Sedativos e Hipnóticos

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Vitória Karoline Ferreira de Souza – Medicina UFMS/CPTL – Turma 5 
1 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
ESTRESSE 
Considera-se estresse todo tipo de “condição que desafia o 
equilíbrio (isso pode ser uma situação positiva ou negativa), 
colocando em risco a estabilidade ou segurança do 
organismo”. 
Então, tudo que nos tira da situação basal é um estresse, 
seja bom ou ruim. Por exemplo: exercício físico é um 
estresse positivo, porém capaz de tirar o organismo do que 
referenciamos como basal. Porém, quase sempre 
lembramos do estresse em um contexto mais negativo, 
voltado para o medo, ansiedade e respostas de defesa. 
Quando falamos de efeitos ou sintomas do estresse, que 
podem ser desde a esfera psicológica e subjetiva até uma 
esfera somática e palpável, todo mundo já experimentou 
isso de alguma forma. Além disso, possuímos reflexos 
autonômicos (prof cita que deixou isso bem claro na aula de 
farmacologia do SNA), principalmente pelo recrutamento 
da divisão simpática pela apresentação de taquicardia, 
sudorese, alterações cardiovasculares que possam tornar a 
superfície resfriada. 
Secreção aumentada da adrenal (GC/AD): inclui-se nessa 
classificação tanto a secreção de glicocorticoides (GC) 
quanto de adrenalina (AD), sendo a última, contribuinte 
para os reflexos autonômicos mas os GC tem uma 
contribuição adicional por estarem envolvidos com a 
resposta de inflamação, imune e principalmente porque são 
capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, com 
efeitos diretos no SNC. 
*Na aula de antidepressivos talvez esse conceito fique mais 
claro, mas o estresse crônico, por ser uma fonte constante 
de GC, se torna um dos motivos que culminam no 
desenvolvimento da depressão, já que ao chegarem em 
excesso no sistema nervoso causam neurotoxicidade e 
alteração da neurotransmissão. 
E claro, frente a eventos de estresse, teremos uma resposta 
de despertar/alerta muito grande que impacta diretamente 
em alterações do sono, comportamentos de defesa e 
emoções negativas (ansiedade principalmente, em 
situações que ultrapassam o limite/perduram acabam se 
tornando um grave problema) como um todo que estão 
relacionadas a essa condição. 
ESTRESSE PODE SER BOM? 
Pode, desde que na quantidade certa! O estresse apresenta 
uma função fisiológica bem clara, onde através da Curva 
(lei) de Yerkes-Dodson temos a relação entre os níveis de 
estresse e mudanças de desempenho para realização da 
maior parte das tarefas. Quando o mantemos os níveis de 
estresses no “ideal” obtemos um desempenho melhor, 
justamente porque temos energia suficiente, foco. Já 
quando esses níveis estão muito baixos, tende-se a ter 
apatia/calma extrema que podem reduzir o desempenho 
em uma atividade. 
 
Por exemplo: apresentação de seminário. É comum que 
algumas pessoas que usam ansiolíticos, antes da 
apresentação, tenham um desempenho ruim por poder 
atingir o nível de ficar “drogue”. 
Agora o nível extremo de estresse, se resume ao momento 
em que ocorre o que chamamos de “apagão”, seja ele 
literalmente (desmaio) ou ter um “branco” no meio de 
alguma atividade/prova, esgotamento físico mental que 
culminam na redução do desempenho. 
BASES NEUROQUÍMICAS 
 Quando se pensa em modificações bioquímicas ou 
neuroquímicas que acontecem frente a eventos 
estressantes, é sempre o mesmo dilema. Em uma situação 
de estresse, é normal que se tenha um aumento em vias de 
transmissão que são excitatórias e uma redução em vias de 
transmissão que são inibitórias do SNC. Isso a curto prazo, 
tem vantagens claras, uma vez que, desenvolve-se resposta 
em níveis adequados, mas a longo prazo é bastante 
problemático. 
Sedativos e hipnóticos 
 
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2 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
 
Logo, os principais transmissores envolvidos na parte 
excitatória que aparecem estar em níveis elevados em 
situações de estresse é a noradrenalina, serotonina, GC e 
glutamato. E o que parece estar em falta, são os 
endocanabinoides, GABA e serotonina. 
Nota-se que a serotonina se encontra de ambos os lados, e 
isso é real. A serotonina tem o papel dual, e isso é um grande 
problema em fármacos que atuam por mecanismos 
serotoninérgicos. A ausência absoluta de serotonina pode 
ter um efeito comportamental, se ela aumenta muito pode 
causar efeito contrário, e isso é muito marcado. (Torna a 
repetir que na aula de antidepressivos isso fica mais claro) 
Então, serotonina é sempre um “pepino” quando usada 
para tratamento do SNC. Mas o que precisamos ter em 
mente agora é que, frente a uma situação de estresse, como 
existe um desbalanço entre as vias inibitórias e excitatórias, 
se usarmos agentes que tendam a balancear as vias, 
encontramos o equilíbrio. 
Dentre todos os fármacos citados durante a aula, todos eles 
são focados em GABA, ou seja, fármacos que potencializam 
GABA (transmissão inibitória) e, portanto, tenta 
‘rebalancear’ por potencializar a via inibitória. 
INIBIÇÃO NEURONAL POR AÇÃO DE GABA 
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, 
derivado de aminoácido, com ação mediada por 
principalmente ação em canais GABAA. Esses canais GABAA 
são canais iônicos transmembranares, que ficam em 
neurônios, pentaméricos, que apresentam entre seus 
monômeros duas subunidades α, duas β e uma γ (conceito 
importante que será necessário até o final dessa aula) onde 
frente a ligação do GABA e abertura do canal ocorre a 
entrada de cloreto. Durante o equilíbrio iônico, tem-se mais 
cloreto no meio extracelular do que intracelular, o cloreto 
entrando transforma o meio extracelular mais negativo, 
ocorrendo a hiperpolarização. No gráfico a seguir, nota-se 
que frente a quantidades crescentes de GABA, surge uma 
corrente maior de entrada de cloreto e consequentemente 
uma inibição neuronal maior. 
 
