Lorena - farmacodinâmica I

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Efeitos causados no organismo pelo fármaco: 
- farmacocinética (dose prescrita, dose administrada, absorvida, sua biodisponibilidade, concentração nos locais de 
ação, sofrer metabolismo e sofrer excreção. É o momento de chegada até a sua saída) 
- farmacodinâmica (são os efeitos farmacológicos causados pelo fármaco, independentemente de serem desejados ou 
não): podem ser avaliados no sentido mais micro/molecular(como o fármaco interage com o alvo, qual é esse alvo, 
como ocorre a sinalização/transdução de sinal) ou mais macro (como essa sinalização é observada num contexto 
fisiológico, como essa alteração leva a uma modificação do funcionamento de um órgão, como essa modificação se 
traduz em uma resposta sistêmica) 
Farmacologia de receptores: ação dos fármacos em nível molecular 
- relacionado à bioquímica, uma vez que mostra como ele interage com algum alvo farmacológico, seja proteínas, 
material genético… 
- também relacionado à fisiologia, uma vez que os mecanismos básicos levam a alterações fisiológicas 
 
 
Farmacodinâmica I: alvos e transdução de sinal 
Sítio de ação de fármacos 
- existe a possibilidade de o fármaco chegar em 
concentrações diferentes em diversos locais do 
corpo quando ele entra em contato com o 
organismo 
- para ter um efeito desejável, ele precisa chegar em 
concentrações suficientes no local alvo/ órgão-alvo 
- por exemplo, para um antidepressivo ter um efeito 
desejável, ele precisa chegar em concentrações 
mínimas no cérebro 
- para o fármaco chegar nessas concentrações 
suficientes, vários fatores são importantes, como: 
● exigência de um certo grau de seletividade (no 
sentido mais amplo, como os fatores que 
dependem da droga, uma vez que existem 
drogas altamente seletivas, como a atropina, 
mas também existem outras menos seletivas 
(“promíscuas”), como a chlorpromazine. A via de 
administração também é importante, pois 
existem fármacos que não conseguem 
atravessar a barreira hematoencefálica, por 
exemplo. Por isso, caso esse tipo de fármaco 
seja utilizado por uma via oral, ele vai chegar 
muito pouco para o sistema nervoso. Além 
disso, também existem fatores relacionados ao 
próprio paciente, uma vez que existem as 
condições clínicas, as genéticas, entre outras 
que influenciam na atuação no fármaco 
● a quantidade de fármaco que chega no tecido 
ou órgão alvo contribui para a margem de 
segurança, pois se chegar em doses muito 
grandes, o paciente está sujeito a uma 
intoxicação, então é interessante que o 
fármaco seja seletivo, entretanto, de uma forma 
controlada. Por isso, a seletividade do fármaco 
e a maneira com a qual ele atua contribuem 
para a minimização dos efeitos indesejados 
● o fármaco ideal deve chegar no organismo e 
atuar somente no órgão-alvo, o que reduziria 
muito os efeitos indesejados (é o princípio da 
bala mágica). Entretanto, um fármaco real não 
vai seguir esse princípio. 
Fármacos estruturalmente 
inespecíficos 
- são fármacos que não tem um alvo particular, não 
tem a ação específica em um alvo (obs.: pela 
farmacologia tradicional, essa substância não é 
considerada um fármaco, mas não tem problema de 
chamá-la assim) 
- são substâncias que tem ação derivada de 
mecanismos físicos ou químicos, como alteração na 
bicamada lipídica, alteração de osmolaridade e 
reações físico-químicas. Observa-se então, que não 
existe um alvo específico. 
 
