Resumo - Opioides

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Júlia Figueirêdo - DOR 
PROBLEMA 5 – INTERMEDIÁRIA: 
AÇÃO E EFEITOS COLATERAIS DOS OPIOIDES: 
Opioides são todos os fármacos (naturais, 
semissintéticos ou sintéticos) que atuam 
sobre os receptores de opioides, incluindo 
agonistas integrais, parciais e 
antagonistas, atuando principalmente sobre 
receptores µ, mediadores de estímulos 
nociceptivos mecânicos, térmicos e químicos 
ao associar-se ao receptor TRPV1. 
 
Divisão dos opioides quanto a suas classes químicas 
 
Principais analgésicos opioides 
No que se refere ao mecanismo de ação, os 
analgésicos opioides distinguem-se em: 
 Agonistas opioides: 
o Opioides fortes: 
 Morfina: usada no tratamento de 
dores intensas, age sobre 
receptores κ e inibe a secreção de 
substância P e demais 
mediadores excitatórios. É 
encontrada em diversas vias de 
administração; 
 Metadona: apresenta ação sobre 
receptores µ, NDMA e também 
age como IRSN, podendo auxiliar 
o controle tanto da dor 
nociceptiva quanto da 
neuropática. Pode ser fornecida 
no desmame em adictos por 
opioides, sendo gradualmente 
retirada. 
 Fentanil: é extremamente mais 
potente que a morfina, sendo 
empregada em anestesias, mais 
comumente por via IV ou epidural. 
No controle da dor pós-
operatória ela pode ser associada 
a anestésicos locais. Pacientes 
com dor oncológica também se 
beneficiam desse composto. 
Esse medicamento não deve ser 
indicado a pacientes virgens a 
opioides. 
 
Aspectos clínicos associados aos opioides fortes 
o Opioides fracos: 
 Codeína: usada apenas em casos 
de dor moderada, tem ação 
analgésica baseada na 
conversão desse composto em 
morfina. Pode ser empregada 
junto ao paracetamol; 
 Hidrocodona: mais indicada para 
pacientes com injúrias renais, é 
um fármaco semelhante à morfina, 
associado frequentemente a 
AINES para o tratamento de dores 
moderadas; 
 Oxicodona: apresenta maior 
potência em comparação com a 
morfina, podendo ou não ser 
associada a AINES. 
 
Principais características dos opioides fracos 
 Júlia Figueirêdo - DOR 
 Agonistas parciais: 
o Buprenorfina: atua de forma parecida 
com a morfina em pacientes virgens 
aos opioides, porém pode causar 
abstinência em usuários de 
agonistas totais. É empregada 
principalmente na desintoxicação 
opioide, pois conta com sintomas de 
retirada mais brandos. Apresenta 
forte ligação com receptores µ; 
o Nalbufina: é pouco eficaz no manejo 
da dor crônica (agonista-antagonista 
de receptores opioides), mas possui 
efeito teto para a depressão 
respiratória. 
 
Aspectos farmacológicos de agonistas parciais de 
receptores opioides 
 Antagonistas opioides (naloxona): são 
compostos que se ligam 
competitivamente aos receptores 
opioides, porém não desencadeiam 
reações analgésicas, empregados no 
controle de superdosagem e na 
precipitação de sintomas de 
abstinência. 
Na reversão de comas por depressão 
respiratória, esse medicamento não 
afeta a analgesia basal (menor 
afinidade pelo receptor) 
 
Descrição clínica dos antagonistas opioides 
Existem diferenças na afinidade entre 
opioides e receptores, além de fármacos 
com ação em outros pontos de ligação, como 
receptores δ e κ. Essa possibilidade de 
“ligação diferencial” se deve a nocautes 
genéticos comuns aos receptores opioides. 
Mesmo compostos de atuação 
direta em um único receptor podem 
desencadear a secreção de 
opioides endógenos de ação em 
outros sítios, iniciando uma 
sequência complexa de eventos para 
o controle da dor. 
 