O canal GABAA tem vários sítios de ligação. Na faceta de 
contato entre monômeros γ e α, há sítios de ligação de 
benzodiazepínicos. Já os sítios de ligação para barbitúricos 
(e GABA, porém em local diferente) tendem a se encontrar 
entre as facetas de contato entre os monômeros α e β. 
Além disso, existem locais de ligação para o etanol, o que 
explica o efeito do álcool sobre a transmissão Gabaérgica; e 
também de esteroides, inclusive esteroides sexuais, o que 
explicação também a modulação da atividade GABA por 
variações hormonais. 
Existem alguns inibidores de canais, como a picrotoxina, que 
não apresenta utilidade clínica, muito mais ligada a 
pesquisa, mas o mais importante de percebermos é a 
existência de vários sítios diferentes de modulação do canal. 
AGENTES SEDATIVOS E HIPNÓTICOS 
 
Goodman&Gilman: Um fármaco sedativo diminui a 
atividade, modera a excitação e acalma a pessoa que o 
recebe, ao passo que um fármaco hipnótico produz 
sonolência e facilita o início e a manutenção do sono. 
 
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CRONOLOGIA DOS SEDATIVOS/HIPNÓTICOS 
 
Antes de falarmos especificadamente de cada agente, essa 
linha do tempo tende a nos mostrar da onde partimos e até 
onde chegamos. 
Goodman&Gilman: Desde a antiguidade, bebidas alcoólicas 
e poções contendo láudano e várias ervas foram usadas 
para induzir o sono. O brometo foi o primeiro agente 
especifi camente introduzido como um sedativo-hipnótico, 
na metade do século XIX. O hidrato de cloral, o paraaldeído, 
o uretano e o sulfonal entraram em uso antes da introdução 
do barbital em 1903 e do fenobarbital em 1912. O sucesso 
destes últimos determinou a síntese e o teste de 2.500 ou 
mais barbitúricos, dos quais aproximadamente 50 chegaram 
a ser distribuídos comercialmente. Os barbitúricos 
predominaram de tal forma que menos de uma dúzia de 
outros sedativo-hipnóticos foram comercializados com 
sucesso antes de 1960.Em 1930 surgiu a Fenitoína, que é um anticonvulsivante, 
derivado dos barbitúricos. Somente em 1950 foi descoberto 
o primeiro benzodiazepínico, então basicamente, foram 50 
anos em que os barbitúricos eram os únicos agentes 
terapêuticos usados. 
Os benzodiazepínicos surgiram de fato em 1961 e vários 
deles foram inseridos na clínica. Em 1975 surgiu a 
Buspirona, um agente ansiolítico com mecanismo diferente 
(será abordado na aula de antidepressivo), uma vez que, 
tanto os barbitúricos e benzodiazepínicos eram usados para 
ansiedade e acabavam acarretando em um serie de 
problemas, logo a Buspirona surge para “resolver esses 
problemas”. 
E a coisa mais recente que aconteceu, foi em 2000, onde os 
chamados “compostos Z” entraram no mercado, como o 
zopiclone, zolpidem e outros fármacos. 
1. BARBITÚRICOS 
O Barbital, que é o Veronal, foi o primeiro 
agente desta classe, todos os outros 
agentes tem estruturante que derivam dos 
barbitúricos. 
O barbitúrico, hoje, talvez mais usado na 
clínica, é o fenobarbital que é o Gardenal, que é ainda usado 
para controle de epilepsias, tanto em humanos quanto para 
uso veterinário. Ele não é agente de primeira escolha, em 
situações de convulsão, mas pode ser usado em algumas 
situações. 
Além disso, existe o uso dos barbitúricos ainda hoje como 
anestésicos, para esse uso, chama-se atenção para o 
Thiopentax. O Thiopentax tem uma característica química 
que é vantajosa o uso anestésico. 
Basicamente, todos os 
barbitúricos tem uma estrutura 
química muito semelhante a 
essa com variação dos 
substituintes dados em azul. 
 
Na tabela a seguir, é possível identificar as possíveis diferenças entre cada barbitúrico, porém aqui em questão, o Tiopental, 
além de apresentar diferenças nos grupamentos em azul da estrutura química tem a presença do enxofre no local do oxigênio. 
Relembrando um pouco da cinética, sempre que se tem enxofre na estrutura de um fármaco ele tende a ser muito lipofílico, 
isso faz com que o Tiopental se acumule no SN, fazendo com que sua chegada ao cérebro seja rápida e seu efeito anestésico 
também. 
 