Fármacos estruturalmente específicos 
- são fármacos altamente específicos, ou seja, eles são 
específicos para alvos farmacológicos muito 
definidos. Isso porque eles têm na sua estrutura 
Farmacodinâmica 
química particularidades que fazem com que eles 
tenham afinidade para algumas substâncias do 
nosso organismo e, por isso, são considerados 
específicos. 
- mesmo com alvos definidos, eles ainda podem ter 
seletividade, ou seja, entre os alvos definidos, eles 
podem preferir uns a outros 
- relação ‘estrutura x atividade’ -> quase todos os 
fármacos específicos possuem similaridade 
estrutural que justificam a ação. Existe, então, uma 
porção da substância química que é responsável por 
um efeito e que interage melhor com determinado 
alvo farmacológico. 
- por conta dessa relação, várias famílias químicas de 
fármacos são similares em ação (tanto pensando em 
características cinéticas em comum quanto 
pensando em características dinâmicas). Então, as 
similaridades estruturais justificam que elas sejam 
agrupadas em classes de fármacos. 
- com base na estrutura química de um composto, 
outros podem ser criados a partir de algumas 
alterações estruturais. Uma parte específica vai 
determinar a ação, a farmacodinâmica, já o restante 
vai determinar a farmacocinética, como a 
distribuição do fármaco, por exemplo. Por isso, com 
base na estrutura de uma substância, dá para criar 
outras substâncias com características químicas 
diferentes (mantendo o grupo funcional para manter 
a farmacodinâmica), com ações farmacológicas 
iguais ou muito parecidas e com farmacocinética 
parecida ou variando de acordo com as diferenças 
químicas. (exemplo: cocaína que foi modificada e deu 
origem a procaína e a noradrenalina que também foi 
modificada e deu origem ao salbutamol - slide 7). 
- existem forças de atração eletrostáticas/químicas 
que servem como fatores que fazem com que os 
fármacos estruturalmente específicos atuem em 
alvos farmacológicos definidos. é importante 
ressaltar que essas interações não são permanentes, 
o que é muito importante, pois a maior parte dos 
fármacos atua de forma 
reversível. Entretanto, existe a 
possibilidade de o fármaco 
realizar ligações covalentes, o 
que é irreversível (é muito 
exceção) -> Quanto maior é a 
força de interação, mais 
duradouro é o efeito do 
fármaco, o que pode dar um 
efeito extremamente 
prolongado, como no caso dos 
fármacos que fazem ligação 
covalente. 
- Usando a propriedade de 
‘estrutura x atividade’, pode-se 
unir o grupo funcional de dois 
fármacos, reduzindo a estrutura 
química e desenvolvendo novos 
fármacos que unem os grupos 
funcionais e, consequentemente, a ação deles, o que 
ajuda nos tratamentos, por exemplo. Isso dá origem 
a um fármaco de ação dual. 
 
Alvos farmacológicos usuais 
- fármacos específicos precisam atuar em alvos 
definidos, ou seja, precisa acontecer a interação 
entre o fármaco e o sítio receptor (nem sempre 
esse receptor é um receptor de membrana). 
- Quando um fármaco atua em um alvo, ele modula a 
ação desse alvo e modifica uma função biológica 
que já existe. 
- Existem pelo menos 6 alvos principais de ação de 
fármacos. Os alvos principais são: 
 
● Receptores nucleares: 
- Requer passagem do ligante pela 
membrana celular (lipossolubilidade). 
- menor velocidade de efeito 
- O fármaco consegue passar pela 
membrana da célula (pré-requisito para 
que o fármaco atue nos receptores 
nucleares, pois ele deve passar pela 
membrana para chegar 
nos receptores, que 
estão localizados no 
núcleo ou no citosol) 
- Causa alterações 
em produtos genéticos, 
por isso é um processo 
lento (precisa de uma 
modulação genética, 
um efeito de 
transcrição, tradução, 
de processos que levam 
tempo para acontecer, 
fazendo com que o 
fármaco leve dias 
para causar um efeito 
farmacológico) 
- efeitos/consequências a LONGO PRAZO 
- Os exemplos principais são os hormônios 
esteroides (sexuais/glicocorticoides) e 
T3/T4. 
 
● DNA, RNA e alteração na função gênica: 
- fármacos inibidores da polimerização de 
nucleotídeos (impedem duplicação, 
transcrição...) 
- fármacos inibidores de síntese proteica, 
como alguns antibióticos 
- fármacos que podem alterar o grau de 
metilação/acetilação de histonas 
(epigenética), o que faz com que o 
material genético fique mais ou menos 
disponível para ser expresso. 
- exemplos: antimicrobianos, 
antineoplásicos... 
● Receptores transmembrana acoplados a 
atividade enzimática: 
- estruturas transmembranas presentes 
nas células que são acopladas com 
algum tipo de atividade 
- Ligante induz “dimerização”do 
receptor transmembrana 
- Porção catalítica: quinase, 
adenilatociclase, guanilatociclase 
- A porção roxa é a porção 
transmembranar. Quando os 
ligantes interagem com essa 
porção roxa, ocorre a dimerização 
(formação de um dímero - duas 
porções roxas se aproximando), o 
que ativa o receptor e permite com que 
aconteça uma cadeia de fosforilações. 
existem 2 tipos de receptores: 
A. receptores transmembranares que tem 
atividade enzimática própria: 
- existe, acoplada à porção 
transmembrana, uma porção catalítica 
(pode ser uma quinase, uma 
adenilatociclase, …). Esse é um exemplo 
dos receptores tirosina quinase (TK) no 
caso da insulina 
- RECEPTORES COM ATIVIDADE QUINASE 
INTRÍNSECA: tem a capacidade de 
causar auto-fosforilação cruzada 
(tirosina/treonina/serina). Ex. fatores de 
crescimento, insulina etc. Na maioria das 
vezes levam a produção de fatores de 
transcrição, causando modificação na 
expressão gênica, alteração na 
produção de proteínas, entre outros (por 
isso têm resposta relativamente lenta). 
 
