Diferenciação e Funções das Células T CD4+ Efetoras cap 10 - ABBAS

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1 BBPM IV - Alex 
INTRODUÇÃO 
• As funções das células T CD4 + efetoras são recrutar e 
ativar os fagócitos (macrófagos e neutrófilos) e outros 
leucócitos que destroem os microrganismos intracelulares 
e alguns extracelulares e ajudam os linfócitos B a 
produzir anticorpos 
• Imunidade mediada por células refere-se ao processo da 
morte dos microrganismos mediada pelas células T CD4 
+ estimuladas por fagócitos 
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE MEDIADA 
POR CÉLULAS 
• A imunidade celular é o tipo de defesa do hospedeiro que 
é mediada por linfócitos T e que serve como um 
mecanismo de defesa contra microrganismos 
intracelulares e fagocitados 
• A imunidade humoral neutraliza e elimina 
microrganismos e toxinas extracelulares que são acessíveis 
aos anticorpos, mas não é eficaz contra microrganismos no 
interior das células. 
• A imunidade mediada por células é eficaz contra 
microrganismos associados às células, incluindo os 
fagocitados e intracelulares. Isso porque reconhecem os 
antígenos proteicos de microrganismos que são exibidos 
sobre as superfícies das células infectadas 
• Os defeitos na imunidade celular resultam no aumento da 
susceptibilidade a infecções por vírus e bactérias 
intracelulares bem como algumas bactérias extracelulares 
e fungos que são normalmente eliminados pelos fagócitos 
• Ativação inicial das células ocorre nos órgãos linfoides 
→ formando células de memória e efetoras 
• As células T CD4 + efetoras são geradas pelo 
reconhecimento do antígeno nos órgãos linfoides 
 
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secundários, mas a maioria deles deixa esses órgãos e 
migra para os locais periféricos da infecção onde 
funcionam na eliminação dos microrganismos 
• Células T auxiliares foliculares: migram para os folículos 
linfoides no interior dos órgãos → auxiliam as células B a 
produzir anticorpos de alta afinidade e de diferentes 
isotipos 
• Nas respostas imunológicas mediadas por células contra 
microrganismos fagocitados, as células T reconhecem 
especificamente os antígenos microbianos, mas os 
fagócitos são as células que de fato destroem os agentes 
patogênicos 
• A ingestão e a eliminação de microrganismos pelos 
fagócitos é também uma importante reação da imunidade 
inata, mas as células T aumentam consideravelmente 
essa função dos fagócitos 
• a inflamação, que consiste em recrutamento e na ativação 
de leucócitos, acompanha muitas das reações de linfócitos 
T CD4+ e pode danificar os tecidos normais → 
hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) 
• Existem subtipos de células T CD4+: a identificação de 
populações de células T CD4 + efetoras que podem ser 
distinguidas pelas citocinas que produzem e pelos fatores 
de transcrição que expressam 
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4+ 
EFETORAS 
• Três grandes subgrupos de células T CD4 + efetoras, 
chamadas de TH1, TH2 e TH17, funcionam na defesa do 
hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos 
infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de 
lesões de tecidos em doenças imunológicas 
• Células T auxiliares foliculares = quarto subgrupo 
importante para respostas de anticorpos 
• Também tem as células T reguladoras= controla reações 
autoimunes e antígenos estranhos, tolerância imunológica 
AS PROPRIEDADES DOS SUBGRUPOS TH1, TH2 
E TH17 
• As características que definem os subgrupos diferenciados 
das células efetoras são as citocinas que produzem, os 
fatores de transcrição que elas expressam e as alterações 
epigenéticas nos loci genéticos específicos das citocinas 
• Citocinas de cada subtipo: 
a) TH1: INF-gama 
b) TH2: IL-4, IL-5 e IL-13 
c) TH17: IL-17 e IL-22 
• Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões 
distintos de migração, em grande parte, definidos pelos 
receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que 
elas expressam, que os direcionam a migrar para os 
diferentes locais de infecções 
a) TH1: expressam os receptores de quimiocinas 
CXCR3 e CCR5 que se ligam às quimiocinas 
elaboradas nos tecidos durantes respostas 
imunológicas inatas → bactérias e vírus. As células 
TH1 também expressam altos níveis de ligantes para a 
Eselectina e P-selectina, que auxiliam na migração 
dessas células para os locais de inflamação forte 
b) TH2: CCR3, CCR4 e CCR8 que reconhecem 
quimiocinas expressas nos locais de infecção por 
helmintos ou por reações alérgicas (mucosa) 
c) TH17: CCR6 que se liga a quimiocina CCL20, que é 
produzida por várias células de tecidos e macrófagos 
em algumas infecções bacterianas e fúngicas 
 
