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DOENÇA DE ALZHEIMER - É a causa mais comum de demência no idoso, aumentando sua prevalência exponencialmente entre 65 e 95 anos. - Acomete cerca de 1 % da população entre 65 e 69 anos, 15 a 20% após os 80 anos e 40 a 50% acima de 95 anos. - Idade média de início da doença em torno dos 80 anos. 6 a 7% dos casos tem início antes de 60 a 65 anos. 7% de todos os casos de início precoce têm origem genética, com padrão de herança autossômica dominante. - Predomina em mulheres de idade mais avançada, tem distribuição universal e é uma das principais causas de doença no idoso. - De acordo com o padrão genético há cinco subtipos de DA: (1) de início tardio, esporádico, o mais comum, associado ao alelo E4 da apolipoproteína E (gene localizado no cromossomo 19); (2) de início precoce, entre 40 e 50 anos, raro, familiar, de herança autossômica dominante, devido a mutações no gene da: (a) proteína precursora do amiloide (localizado no cromossomo 21); (b) presenilina-1 (localizado no cromossomo 14), o tipo familiar mais comum; (c) presenilina-2 (localizado no cromossomo 1), o tipo familiar mais raro; (3) associado à síndrome de Down, na qual a trissomia do cromossomo 21 triplica o gene da proteína precursora do amiloide, favorecendo o aparecimento de alterações neuropatológicas similares às da DA nos portadores da síndrome de Down em adultos jovens e de demência em torno de 40 a 70 anos. Fatores de risco: - Alelo E4 da apolipoproteína E; todavia, sua presença não é necessária nem suficiente para o desenvolvimento da doença. - Existência de DA em parente de primeiro grau: DA de início tardio, esporádico. Aspectos morfológicos: Macroscopia: - Redução do peso encéfalo (15 a 35%) - Atrofia cortical difusa, bilateral e simétrica (parte medial do lobo temporal e nas áreas de associação dos lobos frontal e parietal, de intensidade variável) caracterizada por estreitamento dos giros e alargamento dos sulcos - Formação hipocampal diminui cerca de 60% nos pacientes em estágios avançados da doença - Redução do volume da substância branca cerebral - Dilatação dos ventrículos laterais e do III ventrículo, que podem ter o dobro do volume em relação aos dos indivíduos da mesma idade sem demência Há correlação do grau de atrofia com o estadiamento neuropatológico, duração da doença e disfunção cognitiva Microscopia: - Mesmas alterações do envelhecimento normal, embora em intensidade muito maior. Divididas em 3 grupos: (1) número de neurônios; - Perda de neurônios neocorticais nos lobos frontal e temporal (55% na altura do sulco temporal superior), amígdala (até 70%), hipocampo (11 a 28%) e subículo (40 a 50%) e outras estruturas. Perda neuronal no sulco temporal superior correlaciona-se com a duração da doença e a gravidade da disfunção cognitiva. - Perda neuronal no núcleo basal de Meynert (40 a 70%) → ↓ produção de acetilcolina → contribui para disfunção cognitiva (2) ramificação dendrítica e número de sinapses; - Redução da ramificação dendrítica, número de sinapses e da imunorreatividade para sinaptofisina. Nota-se correlação entre perda sináptica e disfunção cognitiva - A perda sináptica resulta em desconexão de circuitos neuronais relacionados à cognição (3) alterações neuropatológicas características 1. Placas senis - Correspondem a pequenas áreas arredondadas de alteração da estrutura do neurópilo (tecido entre os corpos celulares dos neurônios). Detectadas mais facilmente pelos métodos de impregnação pela prata, coloração para amiloide ou imuno-histoquímica (IH) para identificar peptídeo β-amiloide. - Placas neuríticas: são as placas senis com as seguintes características: - Correspondem a aglomerado de material argirófilo distorcido, em parte granular, com o centro por vezes revelando material compacto hialino, circundado por halo claro, que se cora para amiloide - Constituídas por terminais de axônios e dendritos distendidos, numerosas mitocôndrias, corpos densos e estruturas membranosas (lisossomos), além de filamentos pareados dispostos em dupla hélice - No centro: variável número de fibrilas amiloide - Envolvidas por células microgliais e astrócitos - Placas difusas: são as placas senis sem neuritos anormais e sem a porção central compacta argirófica. - As placas senis são encontradas difusamente no neocórtex cerebral (menor comprometimento do lobo frontal) e nas porções medial e basal do lobo temporal (amígdala, hipocampo, subículo, córtex para-hipocampal), com preservação relativa das áreas motoras e sensitivas primárias. 2. Emaranhados neurofibrilares - Detectadas mais facilmente pelos métodos de impregnação pela prata e imuno- histoquímica (IH) para identificação da proteína tau hiperfosforilada - Aparecem como espessamento ou tortuosidade das neurofibrilas do pericário, inicialmente ocupando pequena parte do citoplasma, orientadas na direção da base para o ápice celular e deslocando levemente o núcleo. - Com a progressão da lesão → compressão forte de citoplasma e núcleo → fica em forma de novelo, emaranhado, cesta trançada ou chama de vela Mais abundantes nas estruturas mediais e basais do lobo temporal, nas áreas de associação do lobo temporal e, em menor número, nas demais áreas de associação, havendo preservação relativa do córtex motor e sensitivo primário. - Fios do neurópilo: Numerosas fibrilas de trajeto irregular visualizadas pelos métodos de impregnação pela prata e IH para identificação da proteína tau hiperfosforilada de localização predominantemente dendrítica, havendo correlação entre sua quantidade e o número de emaranhados neurofibrilares. 