IMUNOLOGIA DAS MUCOSAS

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IMUNOLOGIA DAS MUCOSAS
INTRODUÇÃO
- O sistema imune de mucosa compreende os
tratos gastrointestinais, respiratórios superior e
inferior e geniturinário, também inclui as
glândulas exócrinas associadas a estes órgãos,
como o pâncreas, a glândula conjuntiva e a
glândula lacrimal do olho, as glândulas salivares
e as glândulas mamárias
- Os sistemas imunes regionais contêm tipos
celulares especializados e moléculas que podem
não ser abundantes em outros locais.
- Os tipos celulares que estão restritos a um ou
mais sistemas imunes regionais e não estão
presentes por todo o sistema imune incluem
subpopulações de DCs (p. ex., células de
Langerhans na pele), células de transporte de
antígenos (p. ex., células M no intestino).
- Os sistemas imunes regionais têm funções
regulatórias importantes que servem para
prevenir respostas indesejáveis a
microrganismos não patogênicos e substâncias
estranhas que provavelmente estão presentes
em diferentes barreiras.
- IMUNIDADE NO SISTEMA GASTROINTESTINAL
- O sistema imune gastrintestinal é o maior e
mais complexo.
- Abaixo do epitélio, localiza-se o tecido
conjuntivo frouxo do intestino denominado
lâmina própria, que contém vasos sanguíneos,
vasos linfáticos e tecidos linfóides associados à
mucosa.
- Epitélio – composto por uma única camada de
células (imunes e não imunes)
● Tecidos linfóides associados à mucosa
(organizados) – início da RI
● Tecidos linfóides secundários como as
placas de Peyer, folículos difusos (tecido
linfático associado ao intestino - GALT),
tonsilas e adenóides(tecidos linfóides
associados aos brônquios- BALT).
● Tecido conjuntivo subjacente (lâmina
própria) – efetuação da RI
- Contêm numerosos e dispersos linfócitos,
células dendríticas e macrófagos.
- Linfonodos drenantes (capsulados) –
mesentéricos no intestino
- Em adição aos órgãos linfóides organizados,
uma superfície mucosa contém grandes
números de linfócitos e outros leucócitos
dispersos através do tecido.
- No intestino, as células efetoras são
encontradas em dois compartimentos
principais: lâmina própria e epitélio.
- Esses tecidos são diferentes em termos
imunológicos, sendo separados somente por
uma fina camada de membrana basal.
- Células epiteliais intestinais que revestem os
intestinos delgado e grosso são parte integrante
do sistema imune inato gastrintestinal,
envolvidas em respostas a patógenos, tolerância
a organismos comensais e amostragem de
antígenos para a apresentação ao sistema
imune adaptativo no intestino:
● Células M - encontradas em estruturas
especializadas em forma de cúpula que
recobrem os tecidos linfóides;
● Células de Paneth - encontradas na
porção basal das criptas.
- As células epiteliais intestinais adjacentes são
unidas por proteínas que formam as junções de
oclusão, que bloqueiam o movimento de
microrganismos pelos espaços intercelulares até
a lâmina própria.
- Proteínas glicosiladas, denominadas mucinas,
formam uma barreira física viscosa que previne
o contato entre microrganismos e células do
trato gastrointestinal.
- Essas camadas de muco previnem o contato
entre microrganismos e as células de
revestimento do epitélio e também servem como
uma matriz para exposição de substâncias
antimicrobianas produzidas por células
epiteliais.
- A barreira mucosa do intestino sofre
renovação e alterações químicas em resposta a
vários sinais ambientais e imunes, que permitem
rápido aumento na função da barreira mucosa.
- As defensinas produzidas por células epiteliais
intestinais fornecem proteção imune inata
contra bactérias luminais, e os defeitos na sua
produção estão associados à invasão
bacteriana e doença inflamatória intestinal.
- São peptídios que exercem efeitos tóxicos
letais em microrganismos por inserirem e
causarem perda da integridade das membranas
fosfolipídicas externas dos patógenos.
● Células de Paneth: α-defensinas e uma
lectina do tipo C, que bloqueia a
colonização bacteriana na superfície
epitelial.
● No cólon, as β-defensinas são produzidas
por células epiteliais absortivas nas
criptas intestinais.
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- TLRs e receptores do tipo NOD citoplasmáticos
(NLRs) expressos por células epiteliais intestinais
promovem respostas imunes, mas também
limitam respostas inflamatórias a bactérias
comensais.
● TLR 5 – expressão basolateral.
● TLR 9 – expressão fagossomal.
● NOD1 e NOD2 - citoplasmático.
- Células linfoides inatas (ILCs) produtoras de
IL-17 e IL-22, encontradas na mucosa intestinal,
contribuem para a defesa imune contra
bactérias, bem como para a função da barreira
epitelial mucosa.
→ Essas citocinas induzem aumento da função
de barreira da mucosa intestinal por
estimularem a produção de muco e defensinas e
por aumentarem a função das junções de
oclusão do epitélio.
- As respostas imunes no intestino são iniciadas
em populações distintamente organizadas de
linfócitos e células apresentadoras de antígenos
intimamente associadas ao revestimento
epitelial mucoso do intestino e nos linfonodos
mesentéricos.
- Esses tecidos linfóides associados ao intestino
que são adjacentes ao epitélio mucoso recebem
a denominação GALT.
- Placas de Peyer, encontradas principalmente
no íleo distal e em pequenos agregados dos
folículos linfóides ou folículos isolados no
apêndice e no cólon.
- As placas de Peyer têm a estrutura de folículos
linfóides, com centros germinativos contendo
linfócitos B, células T auxiliares foliculares,
células dendríticas foliculares e macrófagos.
- A principal via de exposição do antígeno do
lúmen para o GALT ocorre por meio das células
especializadas no interior do epitélio intestinal,
denominadas células de micropregas (M).
- Essas células se distinguem por uma fina
camada de glicocálice, microvilos irregulares e
relativamente curtos (denominados
micropregas) e pelas grandesfenestrações em
suas membranas.
- Sua principal função é o transporte
transcelular de várias substâncias do lúmen do
intestino através da barreira epitelial para as
células apresentadoras de antígenos
subjacentes.
- Alguns microrganismos tiraram vantagem das
células M como rota de invasão pela barreira
mucosa.
- Salmonella typhimurium – principal
causadora de intoxicações alimentares.
- As células M expressam lectinas que permitem
a ligação específica e a internalização dessas
bactérias.
- As bactérias são citotóxicas para as células M,
levando à formação de lacunas no epitélio que
promovem a invasão de mais organismos.
- Antígenos microbianos no lúmen intestinal
podem ser capturados por DCs da lâmina
própria que emitem projeções citoplasmáticas
entre as células epiteliais intestinais.
- Essas DCs podem promover respostas imunes
adaptativas a patógenos no lúmen pois são
capazes de processar e apresentar antígenos
proteicos a células T no interior do GALT.
- As DCs residentes na lâmina própria também
capturam antígenos que penetram entre as
células.
- A entrada dos linfócitos virgens circulantes é
controlada pelas quimiocinas CCL21 e CCL19,
que são liberadas pelos tecidos linfóides
periféricos e ligam ao receptor CCR7 dos
linfócitos virgens.
- Caso os linfócitos virgens não encontrem seu
antígeno, eles deixam o órgão linfóide por meio
de vasos linfáticos aferentes e retornam à
corrente sanguínea.
- Ao encontrarem o antígeno no GALT, os
linfócitos tornam-se ativados e perdem a
expressão de CCR7 e selectina-L.
- O direcionamento intestino-específico é
parcialmente determinado pela expressão de
integrina α4:β7 nos linfócitos.
- Esta se liga à adressina vascular de mucosa
MAdCAM-1, que é encontrada nas células
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endoteliais que revestem os vasos sanguíneos
da parede intestinal
- Linfócitos efetores também expressam o
receptor de quimiocina CCR9, que permite a elas
responderem à CCL25 produzida pelas células
epiteliais do intestino delgado.
