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AULA 6 FARMACOLOGIA APLICADA III Prof. Adriana de Oliveira Christoff 2 INTRODUÇÃO As doenças ácido-pépticas são distúrbios nos quais o ácido gástrico e a pepsina constituem fatores patogênicos necessários, porém não suficientes, para causar a lesão característica principal da úlcera gástrica. A úlcera, que pode ser gástrica ou duodenal, é caracterizada por uma série de fatores que causam desequilíbrio entre os agentes protetores e agressores. O sistema protetor consiste na produção de bicarbonato pelas células da mucosa e do muco em si. Ainda, a PGE2 (prostaglandina E2) tem papel crucial na redução da secreção ácida e aumento da secreção de muco. Os agentes agressores podem ser: uso crônico de AINES (anti-inflamatórios não esteroidais), estresse, infecções pelo Helicobacter pylori, consumo de bebidas alcoólicas, uso de tabaco, dentro outros. O conhecimento dos mecanismos envolvidos nesse desequilíbrio é fundamental para o entendimento da ação farmacológica, que tende a trazer o equilíbrio perdido. Assim, iniciaremos este tema relembrando esses mecanismos de controle de produção de muco e secreção ácida para que possamos entender os fármacos que atuam nesse sistema. No material on-line, a professora faz uma breve introdução sobre os mecanismos gerais de controle da secreção ácida e produção de muco. PROBLEMATIZAÇÃO Normalmente, nem o ácido gástrico nem a pepsina são responsáveis pelo aparecimento de lesões no TGI, contudo, um desequilíbrio entre os fatores cáusticos e os diversos mecanismos de defesa intrínsecos pode causar muitos distúrbios. A úlcera gástrica e duodenal são os mais comuns, de alta morbidade e responsáveis por muitos gastos com saúde pública. A doença do refluxo gastresofágico e a gastrite são doenças de menor morbidade, mas que apresentam graves consequências, como o aparecimento de esofagite e câncer gástrico. O tratamento farmacológico não é destinado a uma condição específica ou outra, mas objetiva-se a reduzir a lesão, promovendo uma redução da secreção ácida, 3 o que pode propiciar a cicatrização da úlcera ou reduzir as consequências da gastrite e do refluxo. Como trataremos das doenças do sistema gastrointestinal, também abordaremos os antieméticos, fármacos muito usados atualmente como terapia adjuvante nas quimioterapias, em gastroenterites infecciosas causadas por bactérias ou vírus, dentre outras. Você já ouviu falar deles? Ao final do tema, apresentaremos um caso prático para que você aplique os novos conhecimentos! FARMACOLOGIA DO TRATO GASTROINTESTINAL Fisiologia do Sistema Gastrointestinal Além da sua função principal de digestão, absorção de alimentos, secreção de ácido clorídrico e elaboração do bolo fecal, o trato gastrointestinal é um dos principais sistemas endócrinos que possui sua rede integradora neuronal, que funciona de forma independente do SNC, conhecido como sistema nervoso entérico, controlado de maneira neuronal e hormonal. Entenderemos as diferenças entre eles a seguir. Controle neuronal Dois plexos intramurais controlam esse sistema: o mioentérico e o submucoso. Esses plexos possuem fibras interconectadas e suas células ganglionares recebem fibras parassimpáticas pré-ganglionares oriundas do nervo vago. Nesse espaço ocorre a liberação de acetilcolina, a qual apresenta atividade excitatória nesse sistema e promove: Aumento do peristaltismo; Aumento da secreção de ácido clorídrico; Contração do músculo liso intestinal; Aumento da secreção de saliva, dentre outros fatores. Também há inervação simpática, portanto, com liberação de noradrenalina, que atua em receptores β2 localizados na musculatura lisa, promovendo efeitos inibitórios sobre o sistema, como a redução da salivação e do peristaltismo. 4 Controle hormonal Os hormônios incluem secreções endócrinas e parácrinas. As endócrinas são secretadas na corrente sanguínea, como por exemplo, a secreção de gastrina e colecistocinina. As secreções parácrinas incluem os peptídeos reguladores que são liberadas por células encontradas em todo o trato e que atuam sobre células próximas localizadas também no mesmo trato. Um exemplo é a histamina, cuja produção ocorre através das células enterocromafins e seus efeitos ocorrem através da sua ligação com as células parietais. Você sabia? O ato de vomitar é um evento físico de proteção estimulado por vários fatores capazes de estimular a zona CTZ (zona deflagradora do vômito). Os estímulos eméticos incluem: substâncias químicas ou fármacos, aferência neuronal do TGI, labirinto e SNC. Esses estímulos promovem o aumento de mediadores que ativam diretamente a zona CTZ e são retransmitidos ao centro do vômito, desencadeando o processo. O vômito pode ser uma resposta fisiológica valiosa frente à ingestão de uma substância tóxica, por exemplo. Também ocorrem na cinetose, são considerados efeito colateral da administração de alguns fármacos, como opióides e antineoplásicos, e estão quase sempre presentes no início da gestação. Diagrama esquemático dos fatores envolvidos no controle do vômito. Fonte: Rang et al., 2006. 5 No material on-line, a professora explica sobre os controles neuronais e hormonais do TGI. Descrição dos controles da secreção gástrica e principais doenças do sistema gástrico e duodenal O ácido clorídrico é secretado no estômago pelas células parietais gástricas, que se localizam nas gândulas oxínticas do fundo e do corpo gástrico (Golan et al., 2009). A secreção de prótons H+ pelas células parietais gástricas é estimulada por fatores neuronais, parácrinos e endócrinos. As fibras eferentes dos núcleos motores dorsais descem até o estômago pelo nervo vago e fazem sinapse com células ganglionares do sistema nervoso entérico. A liberação de acetilcolina das fibras vagais estimula diretamente a secreção de H+ através da ligação da acetilcolina em receptores muscarínicos acoplados à proteína Gq. Essa ativação promove o aumento dos níveis de cálcio, o qual ativa diretamente uma proteínocinase, que por sua vez ativa a bomba de H+K+ATPase, que promove o efluxo de H+ diretamente para os canalículos. Essa modulação faz parte do controle da fase cefálica da digestão em resposta à visão, olfato e ou paladar. A acetilcolina ainda leva ao aumento da liberação da histamina. A histamina faz parte do controle parácrino. Essa substância atua diretamente sob os receptores H2 localizados na célula parietal. Esse receptor está acoplado à proteína Gs, a qual promove a ativação da proteínocinase que, como já descrito, controla a bomba de H+K+ATPase. O controle hormonal é realizado pela gastrina, a qual atua em receptores próprios localizados na célula parietal (CCK2), que gera aumento de cálcio após a sua ativação. É importante lembrar dos controles inibitórios da secreção ácida, entre eles a PGE2 e PGI2. Essas duas prostaglandinas, formadas a partir do ácido araquidônico pela ação da COX1, promovem redução da secreção ácida atuando sobre receptores acoplados à proteína Gi, a qual leva à redução da atividade da bomba de H+K+ATPase. 6 Controle da secreção de ácido pelas células parietais. Fonte: Golan et al., 2009. Você sabia? O H. pylori é uma bactéria gram-negativa espiralada, que constitui a causa mais comum de doença ulcerosa péptica não associada ao uso de AINES. Essa bactéria tem sido encontrada no antro gástrico de pacientes com úlceras duodenais e gástricas. O mais intrigante é que essa bactéria reside no ambiente ácido do estômago e a infecção é transmitida por via oral. O H. pylori tem a capacidade de viver nesse ambiente hostil devido à produção da enzima uréase, que converte a ureia em amônia, sendo que essa última tampona o H e forma hidróxidode amônio, criando uma nuvem alcalina ao redor da bactéria e protegendo-a do ambiente ácido do 7 estômago. A persistência dessa infecção pode ser decorrente da resposta imunológica inapropriada que ela provoca. (Golan, et al., 2009). O artigo a seguir traz uma revisão sobre AINES e sua relação com os efeitos gastrointestinais: http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3744 A professora faz uma correlação entre o exposto e o aparecimento das doenças do TGI no material on-line! Mecanismo de ação das drogas que afetam o sistema TGI Existem diversos fármacos que controlam a