B. receptores que recrutam enzimas que estão 
livres no citosol 
- RECEPTORES QUE RECRUTAM QUINASES 
CITOSÓLICAS: o domínio extracelular é 
ocupado por um ligante, acontece a 
dimerização e o recrutamento de enzimas 
citoplasmáticas (JAK, IRAK...) devido ao 
aumento da afinidade entre essas enzimas 
e o domínio intracelular do receptor. Após 
o fosforilamento dessa enzima, ocorre o 
recrutamento de outra via, culminando na 
regulação de genes (explica a baixa 
velocidade relativa dessa via). Exemplo: 
citocinas… 
 
● Receptores acoplados à proteína G 
(GPCR): 
- tem velocidade intermediária 
- são receptores de membrana 
- esses são os principais alvos 
farmacológicos que a gente tem para a 
maioria dos fármacos 
- todos apresentam 7 alpha-hélice 
transmembranares (multiconformacional, 
ou seja, não tem uma conformação única, 
podem variar levemente a conformação) 
- na porção extracelular existem sítio de 
ligação com o ligante 
- na porção intracelular existem sítios de 
alta afinidade com a proteína G 
 
- a proteína G é um 
intermediário intracelular para 
levar o sinal de fora da célula para 
dentro da célula. Ou seja, ela é um 
intermediário que leva a 
informação de ligação de um 
receptor de fora da célula para 
dentro da célula. 
- Proteínas G são 
heterotriméricas (composta por cadeia α, 
β e γ). Além disso ela, na forma 
inativa, está ligada ao receptor 
e a um GDP. 
- quando um ligante se une 
ao receptor, ocorre uma 
transformação conformacional 
no receptor. Isso faz acontecer 
uma alteração conformacional 
na proteína G, que permite a 
troca de GDP por GTP. 
- essa troca de GDP por GTP faz com que a 
proteína G sofra uma mudança drástica 
na sua conformação, que leva tanto ao 
desacoplamento da proteína G do 
receptor quanto à liberação da porção α 
da porção β e γ. 
- a porção α isolada se encontra na 
forma ativa. Uma vez ativada, 
ela pode interagir com outras 
proteínas membranares, 
ativando essa proteína para 
exercer um determinado efeito. 
- depois de sinalizar a ligação do receptor 
ao ativar outra proteína, a proteína G tem 
uma alteração conformacional, o que a 
faz perder um fosfato, tornando a 
ter ligada na sua porção α um 
GDP. Isso a faz retornar para 
conformação heterotrimérica e a 
se acoplar ao receptor, voltando, 
assim, para a conformação inicial. 
 
**Obs.: novidade -> Subunidades α e βγ 
são ativas. A porção β e γ são mais 
rápidas, elas ativam canais iônicos e a 
porção α recrutando cascatas 
intracelulares muito detalhadas que 
podem causar no fim a ativação de 
canais iônicos. 
 
 
 
 
 
- Receptores acoplados à proteína G 
(GPCR) recrutam SEGUNDOS 
MENSAGEIROS (não efetores). Um 
segundo mensageiro é um 
intermediário celular que não é o 
causador final do efeito 
farmacológico. 
- desse modo, ocorre a união do 
ligante ao receptor, que vai ativar 
muitas proteínas G. Uma proteína G 
ativa uma enzima. Essa enzima vai 
produzir vários mensageiros, que 
vão se ligar a, por exemplo, um 
canal iônico, onde vai ocorrer efeito 
final. Assim, a os segundos 
mensageiros, além 
de ser um 
intermediário entre 
a ativação do 
receptor e o efeito 
final, também serve 
como um 
amplificador de 
sinal, uma vez que 
um receptor ativado 
ativa várias 
proteínas G, o que 
vai ativar várias enzimas, produzir 
muitos segundos mensageiros e 
ativar vários canais iônicos. 
 
 
 
 
 
- PRINCIPAIS TIPOS DE PROTEÍNA G 
(são mais de 16 tipos) E SEGUNDOS 
MENSAGEIROS: 
 
1) proteínas Gs (G estimulatória): 
uma vez ativadas, elas ativam 
a adenilato ciclase (uma 
proteína de membrana), o que 
causa a produção do cAMP 
(então é o cAMP que é o 
segundo mensageiro 
associado à proteína Gs). 
 
 
2) as proteínas Gi (proteína G 
inibitória): tem efeito contrário 
ao de Gs, uma vez que ela 
inibe o adenilato ciclase, 
reduzindo a produção de 
cAMP (que também é o 
segundo mensageiro dessa 
via) 
 
 
3) proteína Gq: ela ativa a 
fosfolipase C, causando a 
produção de diacilglicerol 
(DAG) e IP3 por degradação 
dos fosfolipídios de 
membrana(tanto IP3 quanto 
DAG são segundos 
mensageiros da via da 
fosfolipase C). A via do IP3 leva 
ao aumento do cálcio 
intracelular e a via do DAG 
leva ao aumento da proteína 
quinase C -> com efeitos 
sendo recrutados mais 
adiante na via 
 
