ATIVIDADE OPIOIDES

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ATIVIDADE- OPIÓIDES
Aluna: Lays Ribeiro Rangel
Prof: Vinicius Costa
1. Descrever o mecanismo de ação de opioides como analgésicos.
Todos os opioides agem através dos seus receptores específicos que estão amplamente distribuídos no cérebro, e que pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G-i (inibitória). Quando esse receptor é ativado ele vai desencadear dentro do neurônio uma inibição da Adenil ciclase, reduzindo a AMPc, modificando a função celular. Através desse mecanismo, os opioides promovem a abertura dos canais de K+ e inibem a abertura dos canais de Ca+, que constituem os principais efeitos observados à nível de membrana neuronal. Menor liberação de neurotransmissores. Assim não acontece o potencial de ação, célula inativa.
2. Explicar como os opioides reduzem a dor
Todos os opioides agem ligando-se a receptores opioides específicos no SNC para produzir efeitos que mimetizam a ação de neurotransmissores peptídeos endógenos. A ativação do receptor faz com que haja um bloqueio dos canais de Ca+ e saída de K+, faz com que os neurotransmissores não sejam liberados.
3. Listar os principais agonistas e antagonistas opioides, seus usos terapêuticos e suas propriedades farmacocinéticas importantes.
Agonistas opióides puros (morfina, diamorfina, petidina, fentanil) apresentam alta afinidade com os receptores opióides e elevada atividade intrínseca a nível celular. Agonistas parciais (buprenorfina, pentazocina) ao ligarem-se aos receptores opióides produzem efeito submáximo quando comparados aos agonistas puros. Antagonistas opióides (naloxone, naltrexone) possuem afinidade com os receptores, porém nenhuma atividade intrínseca.
SNC
Analgesia: eficazes para alívio de dores leves, contínuas e sem localização específica proveniente de órgãos internos, como intestinos. Menos eficaz para dores superficiais tipo pontada. As dores neuropáticas podem ser resistentes, porém os pacientes referem discreta redução na intensidade e melhora em relação ao desconforto gerado pela dor. 
Sedação: dificuldade de concentração e sonolência são efeitos comuns. O alívio da dor pode ocasionar o sono. Opióides não atuam como hipnóticos. 
Euforia e disforia: morfina e os demais opióides geram uma sensação de bem estar (euforia). Caso não haja dor, a morfina pode causar agitação e inquietação (disforia). 
Alucinações: principalmente após o uso de opióides agonistas KOP, porém agonistas MOP, como a morfina, também podem desencadear alucinações. 
Tolerância e dependência: tolerância é a redução do efeito gerado por uma mesma dose da droga, quando repetidas doses são administradas. 
O mecanismo ainda não foi totalmente esclarecido, porém é provável que o processo de down regulation de receptores opióides ou que a redução da produção de opióides endógenos estejam envolvidos. A dependência ocorre quando após o uso prolongado de opióides a droga é suspensa abruptamente desencadeando diversos sinais físicos e psicológicos, como a agitação, irritabilidade, salivação excessiva, lacrimejamento, sudorese, cãibras, vômitos e diarréia.
Sistema cardiovascular: Discreta bradicardia pela redução do tônus simpático e efeito direto sobre o nó sinoatrial. 
Vasodilatação periférica causada pela liberação de histamina e redução do tônus simpático que pode levar à hipotensão, principalmente em caso de hipovolemia associada.
Sistema respiratório:
Depressão respiratória mediada pelos receptores MOP localizados no centro respiratório do tronco cerebral. Ocorre a diminuição na frequência respiratória e a dessensibilização dos quimiorreceptores centrais às alterações de pressão parcial de dióxido de carbono. 
Os quimiorreceptores periféricos mantêm sua sensibilidade à hipoxemia, porém com a administração de oxigênio suplementar pode haver piora do quadro ventilatório. O uso de opióides associados a drogas depressoras do SNC, como benzodiazepínicos e halogenados, pode agravar a depressão respiratória. 
Supressão do reflexo da tosse. Morfina e diamorfina são utilizadas no tratamento da dispnéia paroxística noturna por causarem sedação, reduzirem a pré-carga e reduzirem o drive respiratório anormal. A codeína suprime a tosse tanto quanto a morfina, porém possui menor potência analgésica.
Sistema gastrointestinal 
A ativação de receptores opióides localizados na zona quimiorreceptora de gatilho do vômito pode desencadear náuseas e vômitos. 
Aumento do tônus da musculatura lisa e redução da motilidade, resultando em retardo na absorção, aumento da pressão no sistema biliar (espasmo do esfíncter de Oddi) e constipação.
Efeitos oftalmológicos: A estimulação do núcleo do nervo oculomotor mediada pelos receptores MOP e KOP leva à miose.
Rigidez muscular: Altas doses de opióide podem ocasionar rigidez muscular generalizada, especialmente na musculatura da parede torácica o que pode interferir na ventilação.
Imunidade: Depressão do sistema imunológico após uso prolongado de opióides.