3. Degeneração granulovacuolar - Frequente no hipocampo - Caracterizada pela presença de vacúolos isolados ou múltiplos, provavelmente formados após processo de autofagia (degradação parcial da proteína tau nos lisossomos), presentes no pericário das células piramidais do hipocampo, subiculo e mais raramente no córtex para-hipocampal, amígdala e substância inominada. - Raramente são encontradas antes dos 65 anos e ocorre em maior quantidade na DA As placas senis são lesões no neurópilo (o tecido entre os corpos celulares dos neurônios). Há depósito de substância amiloide, que pode ser visível já na HE (como nesta foto de córtex cerebral) Há também espessamento e tortuosidades dos dendritos e axônios nas proximidades do depósito, que podem ser demonstrados com impregnação pela prata 4. Corpo de hirano - Estruturas fortemente eosinofílicas ovoides ou em forma de bastão, adjacentes ao pericário neuronal, de aspecto ultra estrutural filamentoso alternado com estruturas mais longas, em forma de bainha. 5. Angiopatia amiloide cerebral - Grau variável - Presente constantemente na DA - Mais intensa no córtex occipital Obs: particularmente as duas primeiras são indispensáveis para o diagnóstico da doença. Critérios neuropatológicos para o estadiamento - Feito por exame neuropatológico - Baseia-se na intensidade e no padrão de distribuição dos emaranhados neurofibrilares e fios do neurópilo, que são as alterações mais consistentemente relacionadas com a progressão da doença e o agravamento do distúrbio cognitivo. Aspectos clínicos: - Geralmente se inicia com síndrome demencial transtornos de memória, atenção, julgamento, linguagem, tomada de decisões e desorientação têmporo-espacial. - Em alguns casos, aparecem movimentos repetitivos desprovidos de sentido e sintomas focais como apraxia, agnosia e afasia - Curso progressivo - Óbito em torno do 8° ano de evolução por broncopneumonia (46 a 57%), doenças cardiovasculares (16%) e embolia pulmonar (14 a 17%) - Fase final: debilitação (58%), incontinência urinária (73%), hipofagia (58%), incapacidade de andar (35%) e incontinência fecal (21%) ANATPAT A doença de Alzheimer é uma forma de demência de causadesconhecida, cuja incidência aumenta sensivelmente após os 65 anos, atingindo quase a metade dos indivíduos acima de 85 anos. Cerca de 5 a 10% dos casos são familiais, o restante esporádicos. Quadro clínico. Há perda insidiosa das funções mentais superiores, alterações progressivas no humor e comportamento, perda de memória, desorientação e dificuldade para falar. A evolução dura de 5 a 10 anos, levando a uma profunda demência. Alterações neuropatológicas. Há deposição no tecido nervoso central de material amilóide em três localizações diferentes:no citoplasma de neurônios, constituindo as alterações neurofibrilares; no tecido entre os corpos celulares dos neurônios (neurópilo) formando as placas senis; e em vasos da leptomeninge ou do parênquima cerebral (angiopatia amilóide). Patogênese. Ocorre perda gradual e irreversível dos neurônios, levando a atrofia cerebral difusa. A diminuição numérica dos neurônios e a formação de placas senis no neurópilo levam à redução das conexões interneuronais (perda de sinapses), resultando em demência progressiva e irreversível. Natureza do amilóide. O amilóide das placas senis é constituido da proteína beta ou A4. Esta é um fragmento de uma proteína precursora muito maior, APP, que atravessa a membrana celular, e é codificada no cromossomo 21. A função desta proteína é discutida, mas poderia ser um receptor de superfície. É de grande interesse que pacientes portadores de síndrome de Down, ou trissomia do cromossomo 21, apresentam alterações neuropatológicas semelhantes às da doença de Alzheimer se ultrapassam os 45 anos. Isto sugere que uma maior produção da proteína precursora por dosagem excessiva do gene possa causar as lesões. Já o amilóide das alterações neurofibrilares é de outra origem, derivado da proteína tau, uma proteína reguladora da polimerização dos microtúbulos. Aspecto macroscópico do cérebro: - Atrofia difusa dos hemisférios cerebrais, envolvendo córtex e substância branca, e evidente através da dilatação simétrica dos ventrículos laterais (hidrocefalia). - A hidrocefalia é dita 'ex vacuo' porque ocorre secundariamente à atrofia, ou seja os ventrículos se dilatam para preencher um vazio. - Geralmente a atrofia na doença de Alzheimer afeta predominantemente os lobos frontais e temporais. Alterações neurofibrilares: - Há deposição de amilóide no interior dos neurônios na forma de filamentos, que gradualmente substituem todas as organelas levando à morte celular. - O processo envolve um número cada vez maior de neurônios. - Na fig. da D. o corte foi impregnado pela prata, e as alterações neurofibrilares aparecem em negro. Há neurônios não afetados ao lado de outros totalmente substituidos pelo material filamentoso. - Na fig. em cima, o corte foi corado pelo vermelho do Congo e examinado em luz polarizada. As alterações neurofibrilares são brilhantes, em forma de chama de vela. Também há neurônios não afetados (azul escuro).
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