Hiperssensibilidade tipo I

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HIPERSSENSIBILIDADE I
Para lembrar
As infecções são combatidas por meio de respostas imunes apropriadas que detectam antígenos estranhos. No caso das respostas adaptativas, é necessária a ocorrência de proliferação clonal dos linfócitos para gerar um número suficiente de células antígeno-específicas. São produzidos anticorpos de uma classe apropriada para eliminar a infecção, que se ligam à superfície do patógeno. A formação de imunocomplexos contendo IgM ou IgG desencadeia a ativação da via clássica do complemento. A IgG e componentes do complemento opsonizam microrganismos para a sua fagocitose subsequente. No caso de infecções por parasitas, a IL-4 e IL-13 produzidas por células Th2 estimulam a produção de IgE pelas células B. Os patógenos intracelulares são combatidos por células NK, células T citotóxicas e células Th1, que produzem fatores de ativação dos macrófagos, como a IFNγ.
Introdução
Na alergia, a resposta imune estende-se além de seu limite habitual de reconhecimento exclusivo de patógenos estranhos para incluir também o que deveriam ser antígenos ambientais não nocivos. Essa resposta é uma forma de hipersensibilidade, uma imunidade excessivamente zelosa que também pode assumir a forma de reatividade a antígenos próprios ou a antígenos de outra espécie. De fato, no passado, as respostas autoimunes eram frequentemente descritas como respostas autoalérgicas. As respostas de hipersensibilidade levam à lesão tecidual: a imunopatologia. Deve-se ressaltar que os mecanismos subjacentes às reações de hipersensibilidade são os mesmos normalmente utilizados pelo corpo no combate à infecção; o problema é que essas reações ocorrem com intensidade muito mais alta, são dirigidas contra antígenos que não representam nenhuma ameaça e/ou estão ocorrendo em locais inapropriados no corpo. Os vários estados de hipersensibilidade foram originalmente classificados por Gell e Coombs em tipos I-IV (Figura 14.1A-D), e essa classificação continua tendo grande utilidade. As alergias (rinite alérgica, asma, eczema, isto é, inflamação cutânea, e alergias alimentares) são mediadas, em sua maioria, por reações de hipersensibilidade tipo I. Alguns acréscimos subsequentes à classificação original incluíram um tipo V e uma hipersensibilidade inata (Figura 14.1E-F). Deve-se assinalar também que, em determinado estado patológico, pode-se observar a atuação de mais de um tipo de hipersensibilidade.
Hipersensibilidade tipo I | Desgranulação dos mastócitos mediada por IgE
Anafilaxia
As primeiras descrições de respostas inapropriadas a antígenos estranhos estão relacionadas com a anafilaxia (Marco histórico 14.1). Anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade aguda potencialmente fatal, que envolve a liberação de mediadores dos mastócitos, basófilos e recrutamento de células inflamatórias. Anafilaxia inclui sintomas e sinais, isolados ou combinados, que ocorrem em minutos ou em até poucas horas da exposição ao agente causal. Pode ser de intensidade leve, moderada ou grave. Na maioria dos casos a anafilaxia é de intensidade leve, mas tem o potencial de evoluir para fatalidade. A evolução é usualmente rápida, atingindo pico em 5-30 minutos, raramente pode perdurar por vários dias. Esse fenômeno caracteriza-se por intensa constrição dos bronquíolos e brônquios, contração do músculo liso e dilatação dos capilares. Em muitos casos, apenas uma injeção de epinefrina em tempo hábil, que reverte rapidamente a ação da histamina sobre a contração do músculo liso e a dilatação capilar, pode evitar a morte. 