4) porção βγ da proteína G que, 
em geral, atua em canais 
iônicos com efeitos mais 
rápidos, uma vez que permite 
a entrada e a saída rápida de 
íons, o que já leva a efeitos 
agudos (nos casos anteriores 
eram necessários um 
recrutamento de cascatas 
metabólicas intracelulares, o 
que é mais lento) -> por isso 
que tanto os receptores 
acoplados à tirosina quinase 
quanto os receptores 
acoplados à proteína G eram 
receptores metabotrópicos, 
pois eles modulam vias 
metabólicas intracelulares 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Uma mesma proteína G pode 
“impactar” em várias vias: mesmo que 
se tenha um receptor transmembrana 
que recrute apenas uma proteína G, 
essa única proteína G pode ter 
impactos diferentes em várias vias 
metabólicas diversas -> um exemplo é 
a imagem. Ela mostra um receptor (em 
roxo) que recruta um único tipo de 
proteína G (em azul). Essa proteína G 
atua no adenilato ciclase, causando a 
produção de cAMP, o que vai provocar 
a ativação da proteína quinase. Daí 
em diante 3 coisas diferentes podem 
acontecer: aumento da lipólise; 
redução da síntese de glicogênio; e 
aumento da quebra de glicogênio -> 
tudo isso pode ser recrutado pela 
proteína quinase ativada por uma 
mesma proteína G 
● Por que isso é interessante? 
porque com a ativação de 
uma mesma via, com um único 
receptor específico de 
membrana é possível ter uma 
diversificação de sinal, além 
de diferentes respostas 
metabólicas que vão sendo 
originadas frente a um único 
estímulo (nem sempre isso vai 
acontecer) 
● isso é interessante para 
mostrar que 
um mesmo 
hormônio ou 
um mesmo 
transmissor 
pode ter 
respostas 
diferentes 
em tecidos 
diferentes, 
uma vez que 
um mesmo 
receptor 
pode 
culminar em 
respostas 
metabólicas 
intracelulares diferentes 
 
● Proteínas com ação enzimática 
- existem enzimas em diversas partes no 
organismo e estas vão mediar reações 
químicas. Fármacos que atuam em 
enzimas podem atuar de duas formas: 
 
1) ATIVANDO A ENZIMA: de forma direta (quando 
ele se liga à enzima e a ativa) ou de forma 
indireta (ele inibe um inibidor da enzima) 
2) INIBINDO A ENZIMA: pode ser reversível 
(quando o fármaco só interage 
transitoriamente com a enzima) ou irreversível 
(quando o fármaco se liga de forma covalente à 
enzima) 
 
 
- exemplos: Inibidores da MAO 
(monoaminoxidase, uma 
enzima presente nas 
mitocôndrias que é 
responsável pela 
degradação de 
noradrenalina, 
adrenalina, serotonina e 
dopamina -> ao degradar 
essa enzima, impede-se a 
degradação desses 
transmissores), PDE5, 
COX2, AChE (enzima que 
fica ligada à membrana 
pós-sináptica e que 
realiza a degradação da 
ACh em colina e acetato)- Exemplos: ativadores da 
NOS e GCs. 
-> a imagem mostra a via 
metabólica do óxido 
nítrico -> a L-arginina é o 
precursor do Óxido 
nítrico, uma vez que ela é 
convertida em óxido 
nítrico pela NOS (óxido 
nítrico sintase) -> como 
ele é um gás, ou seja, ele 
consegue atravessar a 
membrana facilmente e 
ele atua na GC solúvel 
(guanilato ciclase solúvel, 
enzima responsável por 
converter GTP em GMP 
cíclico) -> GMP cíclico é um segundo mensageiro que vai 
atuar na PKG (é uma proteína quinase) e na PDEs (proteína 
fosfodiesterase), o que resulta em vários efeitos celulares 
diferentes 
- Existem fármacos que conseguem 
aumentar a produção de óxido nítrico 
aumentando a atividade da NOS 
- Também existem fármacos que 
conseguem aumentar a produção de 
GMP cíclico ativando a GC solúvel 
***obs.: o viagra atua nessa via. ele é um inibidor da 
PDEs(enzima responsável por degradar o GMP cíclico, 
controlando a ativação dessa via), mantendo a GC solúvel 
por mais tempo, uma vez que ocorre o aumento de GMP 
cíclico -> resulta em vários efeitos celulares 
 
