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Leucemias Agudas Clínica Médica Conceito: doença clonal, com acúmulo de células imaturas na M.O., com alterações genéticas e moleculares, resultando em falência medular. A presença de > 20% de células imaturas na medula caracteriza a leucemia aguda. -> Leva à insuficiência medular, com anemia, neutropenia e trombocitopenia. Há aumento no número de blastos (células indiferenciadas e sem função fisiológica) e bloqueio de maturação das demais cadeias. Pode ter infiltração de pele., baço e fígado. -> Possui sintomatologia inespecífica, que decorrem da insuficiência medular (febre, astenia, dor óssea, lesão cutânea infectada recorrente, pneumonias, equimoses/petéquias, esplenomegalia, sangramento espontâneo, alterações visuais, linfonodomegalias, infiltração SNC – cefaleia, convulsão). Não existe um hemograma característico do paciente com leucemia! -> O quadro clínico costuma ser súbito (< 3 meses); Hematopoese: formação, desenvolvimento e maturação dos elementos figurados do sangue -> eritrócitos, leucócitos e plaquetas, a partir de um precursor celular comum (Stem Cell).. A leucemia ocorre na diferenciação incorreta no mieloblasto (LMA) ou no linfoblasto (LLA). Subtipos: a Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) é mais frequente em crianças e a Mielóide Aguda é mais comum em adultos. Os tipos crônicos ocorrem por proliferação de células maduras, derivadas de células jovens, que seguiram o processo normal de maturação. Sintomas são mais arrastados e são mais comuns em adultos e idosos. -> O que define o tipo de leucemia é a imunofenotipagem. Leucemogenese: causadas pela expressão de proto-oncogenes, responsáveis pela reprodução desordenada das células clonais. Eles encontram-se inativos em algumas células. -> Mutações que alteram a atividade/expressão enzimática: ★ Expressão de proto-oncogenes ★ Inibição de genes supressores de proto-oncogenes ★ Translocações, deleções ou inversões em cromossomos, com ativação de proto-oncogenes Etiopatogenia: 1) Fatores Ambientais: exposição crônica a benzeno, herbicidas, pesticidas, radiação ionizante, quimioterapia, agentes alquilantes (ciclo- fosfamida, melfalano), inibidores da topoisomerase, tabagismo; 2) Fatores Genéticos: presença de alterações cromossômicas; 3) AIDS, Sd. De Down, Sd. De Bloom, Anemia de Fanconi, Neurofibromatose. Avaliacao Inicial: história clínica com detalhamento completo dos sintomas; exame físico; Performance Status (pacientes muito idosos não indicamos quimioterapia muito intensa, por exemplo - é avaliar a situação do paciente). Hemograma completo, Coagulograma (TAP, TTPa e fibrinogênio), Ac úrico, TGO/TGP, Uréia/Creatinina. Hemograma: não há padrão. Pode apresentar-se com: bicitopenia ou citopenia com leucocitose, podendo ter pancitopenia. Ter em mente: é um hemograma ANORMAL, mas sem um padrão de alterações. Sinais clínico + achados no Hemograma = Mielograma -> no adulto: crista ilíaca e em crianças no esterno. + Biópsia de MO -> Imunofenotipagem (busca por marcadores de membrana, citoplasma e núcleo -> CDs 10, 19 e 45), Citogenética e FISH (que verifica onde foi a mutação cromossômica); Molecular (pode ter sido apenas uma alteração molecular em um gene). Exames Complementares: sempre solicitar eletrólitos, ácido úrico, TGO/TGP, TAP/TTPa/Fibrinogênio, betaHCG, sorologias, Rx de Tórax, ECG, ECO, tipagem HLA. Tratamento Inicial: ★ Suporte Transfusional: transfundir plaquetas se < 10.000 ou < 20.00 com sangramentos ou com febre. Se suspeita de LMA m3 (pró-mielocítica) manter > 50.000 