- Linfócitos efetores que são sensibilizados no
intestino grosso expressam CCR10 que responde
à CCL28 produzida pela células epiteliais do
cólon
- Somente os linfócitos que encontram um
antígeno em um órgão linfóide associado ao
intestinosão induzidos a expressar receptores
de migração intestino-específicos e integrinas.
- Essa indução é uma propriedade específica de
células dendríticas de GALT.
- É mediada, em parte, pelo ácido retinóico, que
é um derivado da vitamina A produzida pela
ação da enzima desidrogenase retinal expressa
em células dendríticas intestinais.
- A principal função da imunidade humoral no
trato gastrintestinal é neutralizar os
microrganismos luminais, e essa função é
mediada principalmente pela IgA produzida no
GALT e transportada através do epitélio mucoso
para o lúmen.
- No lúmen, os anticorpos IgA, IgG e IgM se ligam
a microrganismos e toxinas e os neutralizam,
prevenindo sua ligação a receptores em células
do hospedeiro – imunidade secretória.
- A IgA é produzida em maiores quantidades do
que qualquer outro isotipo de anticorpo devido
ao grande número de plasmócitos produtores
de IgA no GALT
- A produção dominante de IgA por plasmócitos
intestinais é atribuída, em parte, à indução
seletiva da troca de classe para o isotipo IgA em
células B no GALT e nos linfonodos mesentéricos
e ocorre por mecanismos T-dependentes e
T-independentes.
- Citocinas e proteínas de membrana que se que
se ligam a receptores de sinalização em células
B direcionam a troca para IgA.
- TGF-β - requerida para a troca de isotipo para
IgA no intestino, produzida por células epiteliais
intestinais e por células dendríticas no GALT.
- Várias moléculas que promovem a mudança de
classe para IgA são expressas por células
epiteliais intestinais ou células dendríticas do
GALT em resposta à sinalização de TLR.
- A troca para IgA e IgG independente de células
T requer a ligação da citocina APRIL da família
do TNF ao receptor TACI em células B.
- As células epiteliais intestinais produzem APRIL
em resposta a ligantes TLR produzidos por
bactérias comensais.
- As células epiteliais intestinais também
produzem linfopoetina estromal tímica (TSLP) em
resposta à sinalização de TLR.
- TSLP estimula a produção adicional de APRIL
por DCs do GALT.
- A IgA secretada é transportada através das
células epiteliais para o lúmen intestinal por um
receptor Fc específico para IgA/IgM,
denominado receptor poli-Ig.
- A IgA dimérica secretada e a IgM pentamérica
ligam-se ao receptor poli-Ig nas células
epiteliais da mucosa por meio de um domínio da
cadeia J
- O complexo do receptor de Ig é endocitado
para o interior da célula epitelial e são
direcionadas para a membrana plasmática
apical (luminal) da célula epitelial.
- Na superfície da célula, o receptor poli-Ig é
proteoliticamente clivado e o domínio
extracelular do receptor que carrega a molécula
de IgA é liberado para o lúmen intestinal.
- A IgA produzida nos tecidos linfóides da
glândula mamária é secretada para o colostro e
para o leite materno maduro através da
transcitose mediada pelo receptor poli-Ig e
medeia a imunidade passiva na mucosa em
lactentes.
- A glândula mamária lactante humana contém
um grande número de plasmócitos secretores
de IgA, os quais originam-se de vários tecidos
linfóides associados à mucosa.
- O epitélio do intestino delgado contém uma
grande população de linfócitos conhecidos
como linfócitos intraepiteliais.