● Canais iônicos 
- são comportas transmembranares para 
íons e possuem várias subunidades, 
então são multiméricos (comporta 
proteica transmembranar 
heteromultimérica) 
- se organizam de forma 3d, 
permitindo a delimitação de um poro 
central, podendo este ser seletivo ou 
não, o que vai depender dos 
aminoácidos que compõe esse canal e 
também do tamanho do poro 
- existem fármacos e agentes 
exógenos que podem causar obstrução 
do canal/poro 
- os canais são divididos em 2 grandes 
grupos: 
A) independente de ligante: são aqueles que 
funcionam de acordo com alterações na 
tensão elétrica, na distensão (ou seja, 
alterações mecânicas na célula), em incidência 
de luz ou de ondas específicas. 
➔ Pode haver fármacos que induzem à alteração 
conformacional deste canal, causando sua 
ativação ou inibição (ou seja, embora eles 
sejam naturalmente independente de ligantes, 
podem existir fármacos que modulam a 
ativação desses canais) 
➔ Esses canais possuem aminoácidos carregados 
que servem como sensores, em especial 
aqueles que são voltagem dependentes -> na 
imagem há o canal (em verde) e alguns 
aminoácidos (em vermelho) que funcionam 
como sensores, uma vez que são altamente 
carregados. Frente a modificações sutis na ddp 
da membrana ou entre o meio interno e 
externo, ocorre a alteração conformacional 
destes sensores (por causa da alteração da 
ddp, da distensão mecânica, da incidência de 
luz...), levando a uma alteração conformacional 
do canal como um todo, o que permite a 
abertura ou fechamento desses canais 
➔ exemplos: Ex. Canais iônicos dependentes de 
voltagem (Nav, Cav, Kv), mecanoceptores 
(sensíveis a deformações celulares, em especial 
os relacionados a sensação de tato), 
fotoceptores (associados a recepção de luz, 
principalmente na retina)... 
B) dependente de ligante: eles são ativados por 
ligantes endógenos (substâncias produzidas 
pelo nosso organismo que são capazes de 
ativar esses canais de forma natural). Os 
fármacos que tem esse canal como alvo atuam 
modulando (inibindo ou induzindo) a 
probabilidade de abertura do canal 
➔ exemplo: estrutura do receptor colinérgico 
nicotínico (que se liga a ACh). Ele é um canal 
transmembrana que possui 5 subunidades, 
além de 2 sítios de interação com ACh, ligante 
endógeno capaz de abrir esse canal (obs.: 
toda estrutura do canal é passível de sofrer 
alguma interação com alguma substância). 
O fármaco, então, é uma substância 
exógena que vai interagir com alguma parte 
do canal. 
➔ outros exemplos são: 
- colinérgicos N 
 
 
 
 
- glutamatérgico NMDA 
(canal iônico em que o sítio 
de ligação natural do 
glutamato está em amarelo, 
mas mesmo assim, existem 
vários outros sítios de 
ligação de outras 
substâncias, sejam elas 
naturais ou não -> esses 
ligantes podem bloquear 
ou ativar o canal) e AMPA 
- GABAA: é um canal 
sensível ao transmissor 
GABA (sítio dessa 
substância está em 
amarelo). Existem 
antagonistas de GABA 
que competem pelo 
mesmo sítio, assim como 
existem outros locais 
sob os quais outras 
substâncias se ligam, 
causando o bloqueio ou 
a ativação do canal -> 
por exemplo, as 
variações hormonais 
durante o ciclo menstrual podem causar 
uma ativação maior ou menor desses 
canais e, durante a tpm, essa variação 
causa uma ativação menor desses canais, 
o que justifica as alterações 
comportamentais. 
Sistema de sinalização 
transmembrana 
 
- está na ordem de mais rápido para mais lento 
- os primeiros são os canais iônicos/receptores 
ionotrópicos -> são os mais rápidos, pois, ao mexer 
no canal, ocorre uma modulação rápida, gerando 
alteração da quantidade de íons intracelulares, o 
que pode causar hiperpolarização ou 
despolarização 
- os segundos são ou metabotrópicos, que são os 
receptores acoplados à proteína G -> podem 
modular canais iônicos ou enzimas de membranas, 
levando a segundos mensageiros, a alterações de 
rotas metabólicas intracelulares e aos efeitos 
celulares (o efeito é mais lento um pouco, uma vez 
que envolve cascatas bioquímicas) 
- os terceiros são receptores acoplados a tirosina 
quinase, que também são metabotrópicos. Ocorre 
ativação, autofosforilação, transcrição gênica, 
síntese de proteínas e efeitos celulares (é mais lento 
que os anteriores) 
- por fim, temos os receptores nucleares , em que há a 
ativação do receptor e alteração da expressão 
gênica, o que leva ao efeito mais lento 
*** Por que os mediadores intracelulares são o segundos 
mensageiros? isso é porque os primeiros mensageiros são 
os próprios ligantes (o que se ligou e interagiu com o 
receptor, causando uma alteração intracelular com 
posterior produção de um segundo mensageiro, que é 
quem leva a informação dentro da célula nos 
metabotrópicos) 
 
