Metabolismo de lipídios - distúrbios relacionados

Prévia do material em texto

Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 1
Metabolismo de lipídios: 
distúrbios relacionados
Informações adicionais
Com 7 dias após o nascimento, a glicólise e a oxidação de lactato diminuem a 
níveis semelhantes aos do coração adulto, e o metabolismo predominante 
passa a ser β-oxidação de AG, que são o substrato preferencial dos 
cardiomiócitos para a geração de energia na vida adulta.
Essa alteração da preferência do substrato energético e no perfil metabólico 
energético é acompanhada por alterações na expressão gênica de proteínas, 
com hipo-expressão de enzimas glicolíticas e hiper-expressão de enzimas 
do ciclo do ácido tricarboxílico e da β-oxidação.
BIOGÊNESE MITOCONDRIAL → AUMENTO DA CAPACIDADE OXIDATIVA DAS 
CÉLULAS CARDÍACAS
Metabolismo cardíaco requer níveis elevados de ATP - produz e consome de 
3,55kg de ATP por dia.
ATP CARDÍACO = 98% por processos oxidativos e 2% por glicólise anaeróbia
Plasticidade metabólica do coração
Em jejum prolongado, o fígado sintetiza corpos cetônicos (acetoacetato, β-
hidroxibutirato e acetona) = substrato alternativos para produção de acetil-
CoA.
Fígado utiliza AG como aporte energético e, em jejum prolongado, utiliza uma 
rota alternativa para evitar descompensação metabólica. Acetil-CoA, produto 
da β-oxidação, é utilizada no ciclo do ácido cítrico (que formará, via 
gliconeogênese, glicose para manutenção da glicemia) e na cetogênese 
(gênese de corpos cetônicos - acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona). 
Com isso, acetoacetato e β-hidroxibutirato são translocados para tecidos e 
órgãos, como coração, m. esquelético, rins e cérebro - onde tais substâncias 
são convertidas novamente em acetil-CoA.
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 2
Distúrbios relacionados ou erros inatos do 
metabolismo
SUDI (Sudden unexpected death in infancy) → uma das mais frequentes 
causas de óbito no 1o ano de vida 36%; em decorrência de erro inato do 
metabolismo EIM. 
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média MCAD, um 
defeito de beta-oxidação de AG, parece ser o principal EIM associado à 
SUDI.
obs.: muitos dos EIM são tratáveis; diagnóstico e tratamento precoces podem 
prevenir a SUDI.
EIM → enfermidades relativamente raras individualmente; representam uma 
vasta, diversa e heterogênea coleção de condições genéticas que são 
uma causa significante de morbidade e mortalidade, principalmente na 
infância.
A maioria é causada por deficiências enzimáticas ou defeitos em 
proteínas de transporte. Os sintomas são variados e a gravidade 
depende da rota metabólica afetada, bem como do metabólito 
acumulado.
Atualmente, são conhecimento +- 1000 EIM, com incidência total estimada 
em 1800.
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 3
Classificação clínica dos EIM
 GRUPO 1 → distúrbios que afetam o metabolismo intermediário de 
pequenas moléculas;
 GRUPO 2 → distúrbios que envolvem o metabolismo energético; defeitos 
mitocondriais (em especial, enzimáticos) são os mais graves e, 
geralmente, sem tratamento;
 GRUPO 3 → distúrbios envolvendo moléculas complexas.
Sintomas que podem indicar um distúrbio 
metabólico
Metabolismo de AG
DISTÚRBIOS RELACIONADOS:
Doenças mitocondriais de β-oxidação de AG
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa - 
VLCAD - primeira enzima da rota de β-oxidação de AG de cadeia longa
Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média - MCAD - 
primeira enzima da rota de β-oxidação de AG de cadeia média
Múltiplas deficiências de acil-CoA desidrogenases
Deficiência da desidrogenase de 3-hidróxi-acilCoA de cadeia longa
Doenças de transporte de carnitina e do ciclo da carnitina
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 4
Deficiência do transporte de carnitina
Deficiência da carnitina palmitoiltransferase I
Deficiência da carnitina-acilcarnitina translocase
Deficiência da carnitina palmitoiltransferase II
MCAD (acil-CoA desidrogenase de cadeia média)
Principal distúrbio da β-oxidação 2o é fenilcetonúria). 5% da causas de SUDI.
CAUSA → defeito hereditário metabólico de herança autossômica recessiva. 
Mutação pontual - substituição da lisina por ácido glutâmico na posição 329 do 
precursor dessa enzima.
Repercussão metabólica na produção energética via β-oxidação de AG - falta 
de MCAD pode gerar bloqueio total da rota metabólica, o que gera acúmulo 
de acil-CoA graxo e déficit nos produtos (acetil-CoA e coenzimas). Além 
disso, tem como consequência o acúmulo de acilcarnitina (precursor de acil-
CoA graxo) na mitocôndria e de AG circulantes e celulares - gera 
lipotoxicidade.
Lipotoxicidade afeta a integridade e o funcionamento do coração, fígado, m. 
esquelético e cérebro. Ademais, altera a morfologia mitocondrial e sua 
função bioenergética e induz estresse oxidativo = bloqueio da oxidação de 
AG. 
obs.: LIPOTOXICIDADE → excesso de AG livres → alteração conformacional 
no receptor tirosina quinase → RESISTÊNCIA PERIFÉRICA À INSULINA.
Com isso, há diminuição da gliconeogênese (principalmente, hepática) e da 
velocidade do ciclo do ácido cítrico (déficit energético).
Os pacientes afetados pela deficiência de MCAD, geralmente, são 
assintomáticos e os sintomas são precipitados por períodos de jejum ou de 
outras formas de estresse metabólico, usualmente associadas a infecções 
virais ou bacterianas.
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 5
ESPIRAL DA β-OXIDAÇÃO MITOCONDRIAL → AG de cadeia média na 
mitocôndria é alvo da MCAD. Sem MCAD, há:
 REDUÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
 REDUÇÃO DA PRODUÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS JEJUM
 REDUÇÃO DA UREAGÊNESE
Como consequência de 1 e 2 (ocorre no fígado - compensação metabólica), há 
HIPOGLICEMIA HIPOCÉTICA e, como consequência de 3, há 
HIPERAMONEMIA. Ambas as consequências geram DANOS 
NEUROLÓGICOS/HEPÁTICOS e ENCEFALOPATIA HEPÁTICA (deterioração da 
função cerebral que ocorre em pessoas com doença hepática grave, porque 
substâncias tóxicas normalmente eliminadas pelo fígado se acumulam no 
sangue e chegam ao cérebro).
Tudo isso gera uma DESCOMPENSAÇÃO METABÓLICA AGUDA, em que ocorre 
uma sobrecarga metabólica do fígado, que acaba não suprindo o organismo 
com metabólitos importantes (ex.: glicose).
Na deficiência de MCAD, os achados em autópsia são edema cerebral e 
infiltração hepática, renal e cardíaca.
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 6
Principais achados neuropatológicos dos pacientes com deficiência de MCAD 
→ microcefalia, edema cerebral e anomalias no lobo frontal; podem ocorrer 
acúmulo microvesicular de lipídeos no fígado (similar a síndrome de Reye) e 
rabdomiólise (acúmulo microvesicular de lipídeos entre as miofibrilas e de 
glicogênio detectados por biópsia muscular).
DEFICIÊNCIA DA L-CARNITINA
CAUSAS:
Ingestão inadequada;
Incapacidade de metabolizar a carnitina em razão de deficiências 
enzimáticas (ex.: deficiência de carnitina palmitoiltransferase);
Diminuição da síntese endógena de carnitina decorrente de disfunção 
grave do fígado;
Perda excessiva de carnitina decorrente de diarreia, diurese ou 
hemodiálise;
Distúrbio hereditário em que a carnitina extravasa dos túbulos renais;
Aumento das necessidades de carnitina em estado de cetose e alta 
demanda de oxidação de gordura (ex.: durante doença crítica como sepse 
ou queimaduras extensas; após grande cirurgia do TGI;
Níveis musculares de carnitina reduzidos por conta de dano mitocondrial 
(ex.: devido ao uso de zidovudina);
Uso de valproato.
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 7
Carnitina é derivada de metionina e lisina e pode ser obtida por fontes 
exógenas 75% e endógenas (rins e fígado).
CACT (enzima acilcarnitina translocase), CPTI (carnitina palmitoil 
transferase I, CPTII (carnitina palmitoil transferase II e CT (transportador 
de carnitina) utilizam a carnitina para suprimento energético de coração, m. 
esquelético, fígado, rins e cérebro. 
obs.: no cérebro é indiretamente; faz parte da produção de corpos cetônicos 
em casos de jejum.
CT = internalizaçãode carnitina nas células.
No espaço intermembrana da mitocôndria, a carnitina é metabolizada em LC
A carnitina AS transfere LCA CoA = acil-CoA graxo) pela CPTI. Em seguida, 
a proteína transmembrana da membrana interna da mitocôndria, CACT, 
transfere a LCA carnitina para a matriz mitocondrial, onde a CPTII recicla a 
carnitina, transferindo-a de volta para o espaço mitocondrial, e liberar o LC
A CoA (acil-CoA graxo - substrato para o ciclo da β-oxidação) na matriz.
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 8
DEFEITO HEREDITÁRIO DO METABOLISMO DA CARNITINA → mutações 
(alteração estável e hereditária) gera mutações na sua estrutura e, logo, em 
sua função.
DEFEITO NO CICLO DA CARNITINA
Ocorre em recém-nascidos no JAP, AUS e EUA.
SINTOMAS → perda de apetite, hepatomegalia, irritação, letargia, 
gastroenterites, infecção do trato respiratório, hipoglicemia, teor reduzido 
de corpos cetônicos na urina, hiperamonemia - coma e morte.
TRATAMENTO → suplementação de carnitina, considerando que o circuito de 
carnitina e suas enzimas estejam normais → melhora de peso corporal, 
esteatose hepática reduzida, redução de AGL após carga de glicose (evita 
sobrecarga de AGL, estímulo da biogênese mitocondrial e oxidação de AG e L
carnitina parece reduzir a gravidade da descompensação metabólica (liga-se 
aos metabólitos tóxicos acumulados = excreção - sem lipotoxicidade).
Metabolismo de lipídios: distúrbios relacionados 9
RELAÇÃO: DEFEITO NO CICLO DA CARNITINA E DEFEITO NAS 
ENZIMAS DA β-OXIDAÇÃO
Quando há algum desses defeitos, o AG (principal fonte = tecido adiposo) se 
acumula no fígado (esteatose hepática), m. esquelético e coração. 
Em especial, com a esteatose hepática, há diminuição da produção de 
corpos cetônicos (órgãos dependentes realizam glicólise anaeróbia, 
produzindo ácido lático em excesso e, logo, gerando acidose metabólica) e 
gliconeogênese comprometida (hipoglicemia). Também pode gerar 
hipoalbunemia.
A maioria das doenças de β-oxidação de AG impedem o uso de gordura ou 
proteína como uma fonte alternativa durante períodos de jejum e/ou 
períodos de demanda metabólica.
São sintomas de doenças metabólicas ocultas = hipoglicemia e acidose 
metabólica.