Farmacocinética - Mecanismos de Eliminação (metabolismo e excreção)

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Mariana Marques – T29 
 
 
Farmacocinética: Metabolismo e Excreção 
 
INTRODUÇÃO 
• A eliminação de um fármaco consiste na combinação de 
seu metabolismo e excreção 
• Todo fármaco precisa ser eliminado do organismo pois 
se um fármaco não é eliminado ele pode ser acumulado, 
gerando um processo chamado de bioacumulação, o 
qual pode causar toxicidade graves 
• A eliminação dos fármacos pode acontecer por 
metabolismo ou por excreção: 
▪ Alguns fármacos são excretados diretamente sem 
sofrer metabolismo 
▪ Alguns fármacos são totalmente metabolizados 
antes de serem excretados, ou seja, a excreção é 
composta por metabólitos 
▪ Alguns fármacos são parcialmente metabolizados 
 
Lipossolúvel → Metabolismo → Hidrossolúvel → Excreção 
 
Metabolismo 
CARACTERÍSTICAS GERAIS 
• Também chamado de biotransformação, são as reações 
químicas realizadas pelo nosso organismo, com o 
objetivo de solubilizar o fármaco e tornar sua excreção 
mais rápida através das vias renais ou biliares 
• Os fármacos mais lipofílicos são mais metabolizados 
enquanto os fármacos hidrofílicos podem ser eliminados 
sem sofrer metabolismo 
• Do ponto de vista farmacocinético, os três aspectos 
essenciais do metabolismo dos fármacos são: 
▪ Cinética de primeira ordem: a quantidade de 
fármaco metabolizado por unidade de tempo é 
proporcional à concentração plasmática e a fração 
do fármaco removido por metabolismo é constante 
▪ Cinética de ordem zero: a capacidade metabólica é 
saturada com as concentrações geralmente 
alcançadas e o metabolismo do fármaco atinge 
ordem zero (quantidade invariável do fármaco é 
metabolizada por unidade de tempo) 
▪ Enzimas biotransformadoras induzíveis: os 
fármacos que atuam como substratos em comum 
para uma enzima metabolizante podem interferir no 
metabolismo de outros, ou um fármaco pode induzir 
ou aumentar o próprio metabolismo ou de outros 
fármacos 
• O metabolismo de fármacos é um importante ponto de 
interação medicamentosa 
• As reações metabólicas dos fármacos produzem 
metabólitos inativos mais polares, que são prontamente 
excretados do corpo 
 
REAÇÕES DO METABOLISMO 
• A biotransformação dos fármacos ocorre principalmente 
no fígado, mas também pode ocorrer em outros órgãos 
com capacidade metabólica significativa, tais como o 
trato gastrointestinal, os rins e os pulmões 
• Os locais principais para biotransformação são o Fígado 
e o Intestino (devido ao efeito primeira passagem) 
 
• Essas reações envolvem: 
▪ Reações da fase 1: oxidação, redução ou reações 
hidrolíticas e atividades das CYP (tem o objetivo de 
transformar as moléculas lipofílicas em moléculas 
mais polares) 
→ Após esta fase, o fármaco metabolizado pode ter 
sua atividade aumentada, reduzida ou inalterada 
▪ Reações da fase 2: conjugação do produto da fase 
1 com uma segunda molécula (tem o objetivo de 
produzir um composto hidrofílico, geralmente 
inativo) 
 
Observação: o metabolismo não ocorre em fases sempre, 
ou seja, pode haver fase I sem fase II e vice-versa 
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METABÓLITOS 
• É o produto do metabolismo de um fármaco 
• Um fármaco pode sofrer várias reações de metabolismo 
diferentes e apresentar diversos metabólitos diferentes 
• Os metabolitos podem ser ativos, inativos ou tóxicos: 
▪ Inativos (bioinativação): fármaco ativo e metabólito 
inativo 
▪ Ativos (bioativação): fármaco ativo ou inativo e 
metabólito ativo → prolonga o efeito 
▪ Tóxicos (biotoxificação) 
▪ Não tóxicos (biodesintoxificação) 
Observação: 
Pró-fármaco: é um fármaco que é administrado na forma 
inativa, sendo necessário o metabolismo para realizar a 
ativação do fármaco, esses fármacos são utilizados em 
ocasiões específicas, nas quais, se o fármaco fosse 
administrados já na forma ativa, não seriam absorvidos 
 