Exemplos fisiológicos 
No contexto total do organismo 
- existem várias vias diferentes que atuam por vários 
ligantes diferentes, com todas as possibilidades 
podendo acontecer ao mesmo tempo 
- os ligantes podem se ligar a vários receptores, o que 
dá uma rota diversificada já no receptor 
- as mesmas rotas metabólicas podem ser controladas 
por mediadores diferentes -> vários tipos de 
mediadores podem causar um mesmo efeito na 
célula , como no caso do relaxamento -> isso serve 
como mecanismo de controle do organismo, pois ter 
apenas uma via para controlar uma função é muito 
arriscado, já que se ocorresse algum problema 
nessa única via, haveria consequências muito sérias 
 Múltiplos receptores “similares” 
- Existem vantagens em ter poucos 
mediadores/transmissores, mas vários receptores ou 
alvos similares (é quase uma regra no organismo, 
temos muito menos ligantes do que alvos no corpo, 
fazendo com que um ligante possua vários alvos 
possíveis -> ex.: adrenalina que tem vários tipos de 
receptores) 
● Temos várias isoformas e subtipos de 
receptores diferentes (uma das justificativas é 
o splicing alternativo, pois ele retira uma 
fração de um gene, o que leva a uma formação 
de uma proteína diferente) 
● Essa variação permite o “ajuste fino” de 
regulação fisiológica. 
● Existe uma distribuição heterogênea do 
organismo dos receptores 
● existe um ligante para vários tipos de 
receptores 
● ex.: tanto receptor β1 quanto β2 são sensíveis à 
adrenalina, mas eles estão em locais diferentes 
(β1 no coração e β2 no pulmão). Além disso, a 
sensibilidade pode ser diferente, assim como a 
afinidade aos receptores. 
● Outro fator importante é a quantidade, pois em 
baixas concentrações, o transmissor pode 
preferir se ligar a um tipo “A” de receptor e em 
concentrações maiores ele pode se ligar a um 
tipo “B” de receptor também (ex.: a adrenalina 
prefere se ligar a receptores β adrenérgicos do 
que α, já a noradrenalina é o contrário, ela 
prefere se ligar a α do que β, ou seja, existem 
dois transmissores que se ligam aos mesmos 
receptores, mas com afinidade diferente) 
● ademais, receptores diferentes recrutam vias 
metabólicasdiferentes, o que pode causar 
efeitos diversos nos diferentes tipos de órgãos 
● quando se tem vários tipos subtipos de 
receptores, há a possibilidade de se utilizar 
fármacos com seletividade a alguns desses 
subtipos, ou seja, fármacos que se ligam 
seletivamente a um subtipo de receptor 
● EX.: Cav (com base nos seus subtipos é possível 
criar fármacos com efeito cardio- ou vaso-
seletivos, com efeito para alguns tipos de 
epilepsia…) 
● EX.: canais GABAa, que são sensíveis ao 
neurotransmissor GABA, principal transmissor 
inibitório o cérebro. Com base na composição, 
tem-se vários subtipos de subunidades 
diferentes. Isso faz com que, de acordo com a 
distribuição desses canais no cérebro, possam 
ter canais que vão estar em locais que 
controlam sono, ansiedade, consciência, entre 
outras coisas. Por isso, fármacos que atuam em 
canais GABA que tem preferência pelos que 
têm subunidade α1 são fármacos que podem 
modular hipnose, ou seja, sono; os que têm 
preferência pela subunidade α2 tem efeito na 
ansiedade; e os que tem preferência pelas 
subunidades α4 ou α6 tem efeito anestésico. 
 
● EX.: Serotonina (5HT). Ela se liga a vários 
receptores de membrana (de 5HT1 a 5HT7), 
sendo que todos eles são acoplados à proteína 
G, exceto 5HT3, pois é um canal iônico. A 
serotonina possui ação rápida no canal iônico 
5HT3 e ação lenta em todos os outros (como 
existem diferentes tipos de proteína G 
acopladas a esses receptores, a resposta é 
extremamente diversificada) 
 
 
● EX.: Histamina, um mediador muito importante 
no organismo. Ela atua em pelo menos 4 
receptores diferentes, sendo que esses 
receptores de histaminas são todos acoplados 
à proteína G (os conhecidos atualmente são os 
receptores H1, H2, H3 e H4) 
-> por ação desses diferentes receptores, 
podemos ter efeitos diferentes em cascatas 
-> tanto o receptor H1 quanto o H4 podem 
recrutar a proteína Gq, o que leva a ativação 
de fosfolipase C, de DAG, IP3… 
-> H4 também pode recrutar a proteína Gi, que 
tem efeito inibitório na rota do cAMP (AMP 
cíclico), assim como H3 
-> H2 recruta a proteína Gs, com estimulação 
da produção de cAMP 
-> mesmo transmissor (histamina) -> diferentes receptores 
(H1, H2, H3 e H4) -> respostas celulares diferentes (ativação 
de fosfolipase C, inibição ou estimulação da produção de 
cAMP) 
 
Um alvo, múltiplos sítios receptores 
- Em canais iônicos: a possibilidade de vários sítios 
receptores em um mesmo canal iônico, podendo ser 
sítios de substâncias endógenas ou não 
● Alvos ligantes-independentes podem ter sítios 
receptores. 
● Naturalmente, o canal Nav é ligante 
independente, ou seja, não necessita de 
ligantes para funcionar, entretanto, várias 
substâncias conseguem 
modular a ação desse 
canal, uma vez que existem 
vários sítios de ligação que 
servem para algumas 
substâncias 
 
 
 
 
 
 
 