Modalidades de receptores de opioides 
No que se refere à conformação molecular, 
os 3 receptores supracitados apresentam 
ligação à proteína G, afetando a abertura 
de canais iônicos. Quando associados aos 
conectores, os opioides agem no 
fechamento de canais de Ca2+ pré-
sinápticos e na abertura de canais de K+ 
para promover hiperpolarização pós-
sináptica, alterando a secreção de 
substâncias diversas. 
 
Ação pré e pós-sináptica de opioides, evidenciando o 
caráter inibitório de suas ligações 
 Júlia Figueirêdo - DOR 
Os receptores µ, κ e δ estão concentrados 
em altas quantidades no corno dorsal da 
medula, seja nas fibras aferentes que 
encaminham os sinais nociceptivos ou nos 
neurônios de 2ª ordem com os quais estas 
se comunicam. Ainda que atuem 
principalmente na inibição da transmissão 
da dor para o córtex, os opioides também 
podem suprimir a secreção de 
transmissores excitatórios nas fibras 
periféricas. 
 
Locais de atuação dos opioides 
Receptores µ também podem ser 
encontrados em terminais periféricos de 
axônios, promovendo, quando ativos, a 
redução da atividade de neurônios 
sensitivos. Sua ação é relevante 
principalmente durante a inflamação sendo 
ativados pela liberação de β-endorfina 
produzida por células de defesa. 
Nas vias descendentes de dor, os opioides 
provocam a ativação de neurônios 
inibidores (por meio da inibição de 
interneurônios GABAérgicos), cujos 
processos axonais se dirigem à medula, 
afetando a condução da dor. 
 
Ação de opioides exógenos sobre a via moduladora 
descendente da dor 
O uso frequente de opioides pode levar ao 
desenvolvimento de tolerância 
(necessidade de maiores doses para a 
mesma eficácia) e dependência física, na 
qual o corpo reage com sintomas de 
abstinência sempre que o fármaco é 
removido. 
 
Grau de tolerância que pode ser desenvolvido para 
efeitos dos opioides 
O mecanismo de desenvolvimento 
desse quadro ainda não é 
estabelecido, porém está baseado no 
conceito de reciclagem do receptor, 
no qual os receptores µ deixam de 
ser endocitados após a atividade, 
não conseguindo ser 
ressensibilizados. Ligado a esse 
conceito está o desacoplamento do 
receptor, marcado por alterações 
entre esses compostos e a proteína G. 
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As ações dos opioides podem ser 
diferenciados entre aqueles direcionados ao 
SNC e os de caráter sistêmico, a saber: 
 Efeitos ao sistema nervoso central: 
correspondem aos principais 
mecanismos para o controle da dor, 
incluindo também modificações no 
estado de consciência e alterações 
respiratórias. 
o Analgesia; 
o Euforia: o uso de opioides promove 
redução da ansiedade associado à 
diminuição da dor, mas também pode 
gerar sensações disfóricas; 
o Sedação: a ocorrência de 
sonolência sem amnésia é comum, 
principalmente em idosos. Na maioria 
dos casos, é possível acordar 
facilmente o paciente, porém 
associações com outros 
medicamentos podem fortalecer a 
sedação; 
o Depressão respiratória: a inibição 
dos mecanismos respiratórios do 
tronco encefálico pode ocorrer após 
o uso de qualquer opioide. Esse 
quaro é estímulo-dependente, ou 
seja, é mais pronunciada quando os 
agentes álgicos são retirados. A 
tolerância se mantém em casos de 
alterações brandas na PCO2; 
 