• Obs: Nem todas as células se encaixam nesses subtipos, 
sem dizer que sofrem plasticidade conforme mudanças nas 
condições de ativação 
DESENVOLVIMENTO DOS SUBGRUPOS 
TH1, TH2 E TH17 
• Todas as células diferenciadas desenvolvem-se a partir dos 
linfócitos T CD4 + imaturos, principalmente em resposta 
às citocinas apresentadas na fase inicial das respostas 
imunológicas 
• A diferenciação envolve a ativação transcricional e a 
modificação epigenética de genes de citocinas 
• Processo de diferenciação também é chamado de 
polarização das células T 
• Etapas: 
1. Indução: citocinas atuam sobre as células T 
estimuladas por antígenos e coestimuladores para 
induzir a transcrição dos genes de citocinas 
2. Comprometimento: modificações epigenéticas 
resultam em genes das citocinas ativos 
3. Amplificação: As citocinas produzidas por qualquer 
subgrupo promovem o desenvolvimento desse 
 
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subgrupo e inibem a diferenciação em relação a outras 
subpopulações CD4 + 
• As citocinas que direcionam o desenvolvimento das 
subpopulações de células T CD4 + são produzidas 
pelas APCs (principalmente as células dendríticas e 
os macrófagos) e outras células do sistema 
imunológico (tais como as células NK ou basófilos e 
mastócitos) presentes no órgão linfoide onde a 
resposta imune foi iniciada. 
• Estímulos além de citocinas também podem 
influenciar o padrão de diferenciação da célula T 
auxiliares 
• Os distintos perfis das citocinas de populações de 
células diferenciadas são controlados por 
determinados fatores de transcrição que ativam a 
expressão de genes de citocinas e por modificações da 
cromatina que afetam a acessibilidade aos promotores 
e elementos reguladores de genes de citocinas aos 
quais os fatores de transcrição se ligam 
• Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas 
produz citocinas que promovem o seu próprio 
desenvolvimento e podem suprimir o 
desenvolvimento de outros subgrupos 
• Diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos 
de microrganismos que o subgrupo é mais capaz de 
combater. 
O SUBGRUPO TH1 
• O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são 
ingeridos por fagócitos e os ativam 
• É a principal população de células T efetoras na defesa do 
hospedeiro mediada por fagócitos, a reação central da 
imunidade mediada por células. 
DESENVOLVIMENTO DE CÉLULAS TH1 
• A diferenciação em TH1 é impulsionada principalmente 
pelas citocinas IL-12 e IFN-γ 
• Ocorre em resposta a microrganismos que ativam as 
células dendríticas, macrófagos, e células NK 
• Ativadas por muitas bactérias intracelulares tais como 
Listeria e microbactérias e por alguns parasitas como 
Leishmania, todos os quais infeCtam células dendríticas e 
macrófagos → produzem IL-12, IL-18 e inTerferons de 
tipo I 
• Outros microrganismos estimulam as células NK para 
produzir IFN-gama 
• As células T podem aumentar ainda mais a produção de 
citocinas pelas células dendríticas e macrófagos, em 
virtude do ligante de CD40 (CD40L) sobre as células T 
ativadas ligadas ao CD40 nas APCs e estimulam a secreção 
de IL-12. 
• O IFN-γe a IL-12 estimulam a diferenciação de TH1, 
ativando os fatores de transcrição de T-bet, STAT1 e 
STAT4 
Funções 
• A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos 
para ingerir e destruir os microrganismos 
• A mesma reação de ativação dos macrófagos mediada por 
TH1está envolvida na reação prejudicial de 
hipersensibilidade do tipo tardia, que é um componente de 
muitas doenças inflamatórias e na inflamação 
granulomatosa, típica da tuberculose e também vista em 
algumas outras e desordens infecciosas e inflamatórias 
• As células TH1, ou células T auxiliares foliculares que 
produzem a citocina TH1IFN-gama, também estimulam a 
produção e alguns anticorpos IgG 
• As células TH1 secretam IFN-γ, que atua sobre os 
macrófagos para aumentar a fagocitose e morte de 
microrganismos nos fagolisossomos e em linfócitos B para 
estimular a produção de anticorpos IgG que opsonizam os 
microrganismos para a fagocitose. Aajuda para a produção 
de anticorpos pode ser fornecida não pelas células TH1 
clássicas, a maioria das quais migram dos órgãos linfoides 
para os locais de infecção e inflamação, mas pelas células 
T auxiliares foliculares (ESF) de que permanecem nos 
 
