OBJETIVO AT5 - Imunidade Celular

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OBJETIVO AT5 
 
Reconhecer a importância da resposta imunológica adaptativa celular para defesa 
contra bactérias intracelulares e vírus. 
 
A ativação inicial de linfócitos T ocorre principalmente em órgãos linfoides secundários, 
pelos quais essas células normalmente circulam e onde elas devem encontrar os antígenos 
apresentados por células dendríticas maduras. 
 
A imunidade celular é o tipo de defesa do hospedeiro que é mediada por linfócitos T e que 
serve como um mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e fagocitados. 
 
A imunidade mediada por células é eficaz contra microrganismos associados às células, 
incluindo os microrganismos fagocitados e outros intracelulares. 
 
As reações mediadas pela célula T também são importantes na rejeição do aloenxerto, a 
imunidade antitumoral e doenças inflamatórias mediadas pela imunidade. 
 
 
 
 
Imunidade celular: 
 
Mecanismo de defesa contra microorganismos que sobrevivem dentro dos fagócitos. 
Mecanismo de defesa contra células não fagocíticas infectadas. 
Resposta Imune aos tumores - tarefa das respostas imunes celulares - destruição das 
células tumorais. 
Rejeição de transplantes e enxertos - lise das células enxertadas. 
 
 
A ação dos Linfócitos T 
 
- Microrganismos que residem dentro de fagossomos dos fagócitos - LT CD4 TH1 
- Microrganismos que infectam e se replicam no citoplasma de diversas células (como 
os vírus) - LT CD8 
- Parasitas helmínticos - LT CD4 TH2 
- Infecções virais - células natural killer - NK 
 
 
 
Descrever o papel efetor das Células T CD4. 
 
Três grandes subgrupos de células T CD4 + efetoras, chamadas de TH1, TH2 e TH17, 
funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos 
infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de lesões de tecidos em doenças 
imunológicas. 
 
Os linfócitos T partem de uma condição TH0 e a depender do microambiente em que ele 
esteja ou da genética, passam a se diferenciar em TH1, TH2 ou TH17. 
 
INF gama - TH1 
IL-4 - TH2 
 
O interferon-gama é produzido pelo T-helper 1 (TH1) e servem também como alça de 
retroalimentação para que mais TH1 seja produzido. 
 
 
 
O TH1 está mais relacionado com resposta imune celular. 
O TH2 está mais relacionado com a resposta imune humoral, mas tem uma resposta imune 
celular que é importante, a defesa contra grandes parasitas. 
OBS: 
Existem várias maneiras de induzir a produção de IL-12 numa célula apresentadora de 
antígeno: 
através dos receptores TRLs 
estímulo do interferon-gama 
interação CD40, CD40L 
Tudo isso induz que o macrófago produza IL-12. 
O IL-12 pega a célula T CD4 TH0 e induz a diferenciação para TH1, que passa a produzir 
INF-gama, iniciando a alça de retroalimentação positiva. 
 
Respostas mediadas por TH1 
 
- Ativação dos macrófagos pela ação do interferon-gama 
- Produção de linfotoxinas e TNF que produzem inflamação e ativação de neutrófilos. 
- Ativação de neutrófilos por LT e TNF 
- 
Respostas mediadas por TH2 
 
- Necessário quando se tem grandes parasitas, que não são capazes de serem 
fagocitados. 
 
 
 
Diferenciar os subconjuntos TH1 e TH2. 
 
Subgrupo TH1: 
 
O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os 
ativam, e é a principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada 
por fagócitos, a reação central da imunidade mediada por células. 
 
A diferenciação em TH1 é impulsionada principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-γ e 
ocorre em resposta a microrganismos que ativam as células dendríticas, macrófagos, e 
células NK. 
 
O IFN-γ promove a diferenciação de células T CD4 + para o subgrupo TH1 e inibe o 
desenvolvimento das células TH2 e TH17. Estas ações de IFN-γ servem para amplificar a 
resposta de TH1. 
 
A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os 
microrganismos. 
 
De que forma os macrófagos ativados destroem os microrganismos? 
 
Interferon produzido pelos linfócitos TCD4 → Receptor de IFN-gama na membrana dos 
macrófagos → macrófagos passam a ficar super ativados. 
 
Produção de intermediários reativos - radicais livres dependentes de oxigênio e nitrogênio - 
que são tóxicos para os microrganismos. → Destruição direta dos microrganismos. 
Produção de citocinas pró-inflamatórias - como TNF, IL-1 e IL-12 - para atrair outras células 
do sistema imune. 
 
 
 
 
Subgrupo TH2: 
 
O subgrupo TH2 é um mediador da defesa independente de fagócitos, em que os 
eosinófilos e mastócitos possuem papéis centrais. 
 
A diferenciação em TH2 é estimulada pela citocina IL-4 e ocorre em resposta a helmintos e 
alérgenos. 
 
As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos 
mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos. 
 
A IL-4 é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona tanto como um indutor quanto 
como uma citocina efetora dessas células. A IL-13 trabalha em conjunto com a IL-4 na 
defesa contra os helmintos e na inflamação alérgica. 
A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativação de 
células T e a inflamação eosinofílica. 
 
Ocorre a liberação de IL-4 pelas células TH2 → IL-4 induz o linfócito B a produzir uma 
imunoglobulina chamada IgE → a IgE é capaz de degranulação de mastócito e produzir 
inflamação → a inflamação chama células para a região da degranulação. 
 
O grupo TH2 também produz IL-5 → Ativa eosinófilos. 
OBS: Os eosinófilos possuem receptores para IgE. 
 
Papéis das células TH2: 
 
As células TH2 funcionam na defesa contra infecções por helmintos por vários mecanismos: 
• AIgE e as reações mediadas por eosinófilos 
• A ativação dos mastócitos. Os mastócitos expressam receptores Fc de alta afinidade que 
são responsáveis pelo revestimento das células com a IgE, e podem ser ativados por 
antígenos que se ligam à IgE, resultando na desgranulação. 
• A defesa do hospedeiro nas barreiras mucosas. 
• A ativação alternativa dos macrófagos. A IL-4 e a IL-13 ativam os macrófagos para 
expressar as enzimas que promovem a síntese de colágeno e fibrose. 
 
 
 
Reconhecer o papel do subconjunto TH17 no processo inflamatório. 
 
O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos e na 
indução da inflamação. 
O desenvolvimento das células TH17 é estimulado pelas citocinas pró inflamatórias 
produzidas em resposta às bactérias e fungos. 
 
A diferenciação em TH17 é inibida por IFN-γ e IL-4; portanto, fortes respostas TH1 e TH2 
tendem a suprimir o desenvolvimento TH17. 
 
As células TH17 combatem os microrganismos através do recrutamento dos leucócitos, 
principalmente neutrófilos, para os locais de infecção. Uma vez que os neutrófilos são um 
dos principais mecanismos de defesa contra as bactérias extracelulares e fungos, as células 
TH17 possuem um papel especialmente importante na defesa contra essas infecções. 
A maioria das ações destas células inflamatórias é mediada pela IL-17, mas outras citocinas 
produzidas por este subgrupo podem também contribuir. A IL-17 é um importante elo entre 
a imunidade adaptativa mediada por células T e a resposta inflamatória aguda. 
 
● A IL-17 induz a inflamação rica em neutrófilos. Ela estimula a produção de outras 
citocinas e quimiocinas (tais como TNF) que recrutam neutrófilos e, em menor 
proporção, os monócitos para o local de ativação das células T. 
● A IL-17 estimula a produção de substâncias antimicrobianas, incluindo as 
defensinas, a partir de numerosos tipos de células. 
 
A principal função efetora das células TH17 é destruir as bactérias extracelulares e os 
fungos, principalmente por indução da inflamação neutrofílica. 
 
Descrever os mecanismos efetores das Células T CD8: Linfócitos T citotóxicos. 
 
Reconhecimento do antígeno → CD8 ativado vai para o tecido. 
Se no tecido ele encontrar uma célula alvo que esteja apresentando aquele antígeno, ele é 
capaz de se ligar e joga para fora, na intimidade da célula alvo e da célula CD8, grânulos 
que contêm substâncias que clivam o DNA, como as granzimas.As perforinas criam uma 
perfuração na célula alvo e as granzimas entram. Assim, a célula é destruída por apoptose, 
de forma silenciosa e seletiva. 
 
A função de promoção de morte de células com vírus em seu citosol é mediada por 
linfócitos T citotóxicos CD8 + (CTLs), as células efetoras da linhagem T CD8 +. 
 
