptor específico foi aceito. 
 Após isso, Martin et al. propuseram três tipos de receptor, denominados μ (mu), κ (capa) e σ 
(delta). 
Patricia Lelis Marques, 3º ano de Medicina - UniFG 
 
Peptídeos opioides endógenos 
O efeito analgésico dos opioides ocorre devido à atuação em receptores no sistema nervoso 
central (SNC), os quais respondem a peptídeos endógenos com efeitos farmacológicos 
semelhantes aos dois opioides, estas substâncias são chamadas de peptídeos opioides 
endógenos. 
Em 1975, Hughes e Kosterlitz descreveram o isolamento e a caracterização dos primeiros 
ligantes endógenos, as encefalinas. Hoje, sabemos que as encefalinas são apenas dois dos 
membros de uma grande família de peptídeos opioides endógenos conhecidos coletivamente 
como endorfinas, todas com um resíduo de tirosina no N-terminal. 
A tirosina apresenta em sua estrutura um grupamento amina separado do anel fenólico por dois 
átomos de carbono. A morfina possui esta mesma estrutura. 
No seguimento da descoberta das encefalinas, os três tipos conhecidos de receptores (μ, δ e κ) 
foram clonados e posteriormente, outro receptor opioide (ORL1) foi identificado por técnicas 
de clonagem, contudo a naloxona (antagonista opioide) não se liga a esse receptor. 
Os quatro receptores opioides, μ, δ, κ e ORL1, são acoplados à proteína G. Os principais efeitos 
comportamentais resultantes de suas ativações encontram-se resumidos na figura 1. 
 
 
Principais agonistas e antagonistas 
 A morfina é um agonista parcial nos receptores opioides μ e em doses elevadas pode 
provocar a morte por depressão respiratória. 
Patricia Lelis Marques, 3º ano de Medicina - UniFG 
 
 Outros fármacos opioides, como a codeína e o dextropropoxifeno, podem ser chamados 
de agonistas fracos, pois seus efeitos máximos, analgésicos e adversos, são menores que 
os da morfina. 
 A buprenorfina é um agonista parcial que se dissocia lentamente dos receptores 
opioides. Ela causa menor depressão respiratória que outros opioides. 
 A pentazocina possui uma atividade combinada de agonista κ e antagonista μ (ou 
agonista parcial fraco). Os fármacos com agonista κ normalmente causam disforia em 
vez de euforia. 
 A naloxona (ação curta) e naltrexona (ação longa) são antagonistas puros e bloqueiam 
os receptores μ, δ e κ. Os antagonistas seletivos estão disponíveis como instrumentos 
experimentais. Quando são administrados isoladamente a indivíduos saudáveis 
produzem muito pouco efeito, contudo pioram a dor crônica e bloqueiam os efeitos dos 
opioides. 
 Para bloquear as náuseas, os vômitos e a constipação induzidos pelos opioides pode-se 
utilizar o alvimopan que é um antagonista do receptor μ que não atravessa a barreira 
hematoencefálica. 
 Alguns fármacos, como a pentazocina, provocam mistura de efeitos κ-agonistas e μ-
antagonistas. 
 A naloxona bloqueia a analgesia induzida pelo estresse e pode piorar a dor clínica, 
porém normalmente o limiar da dor não é afetado. Além disso, atua rapidamente 
revertendo a analgesia induzida pelos opioides e a depressão respiratória, sendo usado 
principalmente para tratar superdosagem de opioides ou para melhorar a respiração 
em bebês recém-nascidos afetados por opioides que foram administrados à mãe. 
Ações celulares 
Os opioides atuam promovendo a abertura dos canais de potássio e a inibição da abertura de 
canais de cálcio controlados por voltagem. Causando assim, hiperpolarização e redução da 
excitabilidade neuronal. 
Além disso, ocorre redução da liberação de transmissores (pela inibição da entrada de Ca2+). 
Causando assim, efeito inibitório no nível celular, contudo, os opioides também aumentam a 
atividade em algumas vias neuronais. Esse efeito ocorre devido a um processo de desinibição, 
em que acontece excitação dos neurônios de projeção por supressão da atividade de 
interneurônios inibitórios, causando a inibição dos neurônios de projeção. 
Aspectos farmacocinéticos 
A absorção de análogos da morfina por via oral é variável. A morfina é geralmente administrada 
por via intravenosa para tratar dor aguda intensa, pois não apresenta boa absorção oral, porém, 
a morfina via oral é usada para tratar a dor crônica, em preparações de liberação lenta para 
aumentar sua duração de ação. 
A oxicodona é muitas vezes encontrada disponível em preparação oral de liberação lenta. E a 
codeína é bem absorvida e, comumente, administrada por via oral. 
IMPORTANTE 
A morfina e a maioria dos fármacos semelhantes sofrem metabolismo de primeira passagem, e 
por isso são muito menos potentes quando utilizados por via oral ao invés de injetável. 
Patricia Lelis Marques, 3º ano de Medicina - UniFG 
 