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órgãos linfoides e produzem o IFN-γ. O papel do IFN-γ na 
produção de anticorpos está estabelecido em 
camundongos, mas não em seres humanos. As células TH1 
produzem também o TNF, o qual ativa neutrófilos e 
promove a inflamação (não mostrado) 
INTERFERON-GAMA 
• Principal citocina de ativação de macrófagos e possui 
funções críticas na imunidade contra microrganismos 
intracelulares 
• Também chamado de tipo II ou interferon imune 
FUNÇÕES 
• Ativa os macrófagos para destruir os microrganismos 
fagocitados → ativação clássica 
• Atua sobre as células B para promover a mudança para 
certas subclasses de IgG, notavelmente IgG2a ou IgG2c e 
para inibir a mudança para os isotipos dependentes de IL-
4, como a IgE 
• Promove a diferenciação de células T CD4+ para o 
subgrupo TH1 e inibe o desenvolvimento das células TH2 
e TH17 
• Estimula a expressão de várias proteínas diferentes que 
contribuem para a amplificação antígeno associado a 
apresentação do MHC associado ao antígeno e à iniciação 
e amplificação das respostas imunológicas dependentes das 
células T 
 
ATIVAÇÃO CLÁSSICA DOS MACRÓFAGOS 
E A MORTE DE MICRORGAISMOS 
FAGOCITADOS MEDIADA POR TH1 
• As células TH1 ativam macrófagos por sinais mediados 
por contato entregues por interações do CD40L-CD40 e 
pelo IFN-γ 
• A exigência das interações entre a superfície moléculas de 
CD40 nos macrófagos e do CD40L nas células T assegura 
que os macrófagos que estão apresentando antígenos para 
as células T (ou seja, os macrófagos que são portadores de 
microrganismos intracelulares) também são os macrófagos 
que estarão em contato com as células T e, assim, ativados 
mais eficientemente pelas células T 
• Os macrófagos ativados destroem os microrganismos 
fagocitados principalmente pelas ações de espécies 
reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossomais 
- produzidos dentro dos lisossomos → fagossomos 
fundem-se com os lisossomos 
O SUBGRUPO TH2 
• É um mediador da defesa independente de fagócitos, em 
que os eosinófilos e mastócitos possuem papéis centrais 
• Reações importante para a erradicação da infecção por 
helmintos e eliminação de microrganismos em tecidos da 
mucosa 
 