Mastócitos
Nos roedores, foram reconhecidos dois tipos principais de mastócitos: os mastócitos da mucosa intestinal e os do peritônio e outros locais de tecido conjuntivo. Esses mastócitos diferem em vários aspectos, como, por exemplo, no tipo de protease e proteoglicana presentes nos grânulos e na sua capacidade de proliferação e diferenciação em resposta à estimulação pela interleucina 3 (IL-3)(Tabela 14.1). Os dois tipos possuem precursores em comum e são interconversíveis, dependendo das condições ambientais, sendo o fenótipo MCt (triptase) da mucosa favorecido pela IL-3, e o MCtc (triptase e quimase) do tecido conjuntivo promovido por níveis relativamente altos do fator de células-tronco (ligante c-kit). Nos seres humanos, os mastócitos da mucosa intestinal e dos alvéolos pulmonares são, em sua maioria, positivos apenas para triptase, enquanto os da pele, da submucosa intestinal e de outros tecidos conjuntivos são positivos para triptase, quimase e carboxipeptidase. Uma terceira população menos frequente é apenas positiva para quimase e é encontrada na mucosa nasal e na submucosa intestinal.
A desgranulação é desencadeada por ligação cruzada dos receptores de IgE nos mastócitos
Os mastócitos e seus equivalentes circulantes, os basófilos, exibem quantidades abundantes do receptor FcεRI de alta afinidade (Ka 1010M–1) para IgE (ver Tabela 3.2). O receptor também é expresso, embora em níveis consideravelmente mais baixos, nas células de Langerhans, células dendríticas, monócitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas e epitélio intestinal. Nos basófilos e nos mastócitos, o receptor é um tetrâmero, constituído de uma cadeia α, uma cadeia β tetraspan e duas cadeias γ ligadas por dissulfeto. A cadeia α possui dois domínios tipo Ig externos, que são responsáveis pela ligação com IgE (Figura 14.2), enquanto cada cadeia γ e cadeia β contêm um motivo de ativação baseado na tirosina do imunorreceptor (ITAM) citoplasmático para sinalização celular. Na ausência de IgE ligada, o nível de FcεRI cai de modo substancial. Entretanto, na sua presença, ocorre suprarregulação do receptor nos mastócitos, e, como a cadeia γ é compartilhada com o FcεRIIIA do mastócito, há uma consequente infrarregulação competitiva do receptor Fc para IgG. A anafilaxia é mediada pela reação do alergênio com os anticorpos IgE na superfície do mastócito. A ligação cruzada desses anticorpos pelo alergênio provoca ligação cruzada dos receptores aos quais os anticorpos estão ligados. Isso resulta em sinalização intracelular, que desencadeia a desgranulação e a liberação de mediadores inflamatórios (Figura 14.1A). 
A agregação das cadeias α FcεRI ativa as proteínas tirosinoquinases Lyn e Fyn associadas às cadeias β, e, se os agregados persistirem, isso leva à transfosforilação das cadeias β e γ de outros receptores FcεRI dentro do grupo e ao recrutamento da Syk quinase (Figura 14.3). A série subsequente de etapas de ativação induzidas por fosforilação leva finalmente à desgranulação dos mastócitos, com liberação de mediadores pré-formados e síntese de metabólitos do ácido araquidônico formados pelas vias da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase (ver Figura 1.14). Os mediadores pré-formados liberados dos grânulos incluem histamina, heparina, triptase, quimase, carboxipeptidase, fatores quimiotáxicos dos eosinófilos, neutrófilos e monócitos, fator ativador das plaquetas e serotonina. Por outro lado, os leucotrienos LTB4, LTC4 e LTD4, a prostaglandina PGD2, e os tromboxanos são todos recém-sintetizados. Ocorre também liberação das citocinas tipo Th2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, bem como IL-1, IL-3, IL-8, IL-11, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), TNF (fator de necrose tumoral), CCL2 (proteína quimiotática de monócitos-1 [MCP-1]), CCL5 (RANTES) e CCL11 (eotaxina). Em circunstâncias normais, esses mediadores ajudam a coordenar o desenvolvimento de uma reação inflamatória aguda defensiva (e, nesse contexto, não podemos esquecer que os fragmentos do complemento C3a e C5a também podem estimular os mastócitos por meio dos receptores de complemento). Quando há liberação maciça desses mediadores em condições anormais, como na hipersensibilidade tipo I, os efeitos broncoconstritores e vasodilatadores tornam-se claramente ameaçadores.
