IMUNOLOGIA DE TUMORES E PARASITAS

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Autoria: Ana Beatriz Mendes – Medicina Veterinária 
IMUNOLOGIA DOS TUMORES 
As funções celulares normais dependem da cuidadosa 
regulação da divisão. É necessário que as células se 
dividam apenas se e quando necessário. Entretanto, 
devido a mutações desencadeadas por subst. Químicas, 
radicação ou infecções virais, as células podem perder a 
capacidade regulatória de suas divisões. 
Essas mutações podem gerar moléculas que são 
exclusivas das células tumorais (antígenos específicos 
do tumor) ou, mais comumente, moléculas anormais ou 
incomuns (antígenos associados ao tumor). 
Além disso os tumores causam inflamação no tecido 
onde estão presentes. A combinação desses dois 
fatores, podem desencadear uma resposta imune. 
Tumores benignos ocorrem quando as cels 
permanecem juntas em um único sítio e podem ser 
removidos cirurgicamente, porém quando as cels 
tumorais se separam da massa neoplásica principal e 
são carreadas pelo sangue ou linfa para locais distantes, 
onde se alojam e continuam a crescer formam os 
tumores malignos, são as metástases. 
Os tumores são classificados de acordo com sua origem: 
✓ Sarcoma: originam de cels mesenquimais, como 
musculares, linfoides ou tec. Conjuntivo. 
✓ Carcinoma: epitelial 
✓ Linfoma: linfócitos 
✓ Lipoma: tecido adiposo. 
Geralmente as células neoplásicas apresentam-se 
diferentes das cél. normais, podendo ser reconhecidas 
pelas células sentinelas. Células NK podem reconhecer e 
induzir a morte dessas células -> MHC alterado, 
inexistente, ou em quantidade inadequada. 
 
Geralmente a apresentação dos antígenos tumorais não 
acontece de maneira adequada, sendo assim a resposta 
imune não ocorre por completo. Ainda assim, às vezes, 
as células tumorais podem ser atacadas por NK, 
linfócitos T citotóxicos, macrófagos ativados ou 
anticorpos. É provável que, dentre essas células, as mais 
importantes sejam as células NK. 
 
Vale salientar que nossas células sofrem 
alterações/mutações periodicamente, entretanto isso 
não significa que estas irão tornar-se em células 
neoplásicas, graças a vigilância imunológica que está 
presente. Assim, em algumas circunstâncias o sistema 
imunológico é capaz de eliminar cels tumorais, porem 
essas cels podem escapar da destruição, podendo 
sobreviver indefinidamente ou ser selecionadas pelas 
respostas imunológicas do hospedeiro, produzindo 
novas populações de cels. 
 INFLAMAÇÃO E TUMORES: 
A eliminação de cels tumorais pelo sistema imune é 
determinada pela inflamação que causam. Se o tumor 
em metástase não invadir os OL pode escapar da 
vigilância imunológica, porém se invadir os linfonodos 
podem ser divididos em imunogênicos fortes 
(desencadeiam resposta por LT após seu processamento 
por APC) e fracos (Tendem a crescer como nódulos que 
podem não ser processados de forma suficiente para 
desencadear uma resposta imune). 
IMUNIDADE AOS TUMORES: 
A principal causa de as células tumorais não serem 
atacadas pelo sistema imunológico é a apresentação 
inapropriada das moléculas estranhas do sistema 
imunológico, principalmente LT citotóxicos. 
ANTÍGENOS TUMORAIS: 
Os LT reconhecem os antígenos tumorais. 
Antígenos específicos do tumor: os antígenos expressos 
em células tumorais, mas não em células normais; 
alguns destes antígenos são exclusivos de alguns 
tumores, enquanto outros são compartilhados entre 
tumores do mesmo tipo. 
Antígenos associados ao tumor: antígenos tumorais que 
também são expressos em células normais; na maioria 
dos casos, estes antígenos são constituintes celulares 
normais cuja expressão é desregulada ou aberrante nos 
tumores. 
DEFESAS CELULARES: 
1) Células NK: Ativados por INF, IL-1, IL-2, IL-12, IL-
15, IL-18, IL-21. oriundos de cels infectadas e 
macrófagos, entram nos tecidos e atacam 
diretamente as cels tumorais ou infectadas por 
vírus, participando da defesa inata muito antes 
da formação de LT e LB. Não expressam 
receptores convencionais de antígenos, porem 
um antígeno de superfície principal CD56 é 
restrito as cels NK. Quando encontram cels 
sadias e normais os sinais inibidores são 
predominantes, porem quