Metabolismo de Lipídios e Distúrbios Relacionados

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Metabolismo de Lipídios e Distúrbios 
Relacionados 
-Com 7 dias após o nascimento a glicólise e a oxidação de lactato diminuem a níveis 
semelhantes aos do coração adulto, e o metabolismo predominante passa a ser a β-
oxidação de ácidos graxos, que são o substrato preferencial dos cardiomiócitos para a 
geração de energia na vida adulta 
-Essa alteração da preferência do substrato energético e no perfil do metabolismo energético 
é acompanhada por alterações na expressão gênica de proteínas, com hipo-expressão de 
enzimas glicolíticas e hiper-expressão de enzimas do ciclo do ácido tricarboxílico e da β-
oxidação 
Corpos cetônicos são produzidos em excesso no diabetes e durante o 
jejum 
-Jejum e diabetes não tratado leva à superprodução de corpos cetônicos, com vários 
problemas médicos associados. 
-Durante o jejum, a gliconeogênese consome os intermediários do ciclo do ácido cítrico, 
desviando acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos 
-O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-β-hidroxibutirato diminui o pH do 
sangue, causando acidose. A acidose extrema pode levar ao coma e a morte. E corpos 
cetônicos em excesso no sangue e na urina é uma condição chamada cetose. 
 
 
 
 
 
 
 
Erros Inatos do Metabolismo (EIM) 
-Doenças metabólicas hereditárias ou erros inatos do metabolismo  coleção de condições 
genéticas que causam morbidade e mortalidade, principalmente na infância. 
-EIM podem ser classificados em 2 categorias: 
Categoria 1: doenças que envolvem apenas um único sistema funcional ou que afetam 
apenas um órgão ou sistema anatômico. 
Categoria 2: inclui doenças nas quais o defeito bioquímico base afeta uma via metabólica 
comum a um grande número de células ou órgãos ou é restrita a um órgão, mas que 
desencadeia consequências sistêmicas ou humorais. As doenças dessa categoria são 
divididas em 3 grupos: 
Grupo 1 Distúrbios que afetam o metabolismo intermediário de pequenas moléculas 
-Doenças que afetam a rede de reações bioquímicas de degradação 
(catabolismo), síntese (anabolismo) e reciclagem. 
-Intoxicação aguda ou progressiva devido acúmulo de compostos próximos ao 
ponto de bloqueio metabólico: EIM do catabolismo de aa, maioria das acidemias 
orgânicas, distúrbios do ciclo da ureia, defeitos no metabolismo de galactose e 
frutose e porfirias. 
Grupo 2 Distúrbios que envolvem o metabolismo energético 
-Levam a deficiência na produção ou uso de energia no fígado, miocárdio, 
músculo, cérebro. 
-Defeitos mitocondriais são os mais graves 
-Defeitos citoplasmáticos são os menos graves: distúrbios da glicólise, do 
metabolismo do glicogênio e gliconeogênese, hiperinsulinismo e defeitos no 
transportador de glicose, distúrbios no metabolismo de creatina e EIM da vida do 
fosfato pentose 
Grupo 3 Distúrbios envolvendo moléculas complexas 
-Síntese, processamento, controle de qualidade e catabolismo de moléculas 
complexas. Envolve as organelas 
-Doenças de deposito lisossomal, distúrbios peroxissomais, erros inatos dapurina 
e pirimidina, erros inatos da síntese do colesterol, distúrbios dos triglice´rideos, 
fosfolipídeos e glicoesfungolipídeos. 
 
