Imunologia das Mucosas - Parte 1

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Imunologia das Mucosas
Parte 1
Introdução:
O sistema imune de mucosa compreende os tratos gastrointestinal, respiratórios superior e inferior e geniurinário, também inclui as glândulas exócrinas associadas a estes órgãos, como pâncreas, a glândula conjuntiva e a glândula lacrimal do olho, as glândulas salivares e as glândulas mamárias. 
Os sistemas imunes regionais contêm tipos celulares especializados e moléculas que podem não ser abundantes em outros locais. 
Os tipos celulares que estão restritos a um ou mais sistemas imunes regionais e não estão presentes por todo o sistema imune incluem subpopulações de DCs (por exemplo as células de Langerhans na pele), células de transporte de antígenos (por exemplo as células M no intestino). 
Os sistemas imunes regionais têm funções regulatórias importantes que servem para prevenir respostas indesejáveis a microrganismos não patogênicos e substâncias estranhas que provavelmente estão presentes em diferentes barreiras. 
Quando nesses sistemas imunes regionais são encontrados antígenos que não deveriam estar lá, são montadas sim uma resposta imune efetiva contra esses antígenos/patógenos. E esses linfócitos efetores são gerados tanto em linfonodos drenantes, como no MALT, que é o tecido linfoide associado a mucosa, não é encapsulado, está organizado sob a barreira epitelial, e nele são encontradas diferentes células do sistema imune, como linfócitos B, linfócitos T, macrófagos e células dendríticas. 
Imunidade no Sistema Gastrointestinal: 
O sistema imune gastrointestinal é o maior e mais complexo.
Abaixo do epitélio localiza-se o tecido conjuntivo frouxo do intestino denominado lâmina própria, que contém vasos sanguíneos, vasos linfáticos e tecidos linfoides associados a mucosa.
· Epitélio: composto por uma única camada de células (imunes e não imunes). 
· Tecidos Linfoides Associados a Mucosa (organizados): início da RI. Tecidos linfoides secundários como as placas de Peyer, folículos difusos (tecido linfático associado ao intestino – GALT), tonsilas ou adenoides (tecido linfoide associados aos brônquios – BALT).
· Tecido conjuntivo subjacente (lâmina própria): efetuação da RI. Contem numerosos e dispersos linfócitos, células dendríticas e macrófagos. 
· Linfonodos drenantes (capsulados): mesentéricos no intestino. 
Em adição aos órgãos organizados, uma superfície mucosa contém grandes números de linfócitos e outros leucócitos dispersos através do tecido.
No intestino as células efetoras são encontradas em dois compartimentos principais: lâmina própria e epitélio. 
Esses tecidos são diferentes em termos imunológicos, sendo separados somente por uma fina camada de membrana basal. 
A lâmina própria é mais heterogênea, possuindo: linfócitos T CD4, linfócitos T CD8, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos e mastócitos. Na porção epitelial são encontrados: linfócitos T CD8.
Células epiteliais intestinais que revestem os intestinos delgado e grosso são parte integrante do sistema imune inato gastrintestinal, envolvidas em respostas a patógenos, tolerância a organismos comensais e amostragem de antígenos para a apresentação ao sistema imune adaptativo no intestino. 
Dentre essas células citam-se:
· Células M: encontradas em estruturas especializadas em forma de cúpula que recobrem os tecidos linfoides; estão associadas ao folículo, continuamente estão captando partículas ou antígenos presentes no lúmen intestinal, por meio de fagocitose ou endocitose. 
· Células de Paneth: encontradas na porção basal das criptas, também secretam peptídeos antimicrobianos. 
· Enterócitos: células epiteliais absortivas, absorção de nutrientes e produção de enzimas hidrolíticas.
· Células caliciformes: secretoras de muco, encontradas no ápice das vilosidades.
As células epiteliais intestinais adjacentes são unidas por proteínas que formam as junções de oclusão, que bloqueiam o movimento de microrganismos pelos espaços intercelulares até a lâmina própria. 
Proteínas glicosiladas, denominadas mucinas, formam uma barreira física viscosa que previne o contato entre microrganismos e células do trato gastrointestinal.
