2 - Hipoglicemiantes orais e Insulinas

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Insulinoterapia
e
Hipoglicemiantes Orais
Bruno Lemos Cons
• INSULINA DE PORCO = Thr (A-8), Ile (A-10), Ala (B-30)
• INSULINA DE BOI = Ala (A-8), Val (A-10), Ala (B-30)
• INSULINA HUMANA = Thr (A-8), Ile (A-10), Thr (B-30) 
Na década de 70 foram utilizadas técnicas aprimoradas de purificação que 
permitiram a disponibilidade de preparações altamente purificadas e praticamente 
não-antigênicas.
As insulinas derivadas de uma única espécie, suína ou bovina, tornaram-se 
disponíveis;
a insulina suína, por ser mais homóloga com a humana, é menos imunogênica.
PREPARAÇÕES DE INSULINA ALTAMENTE 
PURIFICADA
Podem ser modificadas, assim como as convencionais, em formas de ação mais 
longa.
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM O MÉTODO 
DE PURIFICAÇÃO
INSULINAS DE UM ÚNICO PICO
São purificadas por filtração em gel e cristalização repetida;
contêm 50-200 ppm de pró-insulina
INSULINAS MONOCOMPONENTES (MC)
Após filtração em gel, essas insulinas são, ainda, purificadas por cromatografia de 
troca iônica; 
o conteúdo de pró-insulina é reduzido para < 20 ppm.
Essas preparações são de maior custo, porém oferecem a vantagem de maior 
estabilidade, menos reações alérgicas e menos resistência à insulina.
Na década de 80 as insulinas humanas foram produzidas pela tecnologia do DNA 
recombinante em Escherichia coli – “pró-insulina recombinante bacteriana” (prb) e 
em levedura –
“precursor de levedura recombinante” (pyr), ou por “modificação enzimática da 
insulina suína” (emp).
INSULINAS HUMANAS
Possui absorção SC mais rápida, apresenta pico mais precoce e mais definido, bem 
como duração de ação levemente mais curta.
Tipos de Insulina
• Destruída no TGI
• Administração por via parenteral
• Sub-cutânea intravenosa (intramuscular 
raramente)
• Suína ou Bovina
• Humana (DNA recombinante)
• Doses em unidades de atividade (U/mL)
Farmacocinética
• Variável de acordo com o tipo, combinação de 
insulina utilizada ou com a formulação utilizada
• Endógena metabolizada 60 % no fígado e 40% 
nos rins (hidrólise da pontes dissulfeto, pela 
glutationa insulina transhidrogenase, 
insulinase).
• Administrada relação invertida.
Níveis Basais de insulina
• Basal 5-15 μU/mL (30-90 pmol/L)
• Máxima 60-90 μU/mL (360-540 pmol/L)
Tipos de Insulina
• Ação ultracurta – início rápido duração curta
(transparente, pH neutro com zinco para aumentar estabilidade e tempo de 
prateleira)
• Ação curta – início de ação rápida.
(transparente, pH neutro com zinco para aumentar estabilidade e tempo de 
prateleira)
• Ação intermediária.
(turva, pH neutro com protamina, tampão fosfato, NPH)
• Ação prolongada – início de ação lento.
(turva, pH neutro com zinco tampão acetato)
Tipos de Insulina
Preparações de insulina
Diferenças entre os tipos de insulinas
LISPRO
• Hexamérica de dissolução rápida.
• Atinge picos máximos em cerca de 1 h.
• Administrada 5 – 30 minutos antes da refeição.
• Maiores doses em período de duração de no 
máximo 3-4 horas.
• Menor variabilidade na absorção 5%.
Regular
• Zinco cristalina solúvel.
• Efeito 30 minutos.
• Duração de 5 – 7 h.
• Duração aumenta com o aumento da dose.
• Administrada intravenosa na cetoacidose 
diabética.
Lenta
(Precipitado amorfo de insulina com íons de zinco em tampão 
de acetato, início relativamente rápido + cristal pouco 
solúvel de insulina zinco com início tardio e duração 
prolongada)
Insulina lenta bovina uma única dose diária
Humulin dose fracionada
Glargina
• Duas moléculas de arginina na extremidade 
carbóxi terminal da cadeia B.
• Troca da arparagina por glicina na posição 
21.
• Insulina basal sem pico, ½ vida 24h.
Dispositivos de Administração
• Disponíveis para todos os tipos de insulina.
• Facilita o transporte e a administração em 
ambientes de trabalho e viagens.
Administração da Insulina
• Vários equipos e sistemas de administração
Estabilidade e Conservação das insulinas
Complicações da Insulinoterapia
• Hipoglicemia
• Comportamento confuso (SNC).
• Taquicardia, sudorese, tremores 
(simpático).
• Náusea e fome (parassimpático).
• Produção de anticorpos IgA, IgD, IgE, IgM 
e IgG.
• Alergia IgE, resistência imune IgG.
• Lipodisptrofia no tecido adiposo.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
SECRETAGOGOS
SULFONILURÉIAS
Pouco depois da descoberta da INSULINA, começou a
pesquisa de fármacos antidiabéticos para administração
por via oral.
Em 1942, durante a pesquisa de SULFONAMIDAS antibacterianas
(FEBRE TIFÓIDE) foi observado que alguns desses compostos
reduziam a glicemia.
O 1° composto a ser utilizado clinicamente (CARBUTAMIDA)
tinha um grupo para-amino livre e possuía atividade antibacteriana. 
Modificações na molécula permitiram a separação dessas duas ações
farmacológicas. 
1ª
2ª
MECANISMO DE AÇÃO
• Secretagogos.
• Bloqueiam canais de K+ sensíveis a ATP
(despolarizando).
• Aumentam a liberação de insulina pancreática,
diminuem a degradação hepática.
• Estimulam liberação de somatostatina.
• Diminuem liberação de glucagon.
ESTIMULAM A LIBERAÇÃO DE INSULINA
PRECISAM DAS CÉLULAS β DAS ILHOTAS
MECANISMO DE AÇÃO: 
 reduzem a permeabilidade das células β ao K+,
bloqueando os canais de K+ sensíveis ao ATP,
causando despolarização, entrada de Ca++ e, 
portanto, a secreção de insulina.
Farmacocinética
• Absorvidas no TGI.
• Absorção diminuída por alimento.
• 90 – 99% ligadas à PTN plasmática.
• Tolbutamida e Tolazamida 4-7 h.
• Clorpropamida 24-48 h.
• 2a Geração 3-5 h, efeito de 12 -24h.
• Metabolizadas no fígado e excretados na urina.
• Atravessam a placenta e aumentam a liberação de insulina pelas células β
fetais.
• Alimentos e hiperglicemia diminuem a absorção.
A acetohexamida tem t½ curto, mas é metabolizada a 
composto ativo com t½ é de 4-7h, semelhante à tolbutamida
e tolazamida.
A clorpropamida tem t½ de 24 a 48h
Os de 2ª geração são ≈ 100 vezes mais potente.
Embora o t½ seja curto, os efeitos hipoglicemiantes 
são evidentes por 12-24h.
FÁRMACO POTÊNCIA DURAÇÃO DE AÇÃO ASPECTOS COMENTÁRIOS
RELATIVA E MEIA-VIDA(h) FARMACOCINÉTICOS GERAIS
TOLBUTAMIDA 1 6-12 ( 4 ) Parte é metabolizada no Seguro
fígado em OHtolbutamida Hipoglicemia 
fracamente ativa e parte sofre discreta
carboxilação a composto inativo Captação  de
iodo pela 
tireoíde
GLIBENCLAMIDA 150 18-24 (10) Parte sofre oxidação no Hipoglicemia
fígado a produtos moderadamente
ativos e é excretada na urina; 50%
são excretados de modo inalterado
nas fezes.
GLIPIZIDA 100 16-24 (7) Níveis plasmáticos máximos Hipoglicemia
em 1 hora. A maior parte é Diurético
metabolizado no fígado a 
produtos inativos que são
excretados na urina. 12%
são excretados nas fezes. 
COLATERAIS & TOXICIDADE
NÁUSEA
VÔMITOS
ÚLCERA PÉPTICA
CEFALÉIA
FRAQUEZA
EXANTEMA CUTÂNEO GRAVE (RARO)
LEUCOPENIA (RARO)
INTOLERÂNCIA AO ÁLCOOL (TIPO DISSULFIRAM)
ICTERÍCIA OBSTRUTIVA (CLORPROPAMIDA)
REAÇÕES HIPOGLICÊMICAS 
ESTIMULAM O APETITE
 DISTÚRBIOS CARDIOVASCULAR = pelo bloqueio dos
canais de K+ sensíveis do ATP no coração e no tecido vascular
INTERAÇÕES
 GLICEMIA
• ANTIINFLAMATÓRIOS (FENILBUTAZONA E SALICILATOS)
• CUMARÍNICOS
• URICOSÚRICOS (SULFIMPIRAZONA)
• ÁLCOOL
• IMAO
• ANTIBIÓTICOS ( SULFONAMIDAS, TRIMETOPRIM e 
CLORANFENICOL)
• ANTIFÚNGICOS ( MICONAZOL e FLUCONAZOL)
 A AÇÃO DAS SULFONILURÉIAS
• DIURÉTICOS TIAZÍDICOS E DE ALÇA
• CORTICOSTERÓIDES
Sulfoniluréias Contra-Indicações
• DM 1.