Sintomas que podem indicar um distúrbio metabólico 
Sintoma Exemplos de doenças 
Diarreia Deficiência de lactase 
Doenças mitocondriais 
Intolerância a exercícios Distúrbios da oxidação de ácidos graxos 
Distúrbios de glicogenólise 
Distúrbios mitocondriais 
Infarto agudo do 
miocárdio 
Doença de Fabry 
Homocistinúria 
Emese recorrente Galactosemia 
Neuropatia periférica Doenças mitocondriais 
Leucodistrofia metacromática 
Doenças congênitas de glicosilação 
Sintomas de pancreatite Doenças mitocondriais 
Glicogenose tipo I 
 
Doenças Mitocondriais de β-oxidação de ácidos graxos 
-No EIM relacionados ao metabolismo de ácidos graxos e corpos cetônicos há as doenças 
mitocondriais de β-oxidação de ácidos graxos, que se relacionam principalmente com a 
deficiência de 2 enzimas importantes: 
-Acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD) 
-Acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD) 
-A maioria das doenças de β-oxidação de ácidos graxos impedem o uso de gordura ou 
proteína como uma fonte alternativa durante períodos de jejum e/ou períodos de aumento de 
demanda metabólica. Essas condições podem levar a quadros de hipoglicemia e crises 
metabólicas, as quais podem resultar rapidamente em morte súbita. 
β-Oxidação de ácidos graxos 
-Ácidos Graxos são importante fonte de energia em situações de estresse catabólico: 
atividade física, jejum prolongado ou doenças febris. 
-Ácidos graxos são importantes nos neonatos pois apresentam alta taxa metabólica, porém, 
reduzida reserva de glicogênio. 
-β-oxidação de AG gera energia para: músculo esquelético e coração 
-Fígado faz oxidação em: jejum prolongado, episódios de doença e exercícios intensos 
-A β-oxidação mitocondrial dos AG é realizada em 4 etapas e por meio de 4 reações 
enzimáticas: 
1ª etapa: acil-CoA desidrogease de cadeia muito longa (VLCAD) e enzimas homólogas, 
acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD), de cadeia média (MCAD) e de cadeia 
curta (SCAD) 
2ª etapa: adição de 1 molécula de água  2,3-enoil-CoA hidratase de cadeia longa 
(LCEH) ou de cadeia curta (SCHE) 
3ª etapa: oxidam a posição 3-hidróxi produzindo 3-cetoacil-CoA  3-hidróxi-acilCoA 
de cadeia longa (LCHAD) ou curta (SCHAD). 
4ª etapa: redução do 
substrato de aceil-CoA 
graxo  3-cetoacil-CoA 
tiolase de cadeia longa 
(LKAT), média (MKAT) ou 
curta (SKAT) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-A MCAD é a enzima que mais apresenta defeitos, resultando num bloqueio da degradação 
de AG de cadeia média, sendo bioquimicamente caracterizado pelo acúmulo de grande 
quantidade de octanoato, decanoato, cis-4-decenoato e seus derivados de carnitina  
acidose láctica durante episódios de descompensação metabólica  MCADD: deficiência 
de acil-CoA desidrogenase de cadeia média. 
Fisiopatologia – MCADD 
-A MCADD é resultado da oxidação incompleta de AG de cadeia média, que provoca uma 
cadeia de acontecimentos: 
-Acumulo de acil-CoA dentro das mitocôndrias  inibição das enzimas piruvato 
desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase que utilizam a coenzima A como 
substrato  ↓ da conversão de piruvato em acetil-CoA e ↓ na velocidade do ciclo do 
ácido cítrico já que a síntese de citrato e a conversão de α-cetaglutarato em succinil-
CoA também estão reduzidas. 
- ↓ produção de acetil-CoA  ↓ síntese de citrato  precursor do malato (substância 
necessária para via gliconeogênese) e do malonil-CoA (regulador inibitório da 
carnitina palmitoiltransferase I  enzima responsável pela entrada de AG de cadeia 
longa na mitocôndria)  ↓ da gliconeogênese e ↑ da entrada de AG de cadeia longa 
na mitocôndria  hipoglicemia e acumulo de derivados de acil-CoA graxos. 
-AG  acetil-CoA  ATP  gliconeogênese no fígado, manutenção plasmática de glicose 
-Acetil-CoA  corpos cetônicos: β-hidroxibutirato e acetoacetato no fígado  podem ser 
utilizados em caso de longos períodos de jejum 
-Principal manifestação clínica  hipoglicemia hipocetólica iniciada pelo jejum ou devido 
infecções. 
Manifestações Clínicas – MCADD 
-As manifestações clínicas ocorrem durante períodos de jejum ou em situações de estresse 
metabólico e são caracterizadas por: 
-Letargia (inconsciência) 
-Convulsões e coma 
-Hipoglicemia hipocetótica 
-Hipatomegalia e doença hepática aguda com hiperamonemia 
-Acidose  devido a utilização da via anaeróbica. 
-Baixa quantidade de substrato no cérebro (glicose e cetonas) + hiperamonemia + tóxico 
acúmulo de AG de cadeia média  responsáveis pela interrupção energética das funções 
cerebrais e pelo desenvolvimento de encefalopatia 
 