Essas camadas de muco previnem o contato entre microrganismos e as células de revestimento do epitélio e também servem como uma matriz para exposição de substâncias antimicrobianas produzidas por células epiteliais. 
A barreira mucosa do intestino sofre renovação e alterações químicas em resposta a vários sinais ambientais e imunes, que permitem rápido aumento na função de barreira mucosa. 
As defensinas produzidas por células epiteliais intestinais fornecem proteção imune inata contra bactérias luminais, e os defeitos na sua produção estão associados à invasão bacteriana e doença inflamatória intestinal. 
· São peptídeos que exercem efeitos tóxicos letais em microrganismos por inserirem e causarem perda da integridade das membranas fosfolipídicas externas dos patógenos. 
Células de Paneth: α-defensinas e uma lectina do tipo C, que bloqueia a colonização bacteriana na superfície epitelial. 
No cólon, as β-defensinas são produzidas por células epiteliais absortivas nas criptas intestinais. 
TLRs e receptores do tipo NOD citoplasmáticos (NLRs) expressos por células epiteliais intestinais promovem respostas imunes, mas também limitam respostas inflamatórias a bactérias comensais.
· TLR 5 – expressão basolateral.
· TLR 9 – expressão fagossomal.
· NOD1 e NOD2 – citoplasmático. 
Células linfoides inatas (ILCs) produtoras de IL-17 e IL-22, encontradas na mucosa intestinal, contribuem para a defesa imune contra bactérias, bem como para a função de barreira epitelial mucosa. 
Essas citocinas induzem aumento da função de barreira da mucosa intestinal por estimularem a produção de muco e defensinas e por aumentarem a função das junções de oclusão do epitélio.
As respostas imunes no intestino são iniciadas em populações distintamente organizadas de linfócitos e células apresentadoras de antígenos intimamente associadas ao revestimento epitelial mucoso do intestino e nos linfonodos mesentéricos.
Esses tecidos linfoides associados ao intestino que são adjacentes ao epitélio mucoso recebem a denominação GALT.
Placas de Peyer, encontradas principalmente no íleo distal e em pequenos agregados dos folículos linfoides ou folículos isolados no apêndice e no cólon. 
As placas de Peyer têm a estrutura de folículos linfoides, com centros germinativos contendo linfócitos B, células T auxiliares foliculares, células dendríticas foliculares e macrófagos. 
A principal via de exposição do antígeno do lúmen para o GALT ocorre por meio das células especializadas no interior do epitélio intestinal, denominadas células de micropregas (M).
Essas células se distinguem por uma fina camada de glicocálice, microvilos irregulares e relativamente curtos (denominados micropregas) e pelas grandes fenestrações em suas membranas.
Sua principal função é o transporte transcelular de várias substâncias do lúmen do intestino através da barreira epitelial para as células apresentadoras de antígenos subjacentes. 
Alguns microrganismos tiram vantagens das células M como rota de invasão pela barreira mucosa.
Salmonella typhimurium – principal causadora de intoxicações alimentares. 
As células M expressam lecitinas que permitem a ligação específica e a internalização dessas bactérias. 
As bactérias são citotóxicas para as células M, levando à formação de lacunas que promovem a invasão de mais organismos. 
Antígenos microbianos no lúmen intestinal podem ser capturados por DCs da lâmina própria que emitem projeções citoplasmáticas entre as células epiteliais intestinais. 
Essas DCs podem promover respostas imunes adaptativas a patógenos no lúmen, pois são capazes de processar e apresentar antígenos proteicos a células no interior do GALT.
As DCs residentes na lâmina própria também capturam antígenos que penetram entre as células. 
A entrada de linfócitos virgens circulantes é controlada pelas quimiocinas CCL21 e CCL19, que são liberadas pelos tecidos linfoides periféricos e ligam ao receptor CCR7 dos linfócitosvirgens.
Caso os linfócitos virgens não encontrem seu antígeno, eles deixam o órgão linfoide por meio de linfáticos aferentes e retornam à corrente sanguínea. 
Ao encontrarem o antígeno GALT, os linfócitos tornam-se ativados e perdem a expressão de CCR7 e selectina-1.
O direcionamento intestino-específico é parcialmente determinado pela expressão de integrina α4:β7 nos linfócitos. 