Alergia atópica
O termo atopia (do grego atopos, que significa “fora do lugar”) refere-se à produção de níveis inapropriados de IgE contra alergênios externos. Clinicamente, a hipersensibilidade tipo I podemanifestar-se na forma de reações imunológicas no trato gastrintestinal, eczema (dermatite atópica), asma e/ou febre do feno(conjuntivite e rinite alérgicas sazonais). Essas condições frequentemente ocorrem no mesmo indivíduo; de fato, muitos indivíduos desenvolvem essas alergias em uma sequência ordenada, que foi designada como “marcha da alergia” (Figura 14.4). Assim, lactentes e crianças com alergias gastrintestinais e cutâneas apresentam um aumento de 2 a 3 vezes no risco de desenvolvimento subsequente de asma e rinite alérgica.
Respostas clínicas a alergênios
Nos países ocidentalizados, algumas estimativas sugerem que até 30% dos adultos e 45% das crianças podem apresentar, em maior ou menor grau, alergias ao pólen de gramíneas, pelos de animais, fezes de ácaros na poeira doméstica (Figura 14.5) e assim por diante. Mesmo se esses números forem uma superestimativa, é evidente que as alergias afetam um enorme número de pessoas, e que a sua incidência vem aumentando de modo substancial nessas últimas décadas. Numerosos alergênios foram clonados (Tabela 14.2), e vários deles são enzimas. Por exemplo, o alergênio Der p 1 de ácaros da poeira doméstica é uma cistina protease, que aumenta a permeabilidade da mucosa brônquica, facilitando, assim, a sua própria passagem, juntamente com outros alergênios, através do epitélio, o que permite acesso às células do sistema imune e sua sensibilização. O receptor de baixa afinidade CD23 para IgE (FcεRII) nas células B infrarregula a síntese de IgE após ligação cruzada mediada por antígeno da IgE ligada. Entretanto, o Der p 1 cliva proteoliticamente CD23 e, portanto, reduz o seu impacto negativo sobre a síntese de IgE. Além disso, o Der p 1 também cliva CD25 (a cadeia α do receptor de IL-2) nas células T e, portanto, limita a ativação das células Th1, desviando a resposta imune para a produção de IgE dependente de Th2.
A reação anafilática local à injeção de antígeno na pele de pacientes atópicos manifesta-se na forma de pápula e eritema (vermelhidão), que se torna máxima dentro de aproximadamente 30 minutos e desaparece em cerca de uma hora, pode ser seguida de uma resposta de fase tardia, envolvendo um infiltrado de eosinófilos que alcança um pico em cerca de 5 horas. O contato do alergênio com a IgE ligada à célula na árvore bronquial produz os sintomas de asma, enquanto os encontros no nariz e nos olhos resultam em rinite e conjuntivite alérgicas (febre do feno).
 A biopsia e o lavado brônquico de pacientes asmáticos revelam a presença de mastócitos e eosinófilos como as principais células efetoras secretoras de mediadores, enquanto as células T proporcionam o microambiente necessário para sustentar a reposta inflamatória crônica, que é uma característica histopatológica essencial (Figura 14.7). A consequente obstrução variável ao fluxo de ar e a hiper-reatividade brônquica constituem as principais características clínicas e fisiológicas da doença.
A atopia também pode se manifestar como eczema (dermatite atópica) (Figura 14.8), em que os agressores ambientais consistem frequentemente em ácaros da poeira doméstica, gatos domésticos e baratas. Lembrando a inflamação na asma, os testes cutâneos com Der p 1 nesses pacientes com eczema produzem um infiltrado de eosinófilos, células T, mastócitos e basófilos. 
A alergia a antígenos alimentares, apesar de ser menos prevalente do que a intolerância a alimentos (que é causada por fatores não imunológicos e frequentemente mal definidos), ocorre em cerca de 3 a 8% das crianças e 1 a 3% dos adultos. A sensibilização da IgE a alergênios alimentares pode ocorrer no trato gastrintestinal.
Etiologia da alergia
Existe uma forte predisposição familiar ao desenvolvimento de alergia atópica (Figura 14.12), o que sugere a atuação de fatores genéticos. É evidente que o desenvolvimento de alergia atópica depende de numerosas interações genéticas complexas com vários fatores ambientais. A idade, o sexo, a história de infecção, o estado nutricional e a exposição a alergênios desempenham um papel. Um fator óbvio é a capacidade geral de sintetizar o isótipo IgE – quanto mais elevado o nível de IgE no sangue, maior a probabilidade de apresentar atopia.