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O mecanismo de ação 
dos barbitúricos se dá 
pela facilitação da 
abertura do canal GABA. 
Ao lado, temos o canal 
GABA e suas 5 
subunidades (2 α, 2 β e 1 
γ), sitios de ligação para 
o barbitúrico na faceta 
entre as subunidades α e 
β. 
Então, os barbitúricos se ligam nesses pontos do canal de 
cloreto, desencadeando uma série de respostas, como: 
• ↑ a afinidade do canal pelo GABA: só de se ligar, 
atuam como moduladores alostéricos, fazendo com 
que o GABA seja capaz de abrir o canal mesmo em 
concentrações menores que as usuais, ou seja, no 
final das contas culmina em aumento da potência 
do GABA. 
• Esse aumento da afinidade por si só, culmina no ↑ 
tempo de abertura do canal GABAA permitindo a 
entrada do cloreto em maior quantidade e uma 
hiperpolarização mais duradoura. 
• Além disso, os barbitúricos também aumentam a 
afinidade do sitio benzodiazepínico, então se o 
individuo usa ambos, há uma chance maior dos 
benzodiazepínicos também atuarem no canal e 
potencializarem os efeitos. 
• Os barbitúricos também possuem efeitos em outros 
receptores/canais que não GABA. Esta classe é 
capaz de reduzir a ativação AMPA, que é excitatória, 
gerando um mecanismo dual, tanto em 
potencializar a inibição quanto em inibir a 
excitação. 
Os barbitúricos mesmo que atuem como moduladores 
alostéricos, podem atuar como agonistas plenos por si só, 
ou seja, frente a doses maiores eles se ligam ao canal 
GABAA e abrem o canal por si só, mesmo na ausência de 
GABA. Esse é o grande risco dos barbitúricos, porque atuam 
como agonista GABAA! 
Perfil dos barbitúricos com uso terapêutico: 
✓ Anticonvulsivante por ação no córtex, que costuma 
ser o principal foco numa rede neural em 
excitabilidade durante um evento epiléptico. 
✓ Efeito anestésico geral atuando sobre o Sistema 
Reticular Ativador, responsável pelo controle tônico 
e fásico da atividade do encéfalo. 
✓ Existe a ação também sedativa/hipnótica por 
depressão da atividade do hipotálamo, que está 
relacionada com controle de funções vegetativas 
inclusive um controle mais relacionado com o ciclo 
de sono-vigília. 
Grandes problemas no uso dos barbitúricos: 
 São indutores enzimáticos, ou seja, ao usar tem-se 
um aumento da expressão de enzimas da citocromo 
P450 no fígado que leva ao aumento do 
 
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metabolismo de fármacos, tanto dos próprios 
barbitúricos quanto de outros fármacos, podendo 
servir de ponto de interação grande. 
 Causam tolerância e dependência, por isso são 
tidos como tarja preta. Em geral, o individuo que 
usa, vai precisar reajustar a dose, pois doses que 
antes eram efetivas perdem o efeito, o que leva a 
uma dependência com uso crônico. O desmame do 
fármaco deve ser feito lentamente! 
 A tolerância que acontece é cruzada, a vários 
outros depressores. Em casos de uso do barbitúrico 
por muito tempo com tolerância tende a também 
gerar tolerância ao uso do etanol, dos 
benzodiazepínicos que são agentes gabaérgicos, 
outros agentes gabaérgicos e as vezes até agentes 
que não tem mecanismo de ação gabaérgico. 
 Os barbitúricos pararam de ser usados como 
agentes únicos em anestesia por possuírem a 
capacidade de causar hiperalgesia. Como possui um 
mecanismo muito intenso em facilitar a ativação 
GABAA, existe a hipótese de que eles possam inibir a 
via inibitória da dor, isso causaria um aumento da 
sensibilidade da dor, podendo acontecer até 
mesmo quando o paciente está sem controle 
motor. Por isso, quando os barbitúricos são usados 
em anestesias nunca são utilizados como agentes 
únicos, sempre associado a outros fármacos. 
 Por fim, o principal problema dos barbitúricos, é 
que frente a aumento de doses e doses muito 
grandes, eles causam depressão geral do SNC e 
morte, intencional ou acidental. 
Com relação a essa segurança e possibilidade de 
intoxicação dos barbitúricos: 
• A margem de segurança desses fármacos é muito 
baixa e a janela terapêutica é estreita, ou seja, isso 
indica que a dose mínima necessária para causar 
efeito é muito próxima da dose máxima tolerada. 
Logo, teremos uma faixa estreita de efeito 
terapêutico e acima disso considera-se efeito 
toxico. 
• Com isso, uma depressão generalizada do SNC pode 
levar uma depressão cardiorrespiratória, que em 
geral, é a causa de morte mais comum em pacientes 
que apresentam overdose por barbitúricos. 
Percebam que, essa é uma diferença em relação aos 
opioides, uma vez que, os mesmos causavam uma 
depressão respiratória muito mais intensa, quase 
que sem um componente cardio. Como os 
barbitúricos na via de transmissão tem um controle 
global inibitório do SNC, ocorre uma depressão em 
todas as funções tanto cardiorrespiratória quanto 
em outras também. 
• Então é comum que as pessoas experimentem uma 
perda de consciência e cianose (inicialmente), que 
tende a se intensificar até que ocorra uma parada 
cardiorrespiratória e morte. 
• Várias personalidades morreram com o uso de 
barbitúricos envolvidos, como é o caso da Marilyn 
Monroe (barbitúrico + hidrato de cloral), e isso foi 
bastante importante, especialmente por volta de 
1930-1960, porque existia uma cultura muito 
grande em romantizar o uso de medicamentos 
junto com álcool (absinto + extrato de ópio) e 
outras drogas (não que hoje não exista rs). Então as 
pessoas costumavam a misturar muitos 
medicamentos com depressores do SNC 
aumentando o risco de morte. 
Com relação a cinética, tanto os barbitúricos quanto os 
benzodiazepínicos são muito lipofílicos, o que significa que 
os mesmos apresentam uma absorçãomuito boa e uma 
biodisponibilidade adequada. Uma grande questão a ser 
levada em conta, é que, pelo fato de serem muito lipofílicos, 
quando administrado ocorre uma saída muito rápida do 
mesmo no sangue justamente por preferirem um tecido 
mais gorduroso. 
A primeiro encontro, o cérebro e as vísceras são os 
primeiros locais de acumulo dos barbitúricos, justificando 
seu efeito rápido. Mas, 
assim que se tem uma 
estabilização na 
absorção/chegada ao 
pico de 
biodisponibilidade 
ocorre uma 
redistribuição no 
organismo, para 
outros tecidos 
(incluindo os não adiposos). Com isso, é comum que 
paciente que façam uso prolongado de barbitúricos 
apresente uma reserva do fármaco no organismo, com 
presença constante e liberação escalonada aumentando as 
chances de intoxicação. 
 