Efeitos farmacológicos 
Como a morfina está presente em muitos dos opioides analgésicos ela será tomada como 
composto de referência. 
 Analgesia: 
o A morfina exerce efeito na maioria dos tipos de dores agudas e crônicas, porém 
é importante saber que os opioides normalmente são menos eficazes na dor 
neuropática do que na dor associada à lesão tecidual, inflamação ou 
crescimento tumoral. 
o A morfina é antinociceptiva e também reduz o componente afetivo da dor. 
o Outros fármacos como a pentazocina compartilham as ações antinociceptivas 
da morfina, porém têm muito menos efeitos sobre a resposta psicológica à dor. 
 Hiperalgesia 
o O uso prolongado de opioides pode paradoxalmente provocar hiperalgesia, que 
podeevidenciada pela redução da resposta analgésica à determinada dose de 
opioides, contudo não deve ser confundida com tolerância que é a redução da 
responsividade, causada normalmente por dessensibilização do receptor μ. 
 Euforia 
o Outro efeito importante da morfina é sua capacidade de causar potente 
sensação de contentamento e bem-estar. 
o No entanto, esta euforia depende de algumas características. Por exemplo, em 
pacientes angustiados a euforia é pronunciada, porém em pacientes 
acostumados a dor crônica, o medicamento vai causar analgesia com mínima 
ou nenhuma euforia. Além disso, em alguns pacientes pode ocorrer agitação ao 
invés da euforia. 
IMPORTANTE 
Os receptores μ são responsáveis pela euforia, enquanto a ativação dos receptores κ produz 
disforia e alucinações. De modo que, diferentes opioides variam muito no grau de euforia que 
produzem. 
 Depressão respiratória 
o Este efeito é mediado por receptores μ e provoca o aumento da PCO2 arterial, 
mesmo em doses normais de analgesia, contudo o grau de depressão 
respiratória possa ser menor em pacientes com dor grave. 
o A depressão respiratória ocorre pela diminuição da sensibilidade do centro 
respiratório à PCO2 arterial e à inibição da geração do ritmo respiratório. 
 Depressão do reflexo da tosse 
o O mecanismo deste efeito a nível dos receptores ainda não está 
claro. Geralmente, substituições no grupo hidroxila fenólico da morfina 
aumentam a atividade antitussígena em relação à atividade analgésica. 
 Náuseas e vômitos 
o Esta ação é muito comum em pacientes que usam morfina e ocorre devido a 
atividade na área postrema que é uma região do bulbo na qual diversos tipos 
de estímulos podem induzir vômitos. 
o Estes sintomas, normalmente são passageiros e desaparecem com a repetição 
da administração, contudo, em alguns pacientes possam persistir e afetar a 
adesão ao tratamento. 
 Constrição pupilar (miose) 
Patricia Lelis Marques, 3º ano de Medicina - UniFG 
 
o Este efeito é mediado pelos receptores μ e κ pela estimulação do núcleo do 
nervo oculomotor. 
o A constrição pupilar é uma característica importantes para diagnóstico na 
intoxicação por opioides. Ela também é notada em usuários dependentes de 
opioides por longo período de tempo. 
 Efeitos no trato gastrointestinal 
o Os opioides podem provocar constipação, isso ocorre devido ao aumento do 
tônus e redução da motilidade em muitas partes do sistema gastrointestinal. 
o Devido a isso, os opioides devem ser evitados em pacientes que sofrem de 
cólicas biliares devido a cálculos, nos quais a dor pode ser aumentada em vez 
de aliviada. 
 Outras ações dos opioides 
o A morfina provoca liberação de histamina dos mastócitos, causando urticária e 
prurido localmente (no local da injeção) ou efeitos sistêmicos como 
broncoconstrição e hipotensão. Este efeito não ocorre com a petidina e a 
fentanila. 
o Devido ao efeito broncoconstritor, os asmáticos não devem utilizar morfina pois 
podem ocorrer sérias consequências. Em doses elevadas o paciente pode 
apresentar hipotensão e bradicardia devido à ação sobre a medula. Além disso, 
a liberação de histamina pode contribuir para a hipotensão. 
 Tolerância e dependência 
o A tolerância é o aumento da dose necessária para produzir determinado efeito 
farmacológico. Ela pode se desenvolver em poucos dias com administrações 
repetitivas. 
o Já dependência física é quando a retirada do fármaco causa efeitos fisiológicos 
adversos, ou seja, a síndrome de abstinência. 
o Não podemos confundir com vício, que é quando a dependência física é muito 
mais pronunciada e a dependência psicológica (ou “desejo compulsivo”) é a 
força principal. 
o A tolerância é causada por dessensibilização dos receptores de opioides μ e por 
alterações adaptativas em níveis. 
o Em hospitais, a dose de opioide necessária para alívio efetivo da dor pode 
aumentar devido ao desenvolvimento de tolerância, mas não constitui grande 
problema.