Entretanto, uma associação interessante é aquela observada com polimorfismos em diversos receptores de reconhecimento de padrão (PRR). Que relevância isso pode ter para a doença atópica? Bem, o reconhecimento de patógenos por células dendríticas, mediado por PRR, é importante no desenvolvimento do equilíbrio correto entre as respostas das células Th1 e Th2. O raciocínio atual percorre as seguintes linhas. Por ocasião do nascimento, o sistema imune neonatal é desviado para respostas do tipo Th2; entretanto, na presença de um ambiente microbiano hostil, observa-se um desvio para as respostas Th1. Esse desvio estende-se para os alergênios inalados e, algumas vezes, é designado como desvio imune. Todavia, na ausência de infecções repetidas por patógenos comuns (devido a um ambiente “mais limpo” e ao uso precoce disseminado de antibióticos), o sistema imune mantém um fenótipo Th2, o que irá favorecer a secreção de IL-4 e IL-13 (promovendo a produção de IgE) e IL-5 (promovendo a eosinofilia). 
Entretanto, o quadro geral relacionado com o desenvolvimento econômico é complexo – não vamos esquecer que os poluentes ambientais, como partículas de diesel de escapamento, já foram apontados como cofatores nas crises de asma.
Figura 14.12 Fatores de risco na alergia. A. História familiar. B. Níveis de IgE – quanto mais elevada a concentração sérica de IgE, maior a probabilidade de desenvolver atopia.
Diagnóstico
A sensibilidade normalmente é avaliada pela resposta à estimulação intradérmica com antígeno. A liberação de histamina e de outros mediadores produz rapidamente uma reação de pápula e eritema (ver Figura 14.6) que se torna máxima dentro de 30 min e, em seguida, desaparece. Essas reações imediatas de pápula e eritema podem ser seguidas de uma fase tardia no local de injeção na pele (ver Figura 14.6), que algumas vezes dura 24 h, lembrando aquelas observadas após estimulação dos brônquios e da mucosa nasal de indivíduos alérgicos e caracterizada, de modo semelhante, por uma infiltração densa com eosinófilos e células T.
A correlação entre as respostas ao teste de punctura e a medição da IgE sérica específica de alergênio é muito boa. Em alguns casos, a estimulação intranasal com alergênio pode provocar uma resposta até mesmo quando ambos os testes são negativos, provavelmente em consequência da síntese local de anticorpos IgE.
Terapia
Se considerarmos a sequência de reações desde a exposição inicial a alergênios até a produção de doença atópica, pode-se verificar que vários pontos na cadeia proporcionam alvos legítimos para a terapia (Figura 14.14).
Evitar os alergênios
Em indivíduos em que o(s) alergênio(s) agressor(es) foi/foram identificado(s), é desejável evitar o contato com o(s) alergênio(s), embora isso seja algumas vezes problemático. A relutância de alguns pais em se desfazer do gato da família para interromper os sibilos do pequeno Algernon é, algumas vezes, muito surpreendente.
Imunoterapia de dessensibilização
A injeção subcutânea repetida de pequenas quantidades de alergênio pode levar a uma notável melhora em indivíduos sujeitos a anafilaxia por veneno de inseto ou febre do feno. A imunoterapia alergênica por via sublingual (SLIT) pode ser autoadministrada em casa e está associada a um menor risco de reações sistêmicas graves do que a administração subcutânea, porém isso precisa ser considerado em relação ao fato de que ela algumas vezes não é tão efetiva quanto a imunoterapia injetável. O mecanismo pelo qual a dessensibilização atua não está totalmente esclarecido, mas pode reforçar a síntese de anticorpos “bloqueadores” IgG, que desviam o alergênio do contato com a IgE ligada aos tecidos e/ou que infrarregulam a síntese de IgE pela ocupação do receptor FcεRIIB nas células B por IgG específica de alergênio ligada a moléculas de alergênio que ocupam receptores de IgE de superfície.Fonte:
Imunologia Abbas