ENZIMAS METABÓLICAS DE FÁRMACOS 
Citocromo P450 - CYP’s: 
• As CYP1, CYP2 e CYP3 participam da maioria das 
biotransformações de fármacos em humanos 
• São hemeproteínas que fazem oxidação e podem estar 
envolvidas no metabolismo de lipídeos, hormônios e do 
colesterol 
• São as principais enzimas do metabolismo de fármacos 
• As CYP’s são pouco seletivas (promíscuas) 
▪ Uma mesma enzima pode metabolizar fármacos 
diferentes (interação) e um fármaco pode ser 
metabolizado por várias enzimas distintas 
• Existem fármacos que podem inibir CYP’s e outros que 
podem aumentar sua expressão 
UDP-glucuronil transferase - UGT’s: 
• São enzimas que catalisam a conjugação do ácido 
glicurônico 
• Dentre os substratos endógenos da UGT encontram-se 
a bilirrubina, os hormônios esteróides, os hormônios 
tiroidianos, os ácidos biliares e as vitaminas lipossolúveis 
• Existem fármacos que podem inibir UGT’s e outros que 
podem aumentar a expressão de UGT’s 
 
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 
• Interação medicamentosa: indutores ou inibidores de 
enzimas 
• Dieta: alimentos indutores ou inibidores enzimáticos 
• Genética: expressão enzimática 
• Doenças: como hepatopatias e cardiopatias 
• Idade: fetos e RN com atividade enzimática reduzida e 
idosos com atividade metabólica reduzida 
Excreção 
CARACTERÍSTICAS GERAIS 
• Também chamada de depuração, a excreção dos 
fármacos pode ser por via renal, renal (ingeridos por via 
oral e não absorvidos ou secretados diretamente no 
intestino ou na bile), pulmonar ou através da lactação 
• A via de excreção mais comum é a renal 
• Todo fármaco precisa ser eliminado do organismo 
• Os fármacos podem ser excretados na sua forma original 
inalterada, ou podem sofrer transformações e serem 
eliminados na forma de metabólito 
• Alguns fármacos são excretados parcialmente via renal 
e parcialmente via hepática enquanto outros são 
eliminados por uma via única 
• Apenas moléculas hidrofílicas solúveis em água são 
eliminadas via excreção (tanto na renal quanto hepática) 
 
 EXCREÇÃO RENAL 
 
• Filtração glomerular: os fármacos livres (não ligados à 
albumina) atravessam as fendas dos capilares 
glomerulares, e chegam ao espaço de Bowman, onde a 
velocidade de filtração glomerular e a ligação a proteínas 
plasmáticas, como a albumina, podem reduzir a 
quantidade de fármaco que passa para o filtrado 
 
• Secreção tubular ativa dos fármacos: consistem na 
parte dos fármacos que não foi filtrada pelos glomérulos 
e são eliminadas através da arteríola eferente 
→ A secreção tubular é um importante ponto de possível 
interação medicamentosa 
→ A inibição ou a competição pela secreção tubular 
ativa ↑ a meia-vida do fármaco, ↑ o tempo de exposição 
→ Acontece via difusão simples através da membrana 
das células epiteliais do túbulo renal 
→ Apenas moléculas lipofílicas são reabsorvidas (as 
hidrofílicas são eliminadas na urina) 
 
• Reabsorção tubular passiva: ocorre nos túbulos 
contorcidos distais devido ao aumento da concentração 
do fármaco no espaço perivascular, fazendo com que os 
fármacos neutros se difundam para fora do lúmen e 
voltem à circulação sistêmica 
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EXCREÇÃO HEPÁTICA 
• Alguns fármacos e seus metabólitos são extensivamente 
excretados na bile 
• Por serem transportados através do epitélio biliar contra 
um gradiente de concentração, é necessário transporte 
secretor ativo 
• Quando as concentrações plasmáticas do fármaco forem 
elevadas, o transporte secretor pode aproximar-se do 
limite superior (transporte máximo) 
• As substâncias com propriedades físico-químicas 
semelhantes podem competir pela excreção 
• Por receber suprimento sanguíneo de duas fontes (veia 
porta-hepática e artéria hepática), o fígado vai 
metabolizar e excretar tanto fármacos absorvidos via oral 
quanto fármacos administrados por qualquer outra via 
• Os produtos do metabolismo hepático podem voltar para 
a circulação sistêmica ou podem ser adicionados a bile, 
liberados no intestino delgado e eliminadas pelas fezes 
• Os metabólitos da excreção hepática excretados na bile 
passampor uma recirculação entero-hepática em que o 
fármaco secretado na bile é reabsorvido do intestino para 
a circulação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mariana Marques – T29