Esta se liga à adressina vascular de mucosa MAdCAM-1, que é encontrada nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos da parede intestinal.
Linfócitos efetores também expressam o receptor de quimiocinas CCR9, que permite a elas responderem à CCL25 produzida pelas células epiteliais do intestino delgado.
Linfócitos efetores que são sensibilizados no intestino grosso expressam CCR10 que responde à CCL28 produzida pelas células epiteliais do cólon.
Somente os linfócitos que encontram um antígeno em um órgão linfoide associado ao intestino são induzidos a expressar receptores de migração intestino-específicos e integrinas.
Essa indução é uma propriedade específica de células dendríticas de GALT.
É mediada, em parte, pelo ácido retinóico, que é derivado da vitamina A produzida pela ação da enzima desidrogenase retinal expressa em células dendríticas intestinais.
A principal função da imunidade humoral no trato gastrointestinal é neutralizar os microrganismos luminais, e essa função é mediada principalmente pela IgA produzida no GALT e transportada através do epitélio mucoso para o lúmen. 
No lúmen, anticorpos IgA, IgG e IgM se ligam a microrganismos e toxinas e os neutralizam prevenindo sua ligação a receptores em células do hospedeiro – imunidade secretória. 
A IgA é produzida em maiores quantidades do que qualquer outro isotipo de anticorpo devido ao grande número d eplasmócitos produtores de IgA no GALT.
A produção dominante de IgA por plasmócitos é atribuída, em parte, à indução seletiva da troca de classe para o isotipo IgA em células B no GALT e nos linfonodos mesentéricos e ocorre por mecanismos T-dependentes e T-independentes. 
Citocinas e proteínas de membrana que se ligam a receptores de sinalização em células B direcionam a troca para IgA.
TGF-β - requerida para a troca de isotipo para IgA no intestino, produzida por células epiteliais intestinais e por células dendríticas no GALT.
Várias moléculas que promovem a mudança de classe para IgA são expressas por células epiteliais intestinais ou células dendríticas do GALT em resposta à sinalização de TLR.
A troca para IgA e IgG independente de células T requer a ligação da citocina APRIL da família do TNF ao receptor TACI em células B.
As células epiteliais intestinais produzemAPRIL em resposta a ligantes TLR produzidos por bactérias comensais.
As células epiteliais intestinais também produzem linfopoetina estromal tímica (TSLP) em resposta à sinalização de TLR.
TSLP estimula a produção adicional de APRIL por DCs do GALT.
A IgA secretada é transportada através das células epiteliais para o lúmen intestinal por um receptor Fc específico para IgA/IgM, denominado receptor poli-Ig.
A IgA dimérica secretada e a IgM pentamérica ligam-se ao receptor poli-Ig nas células epiteliais da mucosa por meio de um domínio da cadeia J.
O complexo do receptor de Ig é endocitado para o interior da célula epitelial e são direcionadas para a membrana plasmática apical (luminal) da célula epitelial.
Na superfície da célula, o receptor poli-Ig é proteoliticamente clivado e o domínio extracelular do receptor que carrega a molécula de IgA é liberado para o lúmen intestinal.
A IgA produzida nos tecidos linfoides da glândula mamária é secretada para o colostro e para o leite materno maduro através da transcitose mediada pelo receptor poli-Ig e medeia a imunidade passiva na mucosa em lactentes.
A glândula mamária lactante humana contém um grande número de plasmócitos secretores de IgA, os quais originam-se de vários tecidos linfoides associados à mucosa.
 
O epitélio do intestino delgado contém uma grande população de linfócitos conhecidos como linfócitos intraepiteliais. Duas populações:
· Tipo a - células T convencionais que apresentam receptores de célula T α:β e o heterodímeroCD8 α:β. Células T citóxicas MHC de classe I-restritas e secretam IFN-γ
· Tipo b - T γ:δ
As DCs que capturaram antígenos migram, através da linfa, para os linfonodos mesentéricos, onde apresentam antígenos proteicos processados a células T imaturas e induzem a diferenciação dessas células T em células efetoras produtoras de IFN-γ, IL-17 ou IL-4, ou em células Treg FoxP3+.