secreção gástrica atuando sob a célula parietal gástrica. Esses fármacos podem ser utilizados para tratamento das diversas doenças do TGI, como a úlcera gástrica. No caso da úlcera, o tratamento farmacológico tem como objetivo principal iniciar a secreção gástrica para promover a cicatrização da úlcera. Já no refluxo esofágico, o objetivo é reduzir a probabilidade de uma esofagite. Os principais fármacos que atuam reduzindo a secreção gástrica são: Inibidores da bomba de prótons Essa classe compreende os supressores da secreção gástrica mais potentes e por essa razão são os mais utilizados atualmente. Em doses usuais, eles promovem a redução da produção diária da secreção ácida em até 95% (Brunton et al., 2012). Apresentam uma estrutura química similar, com padrões de eficácia semelhantes, sendo eles: omeprazol, isomepramzol, lanzoprazol e pantoprazol – pró-fármacos inibidores irreversíveis da bomba de H+K+ATPase. Eles precisam ser absorvidos sistemicamente para sofrer ativação, formando o metabólito com atividade farmacológica. Normalmente, esses fármacos são apresentados em fórmulas de liberação prolongada para protege-los da degradação no estômago. Devem ser administrados 30 minutos antes das refeições para melhor absorção, pois dependem do pH ácido para a conversão da droga para a forma ativa. Atualmente, vêm sendo publicados muitos artigos mostrando a relação do uso crônico de inibidores de bomba com gastrinomas. 8 Antagonistas dos receptores H2 Esses foram os primeiros fármacos a serem utilizados no tratamento das doenças pépticas, como base no fato de terem sido desenvolvidos para inibir seletivamente os receptores H2 da célula parietal gástrica. Nessa classe estão a cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. Esses representantes apresentam padrões farmacocinéticos distintos. Apesar da menor potência em relação aos inibidores de bomba, têm a vantagem de inibirem a secreção ácida basal, o que explica sua eficácia na redução da secreção ácida noturna relacionada ao agravamento da úlcera duodenal. Os antagonistas H2 promovem tolerância em 3 dias, podendo ser resistente ao aumento de doses durante o tratamento. Esse efeito pode ser explicado em função da hipergastrinemia secundária estimulada pelo aumento da liberação de histamina pelas células enterocromafins. Os inibidores de bomba, apesar de provocarem um aumento ainda maior de gastrina endógena, não produzem esses efeitos por agirem em local diferente da histamina. Antiácidos São consideradas drogas adjuvantes no tratamento das doenças pépticas. Normalmente são compostos básicos, contendo Ca++, AL++, Mg++. Promovem a neutralização do pH estomacal e consequente alívio dos sintomas relacionados à acidez. Alguns podem provocar a liberação de CO2 e consequentemente eructação, náuseas, distensão abdominais e flatulência. Também podem provocar aumento da secreção ácida por efeito rebote. A dimeticona é um surfactante que pode diminuir a formação de espuma e, portanto, o refluxo gastroesofágico. Agentes que aumentam as defesas da mucosa Como descrito anteriormente, a PGI2 e PGE2 são as principais substâncias que promovem a redução da secreção ácida. Nesse contexto foram produzidos análogos dessas substâncias, como o misoprostol. 9 O sucrafalto, na presença de lesão gástrica, produz um polímero viscoso e pegajoso que adere às células epiteliais e às crateras da úlcera por um período de 6 horas, formando uma barreira mecânica contra a ação ácida-péptica. Os compostos de bismuto promovem a produção de mucina e bicarbonato, aumentando a proteção gástrica. Devemos lembrar que, quando a úlcera é provocada pelo H. pylori, além dos medicamentos que reduzem a secreção ácida, deve-se associar ao tratamento antibióticos como o metronidazol, claritromicina, tetraciclina, entre outros. Você sabia? No tratamento de quadros de desidratação provocados pela diarreia ou pelo vômito, a melhor solução é a hidratação com líquidos contendo Na+ e glicose, tais como o soro caseiro ou até mesmo bebidas como água de coco e Gatorade. A presença de sódio é importante, pois esses íons promovem maior retenção de água no vaso sanguíneo. Mas o mais interessante é que a glicose é fundamental para promover uma maior reabsorção de sódio pelas células intestinais. Essas células apresentam uma proteína transportadora que promove influxo de sódio na presença de glicose. Para que ocorra a ativação dessa bomba, é necessária a presença das duas substâncias. 