• Gravidez.
• Lactação.
• Insuficiência hepática e renal.
ANÁLOGOS DA MEGLITINIDA
REPAGLINIDA
SECRETAGOGOS DA INSULINA DE AÇÃO RÁPIDA E CURTA
PRIMEIRO FÁRMACO DESTA FAMÍLIA. É um derivado do 
ácido benzóico.
Atua de modo semelhante à sulfoniluréias:
fecha canal de K+ ATP-dependentes nas células βDeve ser administrada antes de cada refeição principal, para controlar 
a hiperglicemia pós-prandial; 
a dose pode ser omitida se for omitida uma refeição.
É indicada apenas para DM tipo II como alternativa as sulfoniluréias
ou suplemento da metformina e insulina de ação longa.
Deve ser evitada em pacientes com hepatopatias.
É bem absorvida por via oral e atinge pico plasmático em 1h.
É metabolizada no fígado a derivados inativos.
≈ 10% são metabolizados no rim.
NATEGLINIDA
É um derivado da fenilalanina.
O mecanismo de ação é o mesmo da repaglinida e sulfoniluréias.
Aprovada pelo FDA para uso no tipo II e é mais efetiva se 
administrada na dose de 120 mg, 1 a 10 min antes da refeição.
É metabolizada no fígado.
≈ 16% são excretados pelo rim de forma inalterada.
NORMOGLICEMIANTES
O FENFORMIN (feniletilbiguanida) foi retirado do mercado no
Canadá em 1978 pela freqüência relativa da acidose lática.
Não libera insulina
BIGUANIDAS
METFORMIN
Foi introduzida em 1957.
Pode ser dada em combinação com uma sulfoniluréia para 
melhorar o controle glicêmico e as concentrações de lipídeos 
em pacientes que não respondem bem à dieta ou a 
sulfoniluréia isoladas.
Não causa liberação de insulina e geralmente não causa 
hipoglicemia, mesmo em altas doses.
Não tem efeito significante sobre a secreção de glucagon, 
cortisol, hormônio do crescimento ou somatostatina.
Reduz os níveis de glicose por diminuir a produção hepática 
e por aumentar a ação da insulina no músculo e gordura.
Biguanidas
• Metformina e Fenformina.
• Normoglicemiantes.
• Mecanismo de ação: Essas ações são mediadas pela 
ativação da AMP kinase (ativada quando as reservas 
energéticas estão reduzidas).
• Diminui produção hepática de glicose.
• Potencializa a ação da insulina nos músculos e tecido 
adiposo.
• A metformina pode diminuir a absorção intestinal de 
glicose.
• Absorção no intestino delgado.
• Meia-vida 2h.
• Excreção inalterada na urina.
É bem absorvida pelo intestino delgado
Não se liga a proteínas plasmáticas
Meia-vida = 2 horas
Excretada inalterada na urina
CINÉTICA
A dose diária recomendada é de 2.5g 
dada em 3 doses com alimentos
Pacientes com:
• Insuficiência renal
• Doenças hepáticas
• Acidose lática
• Falência cardíaca
• Doença pulmonar hipóxia crônica.
PRECAUÇÕES
EFEITOS ADVERSOS
 distúrbio epigástrico
 náusea
 vômitos
 diarréia
 acidose lática (rara)
 diminui a absorção de vitamina B12 (uso prolongado)
 não estimula o apetite 
 diminui LDL e VLDL 
C H 3
N
TIAZOLIDINODIONAS
Causa severa toxidade hepática
Aumentam a sensibilidade do tecido alvo
MECANISMO DE AÇÃO
São agonistas seletivos do PPAR- nuclear (PEROXISOME 
PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR).
Se ligam ao PPAR-, que ativa genes responsivos à insulina 
que regulam o metabolismo de carbohidratos e lipídeos.
Eles precisam da insulina para sua ação.
Exercem seu efeito principal por aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos
periféricos mas podem também diminuir a produção de glicose hepática.
Aumentam o transporte de glicose para o músculo e tecido adiposo por 
aumentar a síntese e translocação de transportadores de glicose. 
CINÉTICA
A ROZIGLITAZONA e PIOGLITAZONA são administradas uma vez ao dia.
São bem absorvidas em 2h.
São metabolizadas no fígado e podem ser administradas a pacientes com 
insuficiência renal mas não podem ser usadas em pacientes com doenças 
hepáticas ativas ou com aumento significativo de transaminases séricas. 
A ROZIGLITAZONA é biotransformada pela CYP2C8 e PIOGLITAZONA pela 
CYP3A4 e também pela 2C8.