As citocinas produzidas por células efetoras T CD8 + também contribuem para a eliminação 
de uma variedade de microrganismos intracelulares. Além do seu papel na defesa contra 
micróbios, a segunda função importante dos CTLs CD8 + é a erradicação de diversos 
tumores. Essas células também desempenham papéis fundamentais na rejeição aguda de 
enxertos de órgãos. 
 
● A diferenciação das células T CD8 + em CTLs efetores envolve a aquisição da 
maquinaria para matar as células-alvo. 
● Várias citocinas contribuem para a diferenciação das células T CD8 + e para a 
manutenção de células efetoras e de memória dessa linhagem. 
● Os CTLs CD8 + eliminam micróbios intracelulares principalmente matando as 
células infectadas. 
● A morte mediada por CTLs envolve o reconhecimento específico de células alvo e a 
liberação de proteínas que induzem a morte celular. 
 
 
Os CTLs ligam-se e reagem com a célula-alvo por meio da utilização do seu receptor 
antigênico, o correceptor (CD8), e moléculas de adesão. 
Identificar a importância dos Linfócitos T de memória. 
 
As respostas imunes mediadas por células T a um antígeno resultam na geração de células 
de memória, que podem persistir anos. 
 
As células de memória fornecem uma defesa eficaz contra patógenos que são 
predominantes no ambiente e podem ser encontrados repetidamente. O sucesso da 
vacinação é atribuído em grande parte à capacidade de gerar células de memória em uma 
exposição inicial do antígeno. 
 
Em resposta ao antígeno e à coestimulação, as células T imaturas diferenciam-se em 
efetoras e de memória. 
 
As propriedades que definem as células de memória são sua capacidade para sobreviver 
em um estado quiescente após a eliminação do antígeno e preparar respostas maiores e 
melhores para antígenos do que células imaturas. 
 
• As células de memória expressam níveis aumentados de proteínas antiapoptóticas, que 
podem ser responsáveis por sua sobrevivência prolongada. 
 
• As células de memória respondem mais rapidamente à estimulação dos antígenos do que 
células imaturas específicas para o mesmo antígeno. 
 
• As células de memória são capazes de migrar para os tecidos periféricos e responder a 
antígenos nestes locais. 
 
A manutenção das células de memória é dependente de citocinas, mas não requer o 
reconhecimento do antígeno. A citocina mais importante para a manutenção das células T 
CD4 + e CD8 + de memória é a IL-7. 
 
Células de memória centrais: CCR7 e Selectina 7 
- Respostas proliferativas intensas. 
Células centrais com receptores CCR7 e Selectina 7 - mantêm essas células nos 
tecidos linfóides. São células capazes de proliferar bastante. 
 
Células de memória periféricas: em tecidos periféricos, principalmente mucosas. 
- Secretam citocinas (IFN gama) e pouca capacidade proliferativa. 
Caso o microrganismo invada esse tecido, essas células já estão lá prontas para 
liberar citocinas, como o INF gama. 
 
 
 
Como os linfócitos vão para os tecidos 
 
Célula dendrítica fagocita microrganismos e ativa linfócitos TCD4 e/ou TCD8 
 
Depois de ativados, os linfócitos saem do linfonodo ou do baço e vão para os tecidos. 
Como os linfócitos vão para o tecido? 
 
Primeiro caem na corrente sanguínea. 
Os tecidos que estão sendo infectados liberam quimiocinas que fazem com que os vasos ao 
redor desse tecido expressem determinadas proteínas, chamadas selectinas e integrinas. 
 
Os leucócitos que estão passando pelo vaso sanguíneo e que possuem receptores para 
essas moléculas, quando chegarem no vaso perto da infecção, ao invés de correrem pelo 
vaso, vão ficar mais na margem, devido a ligação com essas moléculas. 
 
A partir daí passam a fazer um processo chamado de rolling - rolando em cima da célula 
endotelial. Depois as integrinas fazem uma ligação mais firme do que as selectinas, ocorre 
uma alteração no citoesqueleto dessas células, permitindo que elas se exprimem entre as 
células endoteliais e encontrem o tecido. 
 
No tecido vão agir liberando INF gama se for CD4 ou destruindo a célula alvo se for um 
CD8.