10 Absorção de água e eletrólitos pelas células epiteliais. Fonte: Elsevier, 2004 No material on-line, a professora fala sobre os medicamentos que atuam no TGI. Descrição dos efeitos colaterais e adversos Em geral, os inibidores de bomba de prótons são bem tolerados. O que preocupa é o fato do ácido gástrico ser um regulador fisiológico de gastrina e a diminuição da secreção causada pelos inibidores de bomba elevar os níveis de gastrina. Essa elevação pode induzir hiperplasia de células enterocromafins, além de modelos animais tratados cronicamente com omeprazol apresentarem carcinoides gástricos. O tratamento crônico com omeprazol reduz a absorção de vitamina B12. Ainda, o uso crônico foi associado ao aumento do risco de fraturas ósseas e maior susceptibilidade a infecções. Outro efeito associado a essa classe é a hipergastrinemia provocada após o uso dos inibidores de bomba, o que pode provocar um efeito rebote e aumento da secreção ácida, o que pode provocar tumores gástricos. 11 Os antagonistas H2 apresentam baixa incidência de efeitos adversos (3%), como diarreias, sonolência, fadiga e dores musculares. Alguns pacientes relatam confusão mental e alucinações. Assim como os inibidores de bomba, os antagonistas H2 podem provocar hipergastrinemia. O uso crônico dessa classe também está relacionado à ginecomastia e galactorréia, por diminuir a ligação da testosterona ao receptor de androgênio e aumento dos níveis de estradiol pela inibição da CYP. Esses medicamentos podem ser excretados no leite materno. Os análogos das prostaglandinas, como o misoprostol, são raramente utilizados na clínica devido aos seus efeitos adversos: podem provocar diarreia com a presença de cólicas. Ainda, mulheres em idade fértil ou grávidas não devem fazer uso desse medicamento, pois ele aumenta a contração da musculatura uterina, podendo provocar aborto. Os casos mais graves incluem medidas de interrupção do uso do fármaco. O sulcralfato pode provocar constipação. Ele deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal em função de certa absorção de alumínio. Os fármacos antieméticos apresentam uma série de efeitos adversos e colaterais. Dentre eles, destacam-se a sonolência e certo nível de depressão do SNC. Sugerimos que pesquise por quais mecanismos esses efeitos acontecem e dê exemplos. A professora comenta sobre os efeitos adversos e colaterais dos fármacos no material on-line! Interações medicamentosas Esses fármacos podem acarretar diversas interações medicamentosas clinicamente significativas, pois interferem com o pH normal do estômago e por isso podem facilmente alterar a absorção de drogas. Dentro desse contexto é importante citar ocetoconazol, um antifúngico que necessita de um meio ácido para ser absorvido. Quando administrado concomitantemente com os antagonistas H2, ocorre uma redução drástica da sua absorção. 12 Os antiácidos, por proporcionarem um ambiente mais alcalino, estão envolvidos na redução da absorção de muitos fármacos e também alteram o pH urinário. Mas é possível evitar tais interações se os antiácidos forem administrados 2 horas antes ou depois de outros fármacos. Outro exemplo clássico de interação ocorre com a procainamida, a qual compete com os antagonistas H2 pela secreção tubular. Alguns antagonistas H2, como a cimetidina, são conhecidas por inibirem algumas isoformas de enzimas do citocromo CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6), e por isso a cimetidina pode interferir no metabolismo de muitos fármacos. Entre eles destaca-se a lidocaína, fenitoína, quinidina, varfarina e teofilina. Com a inibição da CYP ocorre um acúmulo desses fármacos, promovendo uma série de efeitos tóxicos. Os inibidores de bomba são biotransformados por enzimas do citocromo P450 hepáticas e podem interferir na eliminação de