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Existe uma relação muito clara entre duração de efeitos x 
aplicação clínica. Como já dito anteriormente, existem 
barbitúricos que por alterações na estrutura podem ter 
variações na farmacocinética. 
 
Os barbitúricos de ação ultracurta, chama-se atenção para 
os tiobarbitúricos (tiopental), que tem inicio de ação muito 
rápido e uma duração total de efeito curta que por conta 
disso são usados na clínica como anestésicos. 
Os de ação curta e média, possuem um início de ação mais 
lento e uma duração um pouco maior, por isso, ainda pode 
ser usado em situações de sedação ou indução do sono 
(embora isso aconteça muito pouco atualmente). 
Em contraste, os fármacos de longa ação, como é o caso do 
fenobarbital, que é o Gardenal, seu efeito tende a começar 
com 30 minutos depois do uso, durando até 24h o que torna 
vantajoso por tornar a ação mais longa o que torna viável 
seu uso como anticonvulsivante. Já que, se objetiva que o 
paciente tome o fármaco poucas vezes e se mantenha em 
um estado de inibição da excitabilidade por mais tempo. 
Então basicamente o uso são esses extremos, onde os de 
ação ultra curta tende a agir como anestésicos e os de ação 
longa como anticonvulsivantes. *Apenas 2 barbitúricos 
para lembrar: tiopental e fenobarbital! 
Caso no futuro, nos deparemos com pacientes em quadro 
de intoxicação por barbitúrico, o protocolo comum é 
hidratação e lavagem gástrica (quando a intoxicação ocorrer 
por via oral), mas em geral, os barbitúricos são compostos 
por ácidos fracos, então sua dissociação é dependente do 
pH, por isso, em caso de uso de qualquer estratégia para 
alcalinizar o pH urinário (bicarbonato de sódio ou outro 
agente alcalinizante), a tendência é que se aumente a 
capacidade de eliminação do fármaco. 
Curiosidade: soro da verdade – pentotal sódico, é um 
barbitúrico de ação muito rápida que quando em doses 
pequenas, se tem o que é chamado de efeito paradoxal, 
onde poucos circuitos cerebrais são inibidos perdendo o 
controle sobre algumas ações. Isso é muito comum de 
acontecer também sobre efeito de álcool! 
2. BENZODIAZEPÍNICOS 
O nome “benzodiazepínico” vem da estrutura química, já 
que tem possui um anel benzeno e um anel diazepínico que 
tem 2 nitrogênios. Essa estrutura básica, se difere entre 
cada fármaco por meio do grupamento em verde circulado. 
 
O protótipo dos benzodiazepínicos, que foi o 
clordiazepóxido, que ao ser comparado com os outros 
diversos fármacos fica evidente suas diferenças. Hoje em dia 
o clordiazepóxido não é mais utilizado sendo substituído 
pelo Lorazepam, Diazepam e Midazolam. 
Em geral, os benzodiazepínicos são mais novos que os 
barbitúricos e possuem um perfil muito mais seguro, isso 
fez com que eles ganhassem prestigio, passassem a ser mais 
“utilizáveis” contribuindo para o declínio do uso dos 
barbitúricos na clínica. Por isso, hoje basicamente só se usa 
as duas classes já citada dentro dos barbitúricos: tiopental 
para anestesia e fenobarbital como anticonvulsivante. 
Mecanismo de ação e diferenças entre os barbitúricos: os 
benzodiazepínicos são somente agonistas alostéricos do 
canal GABAA. Isso quer dizer que, eles não têm a capacidade, 
de maneira alguma, de ativar e abrir o canal GABAA sem a 
presença do GABA, ou seja, eles só facilitam a ativação do 
canal mediado pelo GABA. 
 
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Os benzodiazepínicos se ligam em sítios distintos que os 
barbitúricos e também distinto ao GABA, em uma faceta 
diferente, chamada de 
faceta αγ. Essa ligação 
aumenta a afinidade do 
canal GABAA ao GABA. Os 
benzodiazepínicos 
também se diferem dos 
barbitúricos, porque aqui 
não muda o tempo de 
abertura do canal e sim a 
frequência de abertura. O canal passa a se abrir com uma 
frequência maior! 
Isso pode parecer pouco, mas o impacto de 
hiperpolarização ao abrir um canal por mais tempo e abrir 
com uma frequência maior, é diferente. Quando se tem uma 
abertura por mais tempo, como é o caso dos barbitúricos, a 
hiperpolarização é maior assim como a capacidade 
depressora. Já quando se tem um mecanismo em que a 
frequência de abertura do canal é maior, não ocorre tanto a 
entrada de cloreto, logo a hiperpolarização embora 
aconteça, não é tão importante quanto nos barbitúricos, e 
por isso essa classe de fármacos apresentam um perfil de 
segurança maior. 
O principal fator que colabora para o perfil de segurança é 
justamente por APENAS ATUAREM COMO MODULADORES 
ALOSTÉRICOS, SÓ ABREM O CANAL GABAA SE EXISTIR 
GABA! Na prática, isso quer dizer que, mesmo que o 
paciente tome um “caminhão” de benzodiazepínico a 
chance de ocorrer uma overdose é muito menor do que 
caso ocorresse com a ingestão de barbitúricos, justamente 
porque este ultimo são capazes de abrir o canal por si só e 
causar uma depressão generalizada. 
Levando em conta a relação mecanismo vs. perfil de 
segurança, observem os gráficos, que mostram o influxo de 
cloreto no neurônio de acordo com concentrações 
crescentes de midazolam (benzodiazepínico) ou 
pentobarbital (barbitúrico) na presença de uma quantidade 
baixa de GABA.
A linha verde, representa o influxo de cloreto na presença de uma quantidade baixa de GABA, ou seja, pouco influxo de cloreto. 
Se adicionarmos um benzodiazepínico e aumentarmos a dose, percebam que a eficácia do GABA é aumentada, mas não a um 
aumento indefinidamente e sim a ocorrência de um platô, porque essa concentração de GABA é constante. Isso quer dizer que 
os benzodiazepínicos aumentam a potencia de ativação do canal GABAA pelo GABA. 
Já os barbitúricos, representam a curva em preto. Ao aumentar a dose do barbitúrico nota-se um aumento exponencial do 
influxo de cloreto até chegar mais ou menos 100%, isso quer dizer que, independente da concentração constante de GABA, os 
barbitúricos conseguem evocar um efeito máximo por abrirem o canal GABA por si só. 
Se analisarmos o gráfico um pouquinho diferente, como que fica a sensibilidade do canal GABAA em concentrações diferentes de 
GABA? Nessa situação, temos novamente o influxo de cloreto e a concentração crescente de GABA, frente a doses fixas do 
midazolam, em uma dose máxima, e o pentobarbital em uma dose alta. Pentobarbital: presença de um influxo de cloreto mesmo 
em concentrações pequenas de GABA, onde ao realizar o aumento de GABA consequentemente ocorre maior abertura e influxo 
do cloreto. 
 