Efeitos na gestação e neonatos 
Todos os opióides atravessam a barreira placentária e, se usados durante o parto, podem causar depressão respiratória no neonato. 
O uso crônico pela gestante pode resultar em dependência física fetal, com síndrome de abstinência grave no pós-parto imediato. Até o momento não foram descritos efeitos teratogênicos.
A naloxona (ação curta) e naltrexona (ação longa) são antagonistas puros e bloqueiam os receptores μ, δ e κ. Os antagonistas seletivos estão disponíveis como instrumentos experimentais. Quando são administrados isoladamente a indivíduos saudáveis produzem muito pouco efeito, contudo pioram a dor crônica e bloqueiam os efeitos dos opioides.
Aspectos farmacocinéticos 
A absorção de análogos da morfina por via oral é variável. A morfina é geralmente administrada por via intravenosa para tratar dor aguda intensa, pois não apresenta boa absorção oral, porém, a morfina via oral é usada para tratar a dor crônica, em preparações de liberação lenta para aumentar sua duração de ação.
A oxicodona é muitas vezes encontrada disponível em preparação oral de liberação lenta. E a codeína é bem absorvida e, comumente, administrada por via oral.
Em meios ácidos, como o estômago, os opióides apresentam alto grau de ionização e baixa absorção. Em contrapartida, em meios básicos, como intestino delgado, ocorre predomínio da forma não ionizada dos opióides e alta absorção. Porém, muitos opióides sofrem metabolismo de primeira passagem hepática e intestinal, resultando em baixa biodisponibilidade oral. A elevada lipossolubilidade dos opióides facilita a sua disponibilidade para a biofase (sítio efetivo), assim quanto maior a lipossolubilidade, mais rápido o início de ação. Drogas com elevada lipossolubilidade, maior fração não ionizada (baixo pKa) e baixo grau de ligação protéica apresentam maior volume de distribuição. A maioria dos opióides apresenta volume de distribuição muito acima do volume de água corporal. O breve efeito de baixas doses endovenosas de opióides de curta duração (alfentanil, fentanil, sufentanil) se deve à rápida redistribuição da droga, que leva à queda da concentração plasmática e cerebral a níveis abaixo do seu limiar de ação. Maiores doses de opióides produzem ação prolongada no organismo porque, mesmo após a redistribuição da droga, os níveis plasmáticos são mantidos acima do limiar de ação da droga e somente após o processo de metabolização e eliminação os efeitos serão reduzidos. Os opióides são metabolizados no fígado em metabólitos ativos e inativos que são excretados na urina e bile. Alguns opióides, como a morfina, são excretados em parte pela bile, pois são glucoronídeos hidrossolúveis. A flora intestinal metaboliza esses glucoronídeos em compostos que podem ser reabsorvidos e direcionados para a circulação entero-hepática. Os opióides com alta lipossolubilidade, como o fentanil, podem então se difundir para o estômago onde o baixo pH leva ao aumento da concentração da fração iônica. Mais tarde, esse opióide pode ser reabsorvido para a circulação e haverá um segundo pico de ação.Alguns opióides podem sofrer metabolização extra-hepática, como a morfina que também é conjugada pelos rins e o remifentanil que é metabolizado pelas esterases plasmáticas e teciduais. 
O tempo de ação dos opióides é variável, porém essas variações não podem ser justificadas apenas pelo clearance e meia vida das drogas. Por exemplo, uma dose analgésica de morfina apresenta maior duração que uma dose analgésica equivalente de fentanil; todavia, a meia vida da morfina é mais curta que a do fentanil. No caso da morfina, a baixa lipossolubilidade e lenta redistribuição determinam uma ação prolongada.
4. Descrever os efeitos adversos dos opioides
Os principais efeitos adversos dos opióides são: depressão respiratória, náuseas, vômitos, miose, euforia, hipotensão, retenção urinaria, constipação intestinal e dependência.
	5. Discuta sobre como é pensado os esquemas de administração dos opióides.
Colocar um paciente em tratamento com opioides exige mais do que apenas dizer-lhe para seguir a prescrição indicada na bula. A sensação e a percepção da dor são diferentes em cada indivíduo; logo, nem todos os pacientes respondem igualmente ao mesmo medicamento. Fatores como idade, gênero, genética e função do órgão desempenham papéis no resultado analgésico. Portanto, a administração de um opioide sem o conhecimento profundo tanto do indivíduo quanto do opioide tem o potencial de resultar em uso inseguro e inadequado. Infelizmente, muitos profissionais de saúde não tiveram a oportunidade de ter uma formação adequada para tratar a dor e compreender a complexidade da dor e do uso de analgésicos, especialmente das combinações de analgésicos, para o tratamento de vários tipos de dor. A terapia inadequada com opioide geralmente pode ser rastreada até os erros durante algumas fases essenciais do tratamento com opioides (titulação/teste/iniciação, individualização/manutenção, redução gradual/rotação). Protocolos específicos passo a passo para cada um desses estágios exigem experiência e conhecimento formal, pois o tratamento da dor é altamente individualizado e dinâmico. Orientações sobre a dor de várias sociedades/organizações governamentais estão disponíveis para ser seguidas, mas atualmente não há diretriz universal para o uso de opioides. Para facilitar a concepção e a implementação de regimes opioides racionais e adequados, seria útil diferenciar as etapas básicas da terapia com opioide. Sobre as três etapas importantes do tratamento com opioides: titulação (ou testes), individualização e redução gradual. 