Transfusão de Hb: Manter Hb > 7 Transfusão de Plasma: TAP ou TTPa alargados com sangramento. Transfusão de CRIO: se fibrinogênio < 100. ★ Profilaxia infecciosa: Acliclovir (tentativa de cobrir Herpes), Fluconazol e pode ser feito antibacteriano; ★ Alopurinol se ácido úrico aumentado. ★ Hidratação Basal. Sd. de Hiperviscosidade: paciente com LMA com leucocitose de 10.000 e, na LLA, > 40.000. Sintomas neurológicos e pulmonares (pode ter hemorragia intra-craniana, hipóxia, dispneia, dor torácica, cefaleia, visão turva, zumbido e alteração mental. Tratamento específico: Quimioterapia Sistêmica em centro hematológico. 1) Transplante Alogênico de MO: em leucemias agudas de alto/ intermediário risco ou após recaída de um tto inicial. LMA: parada de maturação na série mielóide, nos mieloblastos. Blastos > 20% na MO. Se < 20%: sd. mielodisplásica com excesso de blastos (condição pré-leucemia aguda). Ocasiona produção insuficiente das células sanguínas maduras normais. -> Frequente ter: neutropenia, anemia e plaquetopenia. -> 3-4 casos/ 10.000 pessoas por ano -> Curável em 35-45% dos pacientes até 60 anos. -> Casos "de novo": geralmente originam de uma translocação nova e normalmente o pcte tem histórico de quimioterapia. -> Mediana de Idade: 67 anos. Classificação (FAB – mais antiga). Atual: OMS. Cai muito em prova de residência a classificação M3 da FAB. Prognóstico Reservado: idade avançada, cariótipo desfavorável com múltiplas mutações, presença de marcadores moleculares adversos, presença prévia de sd. Mielodisplásica. -> Leucemia Promielocítica Aguda (M3): subtipo da LMA. Pctes são + propensos a sangramentos. Evolução rápida e fatal. A série branca é repleta de granulócitos. A mais maligna de todas as leucemias e corresponde a 10% dos casos de LMA. -> Costuma ocorrer em pacientes mais jovens. -> Ocorre parada de maturação nos promielócitos. -> OMS classifica como LMA com alterações genéticas recorrentes. -> Possui alto índice de cura e não costuma precisar transplante de MO. Caso de diagnóstico errado: paciente pode morrer em 2 semanas. (Pior desfecho se não detectada de forma precoce). Fisiopatologia: translocação 15;17. Resulta na fusão entre os genes PML (leucemia promielocítica) e o gene Rara (receptor alfa do ác. Reitonóico), gerando o gene híbrido: PML-rara, que é uma oncoproteína com sensibilidade diminuída à ação dos retinóides, que realizam a interação na maturação dos promieloides. Os retinoides são necessários para esta diferenciação e derivam da vit A. -> Porque faz mais CIVD? Blastos da LPA expressam fator tecidual e induzem produção de IL-1, com aumento da atividade pró- coagulante em células endoteliais. Expressam fator pró-coagulante alternativo, que ativa o fator 10. Hiperfibrinólise: baixos níveis anti-fibrinolíticos (inibidor alfa2 da plasmina e inibidor da ativação do plasminogênio -> PAI – 1 ) e por um déficit acentuado de fibrinogênio. -> Quadro Clinico: febre, infecção, dispneia, astenia e eventos hemorrágicos (60% ao diangóstico). -> Tto inicial: ATRA (ácido all-trans retinóico) -> qualquer suspeita iniciar ATRA (inibe o gene PMI-rara). Depois, associar à quimioterapia endovenosa. LFA: Leucemia Linfóide Aguda; mais frequente em crianças. Desenvolvimento de blastos linfóides (parada de maturação dos linfoblastos). Possui dois picos de incidência: crianças e 50-60 anos. Crianças costumam responder bem ao tto, mas possui mortalidade altíssima em adultos/idosos. Fatores desfavoráveis: infiltração SNC, leucocitose, demora para resposta à quimioterapia.
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