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O midazolam tende a causar um aumento discreto na potência de abertura do canal quando comparada a curva isolada GABA. 
Sobre o uso de barbitúrico além de se ter um ganho de potência, que é muito maior, ocorre abertura do canal de cloreto mesmo 
em concentrações muito pequenas do GABA. 
O perfil de segurança dos benzodiazepínicos é muito maior 
quando comparada a outros fármacos de potencial letal,como os barbitúricos e a morfina, pois a dose letal é 1000x 
maior do que a dose terapêutica típica. 
 
• Diazepam é muito usado em pronto atendimento 
muito grande, contenção de paciente, sedação 
emergencial. 
• Midazolam é o medicamento usado antes da 
realização de algum procedimento cirúrgico, pra ir 
acalmando antes da anestesia de fato. 
• Clonazepam, mais conhecido como Rivotril. Dentre 
os benzodiazepínicos este fármaco apresenta maior 
potência, com isso as doses receitadas tendem a ser 
menores. 
• Alprazolam, chamado também de Frontal. Dentre 
os benzodiazepínicos este fármaco apresenta maior 
potência, com isso as doses receitadas tendem a ser 
menores. 
Pensando no potencial terapêutico desses fármacos: 
• Uso dos mesmos como ansiolítico a fim de reduzir 
respostas de ansiedade. 
• Sedativo/hipnótico, é claro, esses efeitos são 
mediados com ação dos fármacos em estruturas 
que se relacionam ao controle emocional e sono, ou 
seja, atividade nervosa como um todo, agindo sobre 
as estruturas límbicas (córtex, amigdala, 
hipocampo, hipotálamo, matéria cinzenta 
periaquedutal – PAG). 
• Efeito anticonvulsivante, principalmente por ação 
em córtex. Porém, o clonazepam por exemplo, 
realiza um efeito adicional de bloqueio dos canais 
de cálcio do tipo T que estão presente no tálamo e 
por isso eram usados em situações de crises de 
ausência. 
• Efeito relaxante muscular. Ocorre depressão da 
atividade nervosa também na medula espinal, por 
isso, o benzodiazepínico controla dor relacionada a 
tensão muscular. Pode vantajoso, como no caso da 
tensão causada por ansiedade, e não 
necessariamente vantajoso, onde o efeito relaxante 
muscular faz com que o individuo em uso do 
fármaco seja exposto a mais riscos quando dirige, 
opera maquinas, se tornando um problema 
• Efeito de perda de memória, que pode ser 
vantajoso ou não, é claro que usualmente não é, 
mas como adjuvante anestésico pode ser 
interessante uma amnésia por ação no córtex e 
hipocampo. 
• O alprazolam é especial parece ter algum efeito 
antidepressivo, embora isso ainda esteja em 
estudo. 
- Pergunta aluno: diante de um uso crônico, o problema 
que esses fármacos causariam seriam relacionados a longo 
ou curto prazo? O problema que ele causa é tanto agudo 
quanto crônico, então por exemplo, num procedimento 
cirúrgico, se você recebeu uma dose grande de 
benzodiazepínico, mesmo que se retome a consciência 
durante o procedimento cirúrgico a tendência é que não se 
lembre disso depois. Mas, a tendência é que essa perda de 
memória piore quanto mais crônico for o uso do 
benzodiazepínico, por isso, é preconizado que o uso seja 
pelo menor tempo possível, se a condição do paciente for 
favorável. A amnésia é anterógrada, então o paciente perde 
memórias relacionadas depois do momento que passa a 
usar o medicamento, isso é importante saber também! 
Principais usos e limitações terapêuticas: 
✓ Tem o uso agudo, para controle da ansiedade, 
porém os benzodiazepínicos não são fármacos de 
primeira escolha para tal situação. Mas, isso ficará 
mais claro na próxima aula, que o paciente que 
 