Especificidade VS. Seletividade 
- Especificidade: diz respeito de a substância ter ou 
não um alvo específico de ação. 
● EX.: sal de fruta e carvão ativado não tem alvo, 
não são específicos 
● EX.: propranolol e atenolol tem alvo (receptores 
adrenérgicos), são específicos. 
- Seletividade: capacidade de um fármaco que é 
específico em preferir um receptor ao outro 
● EX.: propranolol é um antagonista β não 
seletivo (antagonista de receptores β 
adrenérgicos não seletivos, uma vez que ele 
não tem preferência pelos subtipos de β) 
***OBS.: o propranolol é um antagonista β não 
seletivo, ou seja, entre os β ele não seleciona, 
mas isso NÃO quer dizer que ele não é seletivo 
como um todo, já que ele é seletivo para β, ele 
não bloqueia α 
-> ERRADO: propranolol é um antagonista 
adrenérgico não seletivo, uma vez que ele é 
seletivo para β 
-> CERTO: propranolol é um antagonista β não 
seletivo, ou seja, ele seleciona β, mas não 
seleciona o subtipo de β. 
● EX.: atenolol (bloqueador β1 seletivo, ou seja, 
ele prefere bloquear β1 a β2) 
● EX.: salbutamol (agonista β2 seletivo, pois ele 
prefere ativar β2 a β1) 
Alterações em alvos farmacológicos 
- Dessensibilização de receptores (também chamada 
de down-regulation ou taquifilaxia) 
- quando um receptor é usado com muita frequência, 
a tendência é que a resposta que ele causa comece 
a reduzir com o passar do tempo. Isso pode 
acontecer por 3 motivos principais: 
1) Esgotamento de mediadores: 
-> se o fármaco, por exemplo, causa a liberação 
de um transmissor, com o uso frequente, em 
algum momento o transmissor vai se “esgotar”, 
finalizando o efeito 
2) Alterações intracelulares (fosforilação) 
-> frente a uma ativação constante de receptor, 
ele pode sofrer uma fosforilação na parte 
interna e ser inativado. Mesmo que o ligante 
fique interagindo na parte externa, a parte 
interna está inativada (é quase uma forma de 
controle, já que evita uma ativação muito 
prolongada) -> mais comum 
3) Internalização de receptores a longo ou curto 
prazo: é uma forma de controle agudo que é 
comum de acontecer 
-> a célula percebe que os receptores estão 
sendo ativados com uma frequência muito alta 
-> como isso pode trazer consequências, ela 
internaliza/engloba esses receptores e os 
torna inativos, já que eles não estão mais em 
superfície -> se a pessoa para de usar o 
fármaco e depois de um tempo retorna a usá-
lo, o fármaco volta a causar um efeito máximo, 
uma vez que a internalização de receptores é 
transitória 
- a reversibilidade da internalização dos receptores 
depende do estado de fosforilação destes 
- na imagem um agonista de liga a um receptor 
transmembrana (ele está acoplado à proteína G, uma 
vez que é um receptor com 7 transmembranas) 
- pode acontecer, então, a fosforilação deste receptor 
e a ligação da β-Arrestina. 
- Esta, por sua vez, percebe quando o receptor está 
muito fosforilado (ou seja, está sendo ativado por 
muito tempo) e causa a internalização desse 
receptor 
- uma vez internalizado, ele pode passar por 2 
caminhos diferentes 
- (1) ir para o lisossomo, onde vai ser degradado (seta 
6) 
- ou (2), caso ele não esteja tão fosforilado, voltar a ser 
expresso na membrana (ou seja, esse efeito de 
internalização pode ser mais transitório ou menos 
transitório, já que se ele for degradado, a célula vai 
produzir novos receptores até retornar à 
quantidade normal de receptores na membrana, o 
que leva mais tempo do que se ele só estiver 
internalizado) 
- A exposição continuada a um ligante (no esquema 
está sendo chamado de agonista, que nada mais é 
do que um ligante que se liga ao receptor e ativa 
esse receptor) abre espaço para 2 tipos de 
dessensibilização: 
A) dessensibilização 
homóloga (mesmo alvo): 
quando um alvo/receptor é 
muito ativado e ele é 
dessensibilizado 
- Ex. heroína dessensibiliza 
receptores opióides, o que 
causa uma resposta reduzida a 
outros opióides; BZDs 
(paciente que usa muito rivotril 
tem resposta diminuída a 
outros benzodiazepínicos) 
B) Heteróloga (cruzada): 
quando um fármaco que atua 
em um receptor dessensibiliza 
não só aquele receptor, mas 
outros também, uma vez que 
ele ativa cascatas 
intracelulares que podem levar 
a fosforilação de receptores diferentes, 
reduzindo a resposta a outras substâncias 
 
 
 