RESUMINDO: Com o defeito da MCAD uma etapa da β-oxidação se torna prejudica e ocorre 
um acumulo de acil-CoA dentro das mitocondriais. Como resultado, importantes vias como: 
gliconeogênese, o ciclo do ácido cítrico, síntesede corpos cetônicos, são prejudicas, além 
disso, o regulador inibitório da carnitina palmitoiltransferase I também perde sua função, o que 
gera acumulo de derivados de acil-CoA graxos (lipotoxicidade). Dentre as manifestações 
clínicas, mediante jejum ou estresse metabólico, tem-se: convulsões, letargia, hipoglicemia 
hipocetótica, hiperamonemia, ademais, a redução de substratos para o cérebro (glicose e 
cetonas) prejudica as funções cerebrais, podendo causar encefalopatia. 
 
 
 
Doenças de Transporte da Carnitina e do Ciclo da 
Carnitina 
 
Carnitina 
-A Carnitina é fundamental na geração de energia pela célula pois ela transfere ácidos 
graxos livres de cadeia longa do citosol para mitocôndrias, facilitando sua oxidação e 
geração de ATP. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-É sintetizada no organismo (fígado e rim) a partir de 2 aa essenciais: lisina e metionina. 
Para sua síntese é necessário: ferro, ácido ascórbico, niacina e vitamina B6  também 
pode ser adquirida na dieta. 
-As causas de deficiência de carnitina compreendem: 
-Ingestão inadequada 
-Incapacidade de metabolizar a carnitina, em razão de deficiências enzimáticas 
(deficiência de carnitina palmitoiltransferase) 
-Diminuição da síntese endógena de carnitina decorrente de disfunção grave do fígado 
-Perda excessiva de carnitina decorrente de diarreia, diurese ou hemodiálise 
-Distúrbio hereditário em que a carnitina extravasa dos túbulos renais 
-Aumento das necessidades de carnitina em estado de cetose e alta demanda de 
oxidação de gordura 
-Níveis musculares de carnitina reduzidos por conta de dano mitocondrial 
-Uso de valproato 
-Qual o papel das enzimas no transporte dos AG para o interior da mitocôndria? 
R: Carnitina palmitoil transferase I (CPT-I): transforma os AG de cadeia longa em Acil-
carnitinas, que são transportados através da membrana mitocondrial interna pela enzima 
 Acil-carnitina translocase (CACT): transportam acil-carnitina para a matriz mitocondrial 
Carnitina palmitoil transferase II (CPT-II): libera a carnitina e adiciona CoA ao acil formando 
acil-Coa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-O que acontece se uma criança nascer com um defeito do metabolismo da carnitina? 
R: Quando a criança tem um defeito no metabolismo da carnitina ela não consegue realizar a 
β-oxidação nos momentos de estresse metabólico devido a deficiência em transportar os 
ácidos graxos livres para dentro da mitocôndria. Como consequência, não será produzido 
acetil-CoA, que não poderá ser utilizado no ciclo do ácido cítrico para gerar ATP, nem na 
síntese de corpos cetônicos e nem na via de gliconeogênese. Dessa maneira, a criança 
apresenta hipoglicemia hipocetótica, falência hepática com hipermoniemia. 
Tratamento  Evitar a Hipoglicemia 
-Evitar jejum prolongados 
-Adotar uma dieta rica em hidratos de carbono complexos, com restrição de gorduras 
-Administrar suplementos de L-cartinina