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9 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
começa a fazer uso de antidepressivo tenha uma 
piora de sintomas ou até piora da ansiedade e 
insônia, por isso, indica-se nas primeiras 6 semanas 
o uso do benzodiazepínico. 
✓ Uma pessoa que tem transtorno do pânico, não 
necessariamente vai precisar usar o 
benzodiazepínico diariamente, isso vai variar de 
caso para caso. Mas, ela pode precisar ter em mãos 
benzodiazepínicos de alta potência, por isso, 
chama-se atenção para o Rivotril e Frontal, em 
crises de pânico. Em geral, nesses casos, o paciente 
faz uso sublingual, porque a ideia é que ele tenha 
um controle imediato da resposta de medo. 
✓ Pode ser usado para epilepsia, principalmente o 
clonazepam mas outros benzodiazepínicos podem 
ser usados. 
✓ E como adjuvante anestésico, o midazolam acaba 
sendo o principal agente. 
 Esses fármacos não podem ser usados e não tem 
qualquer tipo de vantagem terapêutica em 
transtorno obsessivo compulsivo (TOC) e 
transtorno do estresse pós traumático (PTSD). É 
ate errado falar que esses fármacos são usados para 
ansiedades, porque eles só são usados em poucos 
casos. 
 Eles causam incoordenação motora (dirigir e operar 
máquinas). 
 Quando o paciente precisa usar por algum tempo o 
fármaco por um curto tempo (3 semanas, por 
exemplo), não é ideal que ele descontinue o 
tratamento de uma vez só, pode ser necessário a 
descontinuação gradual. 
 Existe um risco muito grande de uso crônico e 
abusivo. Por conta do perfil de segurança maior, 
profissionais da saúde por muito tempo 
prescreveram sem medo, onde o uso de 
benzodiazepínicos nem são tão necessários e em 
populações indevidas (idosos). 
Com relação a farmacocinética, assim como os barbitúricos, 
os benzodiazepínicos são bastante lipofílicos com 
biodisponibilidade relativamente boa, mesmo por via oral, 
o que se torna cômodo para a administração. 
Aqui nesse gráfico, percebam, é um gráfico de concentração 
plasmática ao longo de horas após a administração do 
Diazepam por via oral (bolinhas pretas) e por via intravenosa 
(bolinhas azuis). Assim que o fármaco chega no sangue 
ocorre uma queda muito gradual, uma vez que, esse 
fármaco pode sair do sangue e ir para os tecidos, mas esses 
outros tecidos vão servir como reservatório, assim como 
ocorria com os barbitúricos. Então mesmo que se tenha 
uma chegada muito grande de benzodiazepínico no cérebro 
e nas gorduras corporais, esses tecidos servirão como 
reservatório garantindo uma concentração constante do 
fármaco no organismo. 
 
Nesse gráfico ainda, temos a concentração do nordazepam, 
que é um metabólito ativo do Diazepam. Mesmo que caia a 
concentração de Diazepam, a concentração do seu 
metabólito vai aumentando, mostrando que só olhar para a 
concentração do Diazepam não diz muito, é necessário levar 
em conta que existe metabólitos ativos dos 
benzodiazepínicos. 
Existem reservas de benzodiazepínicos tanto ligadas a 
proteínas plasmáticas quanto em tecido adiposo, isso 
aumenta o tempo de meia vida aparente (tempo médio 
necessário para que a concentração plasmática caia pela 
metade). 
Esse gráfico mostra, um 
acumulo ao longo do 
tempo, onde a 
administração de 
Diazepam em uma dose 
fixa por 15 dias, resulta 
em aumento da 
concentração no sangue 
que quando cessada 
resulta em queda muito lenta, justamente porque há 
reservas no organismo. 
O uso pode ser feito por varias vias diferentes, é claro que, 
o tempo para ação e duração do efeito vai variar muito de 
acordo com a via utilizada. Mas os benzodiazepínicos em 
geral apresentam certa variedade no que se refere a vias de 
administração. 
 
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10 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
Com relação as diferenças cinéticas entre os barbitúricos e 
benzodiazepínicos, ressalta-se a duração de efeito do 
mesmo. A maioria dos benzodiazepínicos tem pico de ação 
a partir de 1h-6h depois. Mas, em relação a duração de 
efeito, flurazepam, diazepam e clorazepato possuem +80h 
de duração possível, isso faz com que esses fármacos 
tenham possibilidade de duração de efeito muito grande. Já 
outros fármacos como: alprazolam e triazolam possuem 
poucas horas de duração. 
Dessa forma, assim como acontecia com os barbitúricos, os 
benzodiazepínicos podem ser escolhidos com base no seu 
perfil farmacocinético, sendo capaz de modular o pico de 
ação com o uso de uma via de administração rápida. 
Um dos fatores que faz com que a duração de efeito dos 
benzodiazepínicos seja maior que de outros, é a existência 
de metabolitos ativos. 
Nesse esquema a seguir temos vários exemplos de 
benzodiazepínicos (em preto)e metabólitos (em verde) que 
tem duração de efeito variado (C-curto; I-intermediário; e L-
longa). Então por exemplo: o diazepam, que tem duração 
longa → metabolizado nordazepam, que também tem ação 
longa → que é metabolizado oxazepam, que tem ação 
intermediária → que só então é excretado. 
Ao compararmos a duração de efeito do diazepam com o 
lorazepam, a tendência é que a duração de efeito seja maior 
no diazepam, pois apresenta várias etapas, metabólitos, 
com duração de efeito longo, enquanto o lorazepam não 
tem metabólitos ativos e ele mesmo possui efeito 
intermediário. Já o midazolam, tem efeito curto, tem 
metabólitos ativos, mas também com efeito curto. A 
simples presença do metabólito ativo não garante que a 
duração de efeito do fármaco vai ser longa, mas contribui, 
caso existam metabolitos com perfil de duração de efeito 
longo. 
 
Um exemplo claro disso: midazolam vs. diazepam 
• O Diazepam por si só é ativo → metabolizado 
nordiazepam que também é ativo → que 
metaboliza oxazepam que também é ativo → e 
enfim, conjugado ácido glicurônico e eliminado. 
• Enquanto que, o midazolam é ativo, tem 
metabolitos ativos (não são tão significantes) e já 
são eliminados. Consequentemente, o duração de 
efeito deste fármaco tende a ser menor. 
 
Relação ‘duração de efeito x aplicação na clínica’: 
• Dentro dos fármacos de duração de efeito 
ultracurta, temos o midazolam, usado como 
adjuvante anestésico e hipnótico. Ele tem um 
tempo total de efeito menor que 6h, por isso é 
usado como adjuvante anestésico e caso seja 
necessário tratar um paciente por insônia, indica-se 
o uso de midazolam devido seu tempo de duração 
pequeno sem causar efeito “grogue” ao acordar 
diferindo caso fosse usado um clonazepam que tem 
duração de efeito maior que 48h. 
 