 
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DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS TH2 
• A diferenciação em TH2 é estimulada pela citocina IL-4 e 
ocorre em resposta a helmintos e alérgenos 
• As células TH2 podem se desenvolver em resposta a 
microrganismos e antígenos que causam estimulação 
persistente ou repetida das células T sem muita inflamação 
ou a produção de citocinas pró-inflamatórias que 
direcionam as respostas TH1 e TH17 
• Mastócitos infectados por helmintos e células linfoides 
inatas podem contribuir para o desenvolvimento de células 
TH2 ao produzirem IL-4 
• A IL-4 estimula o desenvolvimento de TH2, ativando o 
fator de transcrição STAT6, que juntamente com os 
sinais de TCR, induz a expressão do GATA-3 
 
FUNÇÕES 
• Estimulam as reações que servem para erradicar 
infecções por helmintos mediadas por IgE, mastócitos 
e eosinófilos 
 
INTERLEUCINA-4 
• A IL-4 é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona 
tanto como um indutor quanto como uma citocina efetora 
dessas células 
• As principais fontes celulares de IL-4 são os linfócitos T 
CD4 + do subgrupo TH2 e os mastócitos ativados 
FUNÇÕES 
• Estimula a mudança de classe da cadeia pesada da Ig da 
célula B para o isotipo IgE 
- Os anticorpos IgE = importantes na defesa mediada pelos 
eosinófilos contra as infecções por helmintos, reações de 
hipersensibilidade imediata (alérgicas), alergias 
• Estimula o desenvolvimento de células TH2 a partir de 
células T CD4+ imaturas e funciona como um fator de 
crescimento autócrino para as células TH2 diferenciadas 
• em conjunto com a IL-13, contribui para uma forma 
alternativa de ativação dos macrófagos, que é distinta da 
resposta de macrófagos ao IFN-γ → inibem a ativação 
clássica = inibem a defesa contra microrganismos 
intracelulares 
• estimulam o peristaltismo no trato gastrintestinal e a IL-13 
aumenta a secreção de muco das células epiteliais e das 
vias respiratórias e do intestine 
• e IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos 
INTERLEUCINA-13 
• é produzida principalmente pelo subgrupo TH2, mas os 
basófilos, eosinófilos, e as células NKT podem também 
produzir essa citocina 
 
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• O receptor é expresso sobre uma ampla variedade de 
células, incluindo as células B, os fagócitos 
mononucleares, as células dendríticas, os eosinófilos, os 
basófilos, os fibroblastos, as células endoteliais e células 
epiteliais brônquicas. As células T não expressam o 
receptor da IL-13 
• A IL-13 trabalha em conjunto com a IL-4 na defesa contra 
os helmintos e na inflamação alérgica 
• Algumas das ações de IL-13 se sobrepõem às de IL-4 e 
outras são distintas. A IL13 funciona com a IL-4 para 
induzir a ativação alternativa dos macrófagos, o que 
contribui para a reparação e fibrose do tecido. A IL-13 
estimula a produção de muco pelas células epiteliais das 
vias respiratórias, um componente importante das reações 
alérgicas, tais como a asma. Conforme foi mencionado 
anteriormente, tanto a IL-13 e quanto a IL-4 podem ativar 
as células B a mudar para a IgE e alguns isotipos IgG e a 
recrutar leucócitos. Ao contrário da IL-4, a IL-13 não 
está envolvida na diferenciação de TH2. 
INTERLEUCINA-5 
• É uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal 
elo entre a ativação de células e a inflamação eosinofílica 
• As principais ações são ativação dos eosinófilos 
maduros e a estimulação do crescimento e 
diferenciação dos eosinófilos 
• A IL-5 também estimula a produção dos anticorpos IgA 
PAPEIS DAS CÉLULAS TH2 NA DEFESA DO 
HOSPEDEIRO 
• a IL-4 e IL-13 produzem citocinas que estimulam a 
produção de IgE → opsonizam os helmintos e promovem 
a ligação de eosinófilos → IL-5 ativa os eosinófilos 
• ativação dos mastócitos → presença de Fc em sua 
superfície que se ligam aos IgE → estes são ativados pelos 
antígenos e causam a desgranulação do mastócito 
• barreiras mucosas → aumento da produção de muco e 
peristaltismo → imunidade de barreira 
• ativação alternativa dos macrófagos → IL-4 e IL-13 ativam 
macrófagos para expressar as enzimas que promovem a 
síntese de colágeno e fibrose 
 
 
 
 
 
 
O SUBGRUPO TH17 
• envolvido 
principalmente no 
recrutamento de 
leucócitos e na indução 
da inflamação 
• estas reações são críticas 
para destruir as bactérias 
extracelulares e fungos e 
também contribuem 
significativamente para 
as doenças inflamatórias 
O 
DESENVOLVIMENTO 
DAS CÉLULAS TH17 
• é estimulado pelas 
citocinas pró-
inflamatórias produzidas 
em resposta às bactérias e 
fungos 
• várias bactérias e 
fungos agem sobre as 
células dendríticas e 
estimulam a produção 
de citocinas → IL-6, IL-1 e IL-23 
• A IL-6 e a IL-1 estimulam os primeiros passos na 
diferenciação TH17, a IL-23 pode ser mais importante para 
 
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a proliferaçãoe manutenção das células TH17 
diferenciadas 
• TGB-beta na presença de IL-6 ou IL-1 → induz a 
diferenciação para TH17 
• O desenvolvimento de células TH17 é dependente dos 
fatores de transcrição RORγt e STAT3 
FUNÇÕES 
• Combatem os microrganismos através do recrutamento dos 
leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de 
infecção 
A INTERLEUCINA-17 
• A IL-17 é um importante elo entre a imunidade adaptativa 
mediada por células T e a resposta inflamatória aguda 
• Induz a inflamação rica em neutrófilos 
• Estimula a produção de substância antimicrobianas 
INTERLEUCINA-22 
• A IL-22 é um membro da família de citocinas do tipo II. 
Ela é produzida por células T ativadas, particularmente 
células TH17 e por algumas células NK e células inatas do 
grupo 3 linfoide. A IL-22 é produzida nos tecidos 
epiteliais, especialmente da pele e do trato gastrintestinal, 
e serve para manter a integridade epitelial, principalmente 
através da promoção da função de barreira do epitélio, 
estimulando as reações de reparação e pela indução da 
produção de peptídios antimicrobianos. A IL-22 também 
contribui para a inflamação, em parte, através da 
estimulação da produção epitelial de quimiocinas, podendo 
consequentemente ser envolvida nas lesões de tecido em 
doenças inflamatórias 
INTERLEUCINA-21 
• A IL-21 é produzida por células T CD4 + ativadas, 
incluindo as células TH17 e as células T auxiliares 
foliculares. Ela possui uma ampla variedade de efeitos 
sobre as células B e T e células NK 
• A IL-21 é necessária para a geração de células T auxiliares 
foliculares estimula as células B nos centros germinativos. 
A IL-21 também tem sido mostrada para promover a 
diferenciação de células TH17, especialmente em seres 
humanos, proporcionando uma via autócrina para a 
amplificação das respostas TH17. Algumas das outras 
ações relatadas da IL-21 incluem o aumento da 
proliferação, diferenciação e função efetora das células T 
CD8 + e das células NK 
FUNÇÕES DAS CÉLULAS TH17 NA DEFESA 
DO HOSPEDEIRO 
• Destruir as bactérias extracelulares e os fungos, 
principalmente por indução da inflamação neutrofílica 
• As células TH1 e TH17 funcionam cooperativamente na 
eliminação de microrganismos mediada pelos fagócitos na 
imunidade celular 
• Contribuem para a patogênese de muitas doenças 
inflamatórias: psoríase, doença inflamatória do intestino, 
artrite reumatoide e esclerose múltipla