Interações medicamentosas associadas ao 
agravamento do efeito de opioides ao SNC 
o Efeito antitussígeno: a supressão do 
reflexo da tosse, mediado por fibras 
C e A presentes nas vias aéreas, 
esôfago e estômago, é um efeito 
secundário ao uso da codeína. Uma 
possível complicação é o acúmulo 
de secreções nas vias aéreas, 
podendo levar à sua obstrução; 
o Miose: o uso de quase todos os 
agonistas opioides promove 
contração pupilar (mediação 
parassimpática por receptores κ e µ 
do nervo oculomotor) que não 
apresenta tolerância, sendo um 
indício para identificação de 
superdosagem ou adictos; 
o Aumento do tônus muscular do 
tronco: decorrente de mecanismos 
supraespinais, essa rigidez afeta a 
complacência torácica, diminuindo 
a amplitude de movimentos 
respiratórios. Esse resultado pode 
ser evitado por meio da 
administração de opioides junto a 
bloqueadores neuromusculares; 
o Náuseas e vômito: a zona de gatilho 
quimiorreceptora (4º ventrículo) é 
ativada por esses fármacos, com 
efeitos mais intensos associados à 
deambulação (possível interferênciado vestíbulo); 
o Temperatura: a administração de 
agonistas de receptores µ é 
responsável pelo desenvolvimento 
de hipertermia, ao passo que o uso 
de compostos associados aos 
receptores κ fomentam queda da 
temperatura corporal; 
o Alterações no padrão de sono: 
decorrem de mecanismos pouco 
conhecidos, mas causam fadiga e 
apneia do sono; 
o Prurido: opioides de origem natural 
causam rubor, calor e coceira na 
pele, efeito mediado pela ação sobre 
a liberação de histaminas, decorrente 
da vasodilatação, e em circuitos 
pruridoceptivos. O uso de agonistas 
seletivos a receptores κ suprime 
essa reação. 
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Potenciais efeitos excitatórios e inibitórios ao SNC 
associados aos opioides 
 Efeitos sistêmicos: 
o Sistema cardiovascular: na maioria 
dos pacientes, não há efeitos 
significativos ligados a esse 
sistema, exceto bradicardia leve, 
porém o aumento da PCO2 pode 
causar vasodilatação cerebral, 
aumento do fluxo sanguíneo local 
e, consequentemente HIC; 
o TGI: a constipação intestinal é um 
efeito de destaque associado ao uso 
de opioides, não apresentando 
tolerância. Essa interação se dá 
devido à grande densidade de 
receptores opioides ao longo do 
TGI, com impactos ao sistema 
nervoso entérico e ao SNC, 
reduzindo a motilidade visceral e 
estimulando a reabsorção de água 
do bolo fecal. 
A motilidade estomacal também 
pode ser reduzida, bem como a 
secreção de ácido gástrico, porém 
as contrações se elevam. No 
intestino delgado, a peristalse é 
aumentada, o que não favorece o 
trânsito intestinal, uma vez que a 
amplitude desses movimentos é 
suprimida. 
o Vias biliares: os opioides estimulam a 
contração da musculatura lisa que 
envolve a vesícula, gerando assim 
cólica biliar. Os níveis séricos de 
amilase e lipase podem estar 
elevados pela secreção excessiva 
decorrente da contração do 
esfíncter de Oddi; 
o Acometimentos renais: o uso desses 
medicamentos diminui a função 
renal, seja por meio da redução do 
fluxo plasmático local ou pela ação 
antidiurética mediada por 
receptores µ, estimulando a 
reabsorção de sódio e a liberação 
de ADH. 
O tônus muscular da bexiga torna-
se aumentado, o que favorece o 
surgimento de quadros de retenção 
urinária e pode intensificar cólicas 
decorrentes de cálculos. 
o Efeitos à musculatura uterina: 
opioides podem prolongar o 
trabalho de parto (inibem 
contrações uterinas); 
o Aspectos endócrinos: além da ação 
sobre o ADH, opioides também 
inibem a secreção de LH, o que 
pode causar diminuição na produção 
de hormônios como testosterona ou 
alterações no ciclo menstrual; 
o Impactos imunológicos: a 
administração de opioides exógenos 
pode reduzir a capacidade 
proliferativa de linfócitos, mesmo 
que os compostos endógenos 
tenham capacidade anti-inflamatória. 
 Júlia Figueirêdo - DOR 
 
Principais indicações clínicas para uso de opioides 
Os efeitos colaterais mais reportados com 
o uso de opioides são aqueles de cunho 
gastrintestinal, associados à versatilidade 
na distribuição dos receptores a eles 
associados por todo o corpo. 
 
Efeitos colaterais do uso de opioides, classificados 
conforme a cronologia da administração