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11 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
• Os fármacos de curta e média duração de feito, 
pode ou não ser usado como hipnótico, controle de 
ansiedade e anticonvulsivante. 
• Por fim, os de longa ação são preferencialmente 
usados como anticonvulsivantes, justamente 
porque é preferível um fármaco de longa ação para 
que o paciente não tenha riscos de ter uma crise 
 
Mais uma vez, o mais interessante é analisar os extremos. 
Os que apresentam ação muito curta tende a causar efeitos 
transitórios (controle do sono, efeito em anestesias), já os 
de ação longa, efeito anticonvulsivante. Mesmo assim, é 
comum vermos pacientes que usam Rivotril para combater 
insônia, porém não é o ideal. 
Alterações farmacocinéticas: 
Como essa classe de fármaco é muito lipofílico, qualquer 
tipo de alteração associada a massa adiposa, tende a alterar 
a farmacocinética. Além disso, alterações hepáticas tende a 
reduzir o metabolismo; e alteração renal/insuficiência 
renal impacta na diminuição da excreta/eliminação. 
Todos esses fatores, costumam acometer os idosos, então 
obviamente, mesmo que os benzodiazepínicos não sejam 
recomendados para idosos caso seja recomendado usar é 
necessário repensar na dose, porque as vezes uma dose 
usual pode ser muito grande para um idoso. Ou seja, requer 
ajuste de dose e monitoração! Mas mesmo assim, é 
importante lembrar, que os benzodiazepínicos têm pouco 
risco de letalidade. 
Alguns efeitos indesejados dos benzodiazepínicos 
(lembrando que nem todos são completamente 
indesejados): 
• Efeito paradoxal. ao inicio do tratamento do 
paciente, se adotarmos uma dose muito baixa, pode 
ser que essa dose seja insuficiente para causar uma 
depressão do SN, mas pode ser suficiente para 
causar uma depressão seletiva em circuitos que são 
mais sensíveis (como circuitos inibitórios do córtex 
pré frontal relacionados a moral, ética). 
• Efeitos comuns: sedação, confusão e indução do 
sono. Pode ser reduzido com ajuste de dose. 
• Amnésia anterógrada. 
• Relaxamento muscular. 
*Uso de benzodiazepínicos em boa noite cinderela: se 
pensarmos em uma droga que causa amnésia e 
relaxamento muscular, é um perfil expõe qualquer 
individuo a vulnerabilidade, o que acaba por se tornar um 
risco muito grande e torna a própria venda do fármaco 
como algo “criminal”. 
Efeitos indesejados: 
 Tolerância e dependência: é necessário aumentar a 
dose frente a uso crônico; e risco de dependência, 
como todos os depressores do SNC que são usados 
cronicamente. De novo, a retirada deve ser feita 
gradualmente para que não se tenha uma síndrome 
de retira/abstinência. 
 Em geral, quanto maior a potência do 
benzodiazepínico e menor o tempo de meia vida, 
pior sera a abstinência, pois o fármaco tem um 
efeito muito grande (mesmo em doses pequenas), 
mas ele sai do organismo rápido também. 
 Risco de depressão exagerada do SNC, embora esse 
risco seja pequeno quando o benzodiazepínico está 
sendo usado isoladamente. 
 O problema de intoxicação por benzodiazepínico é 
a interação com outros depressores, correndo o 
risco de sinergismo e morte (benzodiazepínico + ác. 
Valproico = psicose). 
Outros fármacos podem se ligar no sitio que os 
benzodiazepínicos, mas eles não necessariamente são 
benzodiazepínicos, porque a estrutura química deles é 
diferente. 
• Logo, dentro dessa classificação temos os 
antagonistas do sitio benzodiazepínico, que é o 
flumazenil (bastante cobrado em prova de 
residência). Se o benzodiazepínico causa depressão 
do SN, pode-se usar o flumazenil como antídoto 
para intoxicação cessando os efeitos do 
benzodiazepínico. 
• Agonistas inversos (que logicamente tem o efeito 
INVERSO), então, se um benzodiazepínico aumenta 
a atividade do GABA o agonista inverso reduz, o que 
 
Vitória Karoline Ferreira de Souza – Medicina UFMS/CPTL – Turma 5 
12 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
resulta em aumenta da excitabilidade podendo 
causar convulsão. Ele não tem uso clínico, mas 
contem importância toxicológica. Existem esses 
compostos betacarbonílicos, que podem estar 
presente em algumas plantas, e causar convulsão 
frente a convulsão. 
Relembrando um pouco do começo da aula, sobre as 
subunidades que compõe o canal GABA, em geral, eles são 
compostos por 2 subunidades α, 2β e 1γ, onde GABA 
costuma se ligar entre as facetas αβ e os benzodiazepínicos 
entre as facetas αγ. Eu digo pra vocês, que existem pelo 
menos, 6 subunidades α diferentes, que compõe o canal 
GABAA. 
O que começou a se tornar um interesse, é que se: os 
benzodiazepínicos se ligam entre a faceta de interação 
entre αγ, e existem 6 subunidades diferentes, será que os 
benzodiazepínicos podem ter afinidades diferentes por 
algumas subunidades direcionando a algum tipo de efeito? 
Seria muito vantajoso. Porque poderíamos pegar um 
agente, limpar os efeitos indesejados e deixar com efeito 
puro. 
 
Com base nisso, passou-se a perceber que existem 
estruturas do cérebro que tem uma presença diferente de 
subunidades que compõe o canal GABAA. Sendo que, alguns 
desses fármacos atuam preferindo algumas dessas 
subunidades. Com isso, observou-se que os anestésicos que 
atuavam sobre o canal GABAA e o álcool tem afinidade maior 
por canais GABAA que contenham α4 e α6, que possuem 
inibição tônica, e por isso, são capazes de causar depressão 
global do SN e a utilidade como anestésico. 
 