outros fármacos, como diazepam, ciclosporina, e varfarina. O omeprazol inibe a CYP2C19 e produz uma interação importante quando administrado com o clopidogrel, que é uma pró-droga e precisa ser ativado na sua forma ativa através da ação da CYP2C19. O omeprazol também induz a expressão da CYP1A2, aumentando a depuração da imipramina e de vários antipsicóticos. Inibidores de bomba de prótons e inibidores da secreção gástrica, de maneira geral, vêm sendo amplamente utilizado pela população, seja por prescrição médica ou não. No entanto, enquanto profissionais da área da saúde, nós devemos ter a responsabilidade de oferecer uma orientação correta para prevenção de efeitos colaterais e adversos importantes e graves. Sendo assim, a pesquisa de novas reações é importante para a prevenção de tais efeitos. O artigo a seguir traz a descrição de alguns deles e os perigos relacionados ao uso incorreto ou mal assistido desse grupo de fármacos: http://apps.elsevier.es/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=90277922&p ident_usuario=0&pcontactid=&pident_revista=449&ty=11&accion=L&origen=ram b&web=ramb.elsevier.es&lan=en&fichero=449v59n06a90277922pdf001.pdf 13 No material on-line, a professora apresenta exemplos de casos de interações medicamentosas. REVENDO A PROBLEMATIZAÇÃO J.S.K., 50 anos, masculino. Um mês antes da sua hospitalização, o paciente apresentara dor forte na arcada dentária inferior. Não recorrera ao dentista, automedicando-se com 2 comprimidos de AAS (1g) tomados várias vezes ao dia. Cerca de 10 dias depois, consultara um dentista que diagnosticou abscesso molar inferior esquerdo. O dentista prescreveu ibuprofeno a cada 4 horas. Dentro de 48 horas, o paciente notou que as fezes se tornaram pretas. Na história pregressa, revelou ter tido úlcera gástrica, tratada medicamentosamente e que recidivou em duas ocasiões. Referiu estar muito tenso e preocupado com problemas no trabalho. Negou tabagismo e uso de álcool. A endoscopia digestiva confirmou diagnóstico de úlcera gástrica. Com base na situação descrita, considere as questões a seguir: a. Selecione um tratamento medicamentoso para esse caso e indique uma recomendação obrigatória. b. Como se explica a associação entre os fármacos ingeridos pelo paciente e a nova ulceração? Feedback: a. A recomendação para esse caso seria a indicação de um inibidor de bomba de prótons, como o omeprazol. Esse paciente, em função do histórico de úlceras recidivantes, não deve fazer uso de AINES não seletivos. O ideal é utilizar um AINES seletivo para a COX2, como a nimessulida ou o celecoxibe, por poucos dias. b. Tanto o AAS como o ibuprofeno promovem a inibição da COX1, o que resulta em menor produção de PGE2 e PGI2, diminuindo os principais fatores de proteção gástrica. Esses fatores reduzem a secreção gástrica, atuando em receptores próprios localizados na célula parietal gástrica (Gi) e aumentam a secreção de muco. Com a inibição da COX1, ocorre uma perda da produção de muco e aumento da secreção ácida, o que propicia a formação da úlcera gástrica. 14 SÍNTESE Nesse tema, abordamos a farmacologia do Trato Gastrointestinal com foco nas doenças ácido-pépticas, como a úlcera gástrica. Estudamos a fisiologia do sistema gastrointestinal, seus controles hormonal e neuronal. Entendemos o mecanismo de ação das drogas que afetam o sistema, assim como seus impactos e efeitos colaterais e adversos. Também reservamos especial atenção às interações medicamentosas, dadas as altas chances de ocorrerem com drogas associadas a esse grupo de fármacos. No material on-line, a professora apresenta a síntese do assunto e repassa os principais conceitos! 15 REFERÊNCIAS BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L.; Goodman & Gilma. As bases farmacológicas da Terapêutica. 11° ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2006. GOLAN, D.E.; TASHJIAN, A.H.; ARMSTRONG, J.E.; AEMSTRONG, A.W. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2° ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J. Farmacologia. 5° ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
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