Efeitos adversos
• Edema
• Ganho de peso 2-4 kg/ano (aumento de tecido adiposo subcutâneo, não visceral)
• Aumento dos sintomas da ICC (expansão do volume plasmático)
• Risco de fraturas ósseas (via PPAR)
• Redução sensível do hematócrito
Inibidores de alfa-glicosidadse
• Acarbose e miglitol
• Inibidores competitivos da alfa-glicosidase 
intestinal.
ACARBOSE
INIBIDORES DA -GLICOSIDASE INTESTINAL
UTILIZADA EM PACIENTES COM DIABETE TIPO 2
QUE SÃO INADEQUADAMENTE CONTROLADOS PELA DIETA
RETARDA A ABSORÇÃO DOS CARBOHIDRATOS, REDUZINDO
O AUMENTO PÓS-PRANDIAL DA GLICEMIA
EFEITOS ADVERSOS:
• FLATULÊNCIA
• FEZES MOLES
• DIARRÉIA
• DOR E DISTENSÃO ABDOMINAIS
RESUMO DOS MEDICAMENTOS
Novos
Agentes
INIBIDORES DA DPP-4
(DIPEPTIDIL PEPTIDASE 4) 
Excretadas pelos rins
RESUMO DOS MEDICAMENTOS
Pranlintida
Se liga a receptores de amilina, induz a redução do glucagon, esvaziamento
gástrico tardio e saciedade.
Cinética:
• Injeção subcutânea antes das refeições meia vida de 50 min.
• Diabético tipo 1 – 15mg à 60mg / tipo 2 – 60mg à 120mg.
• Não deve ser administrado junto a insulina pois possui pH diferente.
• Reduz a quantidade de insulina utilizada.
Usos clínicos:
Diabetes tipo 1 - adjuvante ao tratamento insulínico.
Diabetes tipo 2 – redução da hemoglobina glicada em 0,5% e perda de peso de 
1 – 2,5kg (3-6 meses).
Efeitos adversos:
Cefaleia, náusea, anorexia e hipoglicemia são os efeitos colaterais mais comuns
e ocorrem mais frequentemente em pacientes com DM1.
O transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) é responsável por 90% da reabsorção
de glicose, e a sua inibição provoca glicosúria, além de reduzir os níveis de glicose
em pacientes com diabetes tipo 2. Os inibidores do SGLT2, a canaglifozina, a
dapagliflozina e a empagliflozina, foram aprovados para uso clínico.
Canagliflozina
• Diminui o limiar para a glicosúria, de um limiar de glicose
plasmática de aproximadamente 180 mg/Dl para 70 a 90 mg/dL.
• Reduz os níveis de HbA1c em 0,6 a 1%, quando usada como
monoterapia ou em combinação com outros agentes orais ou com
a insulina.
• Resulta também em uma perda de peso modesta de 2 a 5 kg.
• A dose habitual é de 100 mg ao dia.
• O aumento da dose para 300 mg ao dia em pacientes com função
renal normal pode reduzir os níveis de HbA1c em mais 0,5%.
Dapagliflozina
• Reduz os níveis de HbA1c em 0,5 a 0,8% quando usada
como monoterapia ou em combinação com outros agentes
orais ou com a insulina.
• Resulta também em uma perda de peso modesta de cerca
de 2 a 4 kg.
• A dose habitual é de 10 mg ao dia; todavia, recomenda-se
inicialmente uma dose de 5 mg ao dia em pacientes com
insuficiência hepática.
Empagliflozina
• Reduz os níveis de HbA1c em 0,5 a 0,7% quando usada
como monoterapia ou em combinação com outros agentes
orais ou com a insulina.
• Resulta também em uma perda modesta de peso de 2 a 3
kg.
• A dose habitual é de 10 mg ao dia; entretanto, pode-se usar
uma dose de 25 mg/dia.
• A eficácia dos inibidores do SGLT2 é reduzida na doença renal crônica.
• A canagliflozina e a empagliflozina estão indicadas para pacientes cuja TFG estimada é
inferior a 45 mL/min/1,73 m2.
• A dapagliflozina não é recomendada para uso em pacientes cuja TFG estimada é inferior a 60
mL/min/1,73 m2.
• Os principais efeitos colaterais consistem em incidência aumentada de infecções genitais e
infecções do trato urinário, que acometem cerca de 8 a 9% dos pacientes.
• A diurese osmótica também pode causar contração do volume intravascular e hipotensão.
• A canagliflozina e a empagliflozina causaram uma elevação modesta nos níveis de LDL
colesterol (4 a 8%).
Efeitos Colaterais e precauções 
Nos ensaios clínicos conduzidos, pacientes em uso de dapagliflozina tiveram taxas
mais elevadas de câncer de mama (nove casos versus nenhum caso nos braços de
comparação) e câncer vesical (nove casos versus um caso no braço placebo).
Essas taxas de câncer excederam as taxas esperadas em uma população diabética de
referência da mesma idade.