A imagem acima se trata de cérebros de ratos, mostrando 
em vermelho e amarelo regiões onde há maior presença de 
canais GABAA contendo α1 ou α2. O α1 costuma se destacar 
no córtex e algumas regiões límbicas, e por isso, parece 
estar envolvido com ações anticonvulsivantes, 
sedação/hipnose, possibilidade de causar dependência e 
amnésia, assim como α5. 
Já a subunidade α2 de GABAA, estão mais presentes em 
regiões de controle motor, sendo mais relevantes em 
situações de relaxamento muscular. Mas também, em 
regiões límbicas como o hipocampo, tempo mais relação 
com os efeitos ansiolíticos. 
Com base nisso, comoa busca por agentes que afinidade 
seletiva pelas diferentes subunidades dos monômeros do 
GABAA. dos benzodiazepínicos, foi observado que a maioria 
deles não tem seletividade (Diazepam e midazolam), se liga 
a qualquer tipo de GABA desde α1 a α6. Alguns agentes tem 
uma certa seletividade, como o flunitrazepam que prefere 
α1, α2 e α5, não ativando GABA que possui alguma dessas 
subunidades. 
 
O antagonista não tem seletividade, o que é bom, pois dessa 
forma pode reverter o efeito de qualquer um dos agentes 
citados. 
Atualmente não se tem nenhum agente que seja um 
agonista seletivo de GABAA que contenha a subunidade α2, 
o que é uma pena, pois poderia atuar como ansiolítico 
 
Vitória Karoline Ferreira de Souza – Medicina UFMS/CPTL – Turma 5 
13 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
seletivo, sem causar efeito sedativo/hipnótico. Para isso, 
existem fármacos com capacidade de se ligar seletivamente 
em canais GABAA que contenham a subunidade α1, sendo 
que esses fármacos apresentam o perfil sedativo e hipnótico 
mais pronunciado do que os outros efeitos. Esses 
compostos foram denominados “COMPOSTOS Z” – NÃO 
SÃO BENZODIAZEPÍNICOS! 
Os compostos Z não possuem a estrutura benzodiazepínica, 
mas eles atuam no mesmo sitio que os benzodiazepínicos 
com a diferença de que eles só vão atuam em canais GABAA 
que tenham a subunidade α1. 
O zolpidem é o agente mais famoso desta classe! Ele tem 
um efeito ultracurto, em geral todos os “compostos Z” tem 
um efeito muito curto, de 4-6h, onde ação em α1, é 
seletivamente sedativo/hipnótico podendo ser usado para 
insônia, com efeito super curto e extremamente vantajoso 
sem causar “ressaca” ao acordar sendo considerados 
hipnóticos de nova geração. Além disso, esses fármacos 
apresentam um impacto menor sobre a perda de memória, 
dependência e tolerância. 
Desvantagem: 
 Tem pouquíssimo efeito ansiolítico, que é 
praticamente nulo, justamente por não atuar em 
GABAA a subunidade α2 (relacionada a ansiedade). 
Quando essa classe surgiu, em meados dos anos 2000, a 
indústria farmacêutica martelou que esses fármacos eram 
uma maravilha, sem causar qualquer problema do qual os 
benzodiazepínicos causavam, o que não é verdade. Os 
compostos Z possuem um perfil indesejado mais sutil. 
Em geral, quando se aumenta a dose plasmática desses 
agentes, surgem efeitos que vão escalonando. Exemplo: 
Consumo de bebidas alcoólicas. Ao decorrer do aumento do 
consumo, é normal que se tenha uma certa sedação com 
perda de coordenação motora, articulação da fala até 
chegar em um ponto de indução do sono (ou coma e morte 
quando muito excessivo). 
 
RESUMÃO: 
 
• Os barbitúricos (curva laranja), em doses pequenas, 
já são sedativos, aumentando a dose pode se tornar 
até mesmo paralisante. 
• Benzodiazepínico (em azul), começam com efeitos 
ansiolíticos em doses baixas, alcançam até um 
efeito de indução do sono. Ou seja, são mais 
seguros por não ultrapassar o limite de induzir a 
paralisia, coma. 
• Os compostos Z, possuem vantagens (não 
exatamente vantagem) que estão no meio do 
caminho, nos dois extemos. Eles não causam efeito 
ansiolítico, por não atuar em GABAA na subunidade 
α2, aumentando a dose possuem só efeito sedativo 
e hipnótico. Seu espectro de reação é reduzido. 
Para insônia, é preferível que se utilize fármacos 
dessa classe. 
• Se tiver que usar benzodiazepínico, usar sempre o 
de curta duração e em casos agudos. Não é ideal seu 
uso para controlar insônia por causar problemas de 
memória, cognição. 
Problemas claros causados por uso de benzodiazepínicos 
no sono: 
 
Neste caso, se tem o uso do lormetazepam e nitrazepam ao 
longo de 32 semanas. Notem, que ao iniciar o uso do 
 
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14 BASES BIOLÓGICAS DA PRÁTICA MÉDICA IV – FARMACOLOGIA 
fármaco se tem uma melhora no padrão de sono, assim que 
retirado de uma vez, o paciente tem uma piora/abstinência 
seguida de efeito rebote com piora do sono. Mesmo que 
fosse feito uma descontinuação gradual, a piora na 
qualidade do sono seria inevitável, mas não tão gritante. 
Outros fármacos: 
• Agonista de melatonina, vendido no Brasil com o 
nome de Ramelteon que atua sobre MT1/2. (Prof 
falará melhor na aula de antidepressivos). 
• Alguns antidepressivos podem ser usados para 
insônia, em especial, os que possuem perfil de 
sedação grande. 
• E por fim, sedação e indução de sono causada pelo 
uso de anti-histamínicos.