- Duas populações:
● Tipo a - células T convencionais que
apresentam receptores de célula T α:β e
o heterodímeroCD8 α:β
○ Células T citóxicas MHC de classe
I-restritas e secretam IFN-γ
● Tipo b - T γ:δ
- As DCs que capturaram antígenos migram,
através da linfa, para os linfonodos
mesentéricos, onde apresentam antígenos
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protéicos processados a células T imaturas e
induzem a diferenciação dessas células T em
células efetoras produtoras de IFN-γ, IL-17 ou
IL-4, ou em células Treg FoxP3 +
- O PAPEL DA MICROBIOTA COMENSAL NA
REGULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE
→ Microbiota humana – 10 - 10² trilhões de
células de microrganismos distribuídos em
diferentes órgãos e tecidos do corpo humano.
- A microbiota desempenha um papel
fundamental na indução, treinamento e função
do SI do hospedeiro.
- Em troca, o SI evoluiu amplamente como um
meio de manter a relação simbiótica com os
componentes da microbiota.
- Essa aliança SI-microbiota permite a indução
de respostas protetoras a patógenos e a
manutenção de vias regulatórias envolvidas na
manutenção da tolerância a antígenos inócuos.
→ Microbiota intestinal.
- Microbiota de um indivíduo adulto geralmente
é estável e resiliente a pequenas perturbações
como antibióticos.
- ciprofloxacin – perda de Clostridiales;
- clindamicina – redução da diverisidade de
Bacteroides
- Antibiótico no início da vida – alterou a
fisiologia
- DOENÇAS RELACIONADAS AO SISTEMA
IMUNE NO INTESTINO
- Dadas a abundância de células imunes e sua
constante atividade na mucosa intestinal, não é
de surpreender que existam muitas doenças
intestinais relacionadas a respostas imunes
anormais.
- Doença Inflamatória Intestinal
- A doença inflamatória intestinal é um grupo
heterogêneo de distúrbios caracterizados por
inflamação remitente crônica nos intestinos
delgado e grosso, provavelmente em razão de
respostas mal reguladas a bactérias comensais.
- Doença de Crohn - pode afetar a espessura
total do tecido da parede intestinal em qualquer
parte do trato
gastrintestinal, porém envolve com mais
frequência o íleo terminal
- Colite ulcerativa - restrita à mucosa colônica.
- Evidências sugerem que esses distúrbios
resultam de defeitos na regulação de respostas
imunes a organismos comensais do intestino
- Doença Celíaca:
- A doença celíaca (enteropatia sensível ao
glúten) é uma doença inflamatória da mucosa
do intestino delgado causada por respostas
imunes contra proteínas do glúten ingeridas e
presentes no trigo.
- Levando a atrofia das vilosidades, má
absorção e várias deficiências nutricionais que
induzem manifestações extra-intestinais.
- Bactérias patogênicas como Pseudomonas
aeruginosa através da atividade da elastase
degradam o glúten produzindo peptídeos
imunogênicos.
- Esses podem estimular a resposta de células T
específicas ao glúten.
- TOLERÂNCIA ORAL
- é a tolerância imune adaptativa sistêmica aos
antígenos que são ingeridos ou administrados
oralmente.
- IMUNIDADE EM OUTROS TECIDOS DAS
MUCOSAS
• De forma semelhante à mucosa gastrintestinal,
as mucosas do sistema respiratório, do sistema
geniturinário e da conjuntiva devem manter a
barreira contra a invasão de diversos
microrganismos ambientais e o balanço das
respostas protetoras efetivas a microrganismos
invasores, além de suprimir as respostas a
organismos comensais.
- Esses aspectos compartilhados incluem:
- barreiras epiteliais secretoras de muco
relativamente impermeáveis e de defensinas;
- locais localizados de tecidos linfóides logo
abaixo do epitélio;
- constante exposição de antígenos localizados
na parte externa das barreiras a células imunes
do lado interno da barreira;
- constante integração dos sinais pró
inflamatórios e regulatórios gerados pela
ligação de produtos microbianos aos TLRs
epiteliais e de células dendríticas;
- forte atuação da imunidade humoral mediada
por IgA para prevenir a invasão microbiana;
- presença de populações de células dendríticas
efetoras e reguladoras que estimulam tipos
particulares de respostas efetoras e reguladoras
provenientes de células T.
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