- Resistência ou tolerância: 
- pode ser inata (quando é natural) ou 
aprendida(quando é induzida) 
- É usada para falar da redução de efeitos do fármaco 
e são dividida em 3 tipos: 
1. Farmacocinética (em geral, é resultado de uma indução 
enzimática) 
- exemplo: ao usar um fármaco que aumenta a 
expressão de enzimas hepáticas, aumenta o 
metabolismo de outro fármaco, causando uma 
tolerância farmacocinética, já que vai ocorrer o 
aumento da eliminação desse outro fármaco, 
diminuindo sua concentração no organismo e, 
consequentemente, seu efeito. 
2. Farmacodinâmica: quando ocorre a dessensibilização 
propriamente dita 
- grande uso de um fármaco -> perda de efeito ao 
longo do tempo -> tolerância farmacodinâmica 
3. Plasmídeos e fatores de resistência: 
- exemplo: antibióticos 
-pode ser uma resistência inata (existem bactérias 
que são naturalmente resistentes a alguns 
antibióticos) ou aprendida (quando aquela bactéria 
passa a apresentar resistência ao antibiótico -> 
pode acontecer por transferência de plasmídeo, por 
mutações, entre outras coisas) 
- Supersensibilização: 
- também chamado de up-regulation ou 
hiperssensibilização 
- é quando ocorre o aumento da resposta de um 
agonista após o bloqueio continuado de receptores 
ou depleção crônica de transmissores (é justamente 
o contrário da dessensibilização) 
- nesse caso, os receptores não estão conseguindo 
ficar ativados por muito tempo, então a tendência é 
tentar aumentar a quantidade de receptores para 
contrabalancear isso 
● exemplo: no Parkinson há uma perda quase 
absoluta de neurônios que produzem 
dopamina em alguma região do cérebro. Como 
essas regiões do cérebro vão ficar sem 
dopamina, alguns neurônios vão perceber que 
tem algo errado (já que seus receptores de 
dopamina não estão sendo ativados). Na 
tentativa de aumentar a chance de algum 
desses receptores serem ativados, eles 
aumentam o número de receptores, causando 
a hipersensibilização 
● isso também acontece com depressão 
- quando se utiliza um agonista (se liga ao receptor, 
impedindo sua ativação) de receptor cronicamente, 
a resposta é a mesma, pois a célula começa a 
realizar a externalização de pool intracelular de 
receptores na tentativa de aumentar as chances de 
algum deles serem ativados. Isso pode aumentar a 
eficácia transdução intracelular de vias efetoras, por 
exemplo. 
 
- Sensibilização ou potencialização (tolerância 
reversa): 
- em geral, isso acontece 
quando há o aumento do efeito do 
fármaco. Existem 2 opções: 
- potencialização 
farmacocinética: quando se tem a 
inibição enzimática, ou seja, um 
fármaco inibe enzimas que 
degradam outro fármaco. Isso aumenta a 
concentração deste outro fármaco, o que aumenta 
seu efeito (ou até sua toxicidade). Ex.: cimetidina 
- potencialização farmacodinâmica: quando há 
bloqueio de receptores ou redução de transmissores 
que aumentam a expressão de receptores na 
superfície. exemplos; antagonistas em geral, como 
propranolol, café (antagonista de receptores de 
adenosina, um transmissor que sinaliza cansaço. Por 
isso que, ao usar cafeína, tem-se a sensação de ficar 
mais alerta -> OBSERVAÇÃO: se ocorre muita 
utilização de cafeína, há o aumento dos receptores 
de adenosina, então acontece o efeito rebote, com 
sensação de cansaço muito grande depois) 
 
Mentiras/conceito “engessados” 
 
- GPCR’s sempre se acoplam ao mesmo tipo de proteína 
G: nem sempre isso acontece (tem vários tipos de 
proteína G) 
- Somente a subunidade α da proteína G é ativa: têm 
outras subunidades ativas 
- Receptores inibitórios sempre tem resposta final 
inibitória: nem sempre, pois existem diversos neurônios 
no SNC, como os interneurônios, que são neurônios que 
podem estar só modulando o efeito de outros. Então 
podemos ter um neurônio inibitório que pode estar 
inibindo outro neurônio inibitório, ou seja, se houver um 
receptor inibitório nesse interneurônio inibitório, ocorre 
a inibição de um interneurônio inibitório que estava 
inibindo outro neurónio -> resulta na ativação deste 
neurônio que estava sendo inibido pelo interneurônio 
inibitório -> mecanismo é inibitório, mas a resposta final 
não necessariamente é inibitória 
- Seletividade é uma característica imutável do fármaco: 
seletividade é uma característica que depende de dose, 
pois se as concentrações estiverem altas, o fármaco 
pode se ligar a outros receptores também 
- Quanto mais seletivo, “melhor”: quanto mais seletivo um 
fármaco, mais previsível é o seu efeito, o que faz com 
que, em geral, seu uso seja mais seguro, pois haverá 
menos locais de ação, menos efeitos indesejados e 
menos efeitos em locais sob os quais não são 
pretendidos , mas não quer dizer que esse fármaco vai 
ser melhor, mais eficiente, mais vantajoso no sentido de 
resposta terapêutica.