Titulação (teste/iniciação) A fase de iniciação da terapia com opioides é um passo fundamental para alcançar o maior benefício enquanto se obtém o apoio, a confiança e a adesão do paciente. O objetivo final é conseguir fornecer um alívio mais rápido da dor sem causar o surgimento de efeitos adversos. No entanto, a iniciação de opioides não é a mesmo para todos os pacientes e pode ser preciso implantar regimes diferentes (teste da primeira seleção de opioide, seguido, se necessário, por seleção opcional), com base no tipo de dor e no paciente.
Com qualquer tipo de tratamento com opioides, o objetivo final é usar a menor dose de opioide que proporcione um nível adequado de controle da dor e um perfil tolerável de efeitos colaterais. Alguns provedores usam a abordagem ‘‘iniciar devagar e com dose baixa’’ e essa abordagem parece razoável. Uma das principais razões para o início lento e o aumento gradual da dose de opioide é minimizar os efeitos adversos. Os pacientes, especialmente aqueles que são virgens de opioides, precisam de tempo para se adaptar aos efeitos dos opioides. Além disso, será mais fácil para os provedores encontrar a dose ideal que forneça o equilíbrio certo entre os benefícios e os riscos. Outras razões para a titulação lenta incluem: o paciente pode experimentar mudanças que alteram a percepção da dor após o início do opioide e a condição subjacente da dor pode piorar (p, ex., a progressão do câncer).
Titulação: quanto e quando aumentar 
Não há diretrizes definidas sobre quando aumentar a dose de opioides porque é muito difícil estabelecer uma diretriz geral quando o tratamento da dor precisa ser individualizado. As diretrizes para a titulação adequada não foram testadas formalmente em estudos clínicos. Um cuidado especial na dosagem deve ser dedicado aos pacientes idosos, especialmente idosos frágeis com baixa tolerância a opioides e aqueles que sofrem efeitos colaterais. Um monitoramento cuidadoso deve sempre acompanhar cada dose titulada. Os provedores também devem prestar atenção especial ao desenvolvimento de efeitos adversos.
Titulação: quando parar geralmente, considera-se que a dose ideal foi alcançada quando o paciente apresenta uma redução da dor ≥ 30% (p. ex., 2 pontos em uma escala numérica de 11) sem efeitos colaterais sérios, ou toleráveis, ou complicações na dose. Contudo, tudo isso se destina a fornecer apenas uma orientação geral e o regime corrente deve ser personalizado para cada paciente.
Ajustes (individualização/manutenção) Avaliação da dor 
Avaliar a dor não é apenas determinar o escore de intensidade da dor do paciente. Há muitos fatores que podem contribuir para a experiência de dor crônica em um indivíduo, incluindo os fatores físicos, psicológicos, sociais, culturais, espirituais, genéticos e comportamentais. Todos esses fatores devem ser avaliados para que um tratamento aprimorado possa ocorrer. Muitas ferramentas estão disponíveis para avaliar esses fatores e cabe aos profissionais de saúde e aos pacientes determinar quais fatores preferem usar no início e durante o tratamento. Além disso, é importante para o provedor compreender a ferramenta de avaliação para que o médico possa medir com precisão o impacto de cada fator individual.
Redução gradual: diretrizes gerais e metas 
Não há muitos dados sobre esse tópico e as diretrizes variam substancialmente. Alguns especialistas recomendam que quanto mais tempo um paciente esteja recebendo opioides, mais lenta deve ser a redução gradual. Uma vez que o intervalo é muito amplo, a experiência do médico, bem como um acompanhamento adequado, deve sempre servir como guia. Recomenda-se que um especialista esteja envolvido na redução gradual em certos pacientes, tais como: 
Pacientes em alto risco de comportamentos aberrantes (p. ex., atos paras suicidas, troca/venda de medicamentos ou aqueles com transtornos graves do controle do impulso). 
Pacientes com sintomas complicados de abstinência. 
Pacientes com redução gradual do medicamento devido à preocupação com o desenvolvimento de dependência.
A dor é um processo altamente individualizado e uma única abordagem farmacológica ou não farmacológica não remove completamente a dor em 100% dos pacientes 100% do tempo sem qualquer efeito colateral. É por isso que várias opções são necessárias e porque as opções precisam ser aprimoradas para cada paciente. Isso é particularmente importante quando se considera a terapia com opioides, já que a adequação do opioide, do regime e da seleção do paciente é fundamental. As três etapas: titulação (teste), ajustes (individualização), transição (redução gradual) são conceitos e orientações úteis para a prescrição racional, segura e apropriada de opioides que deve resultar em melhores resultados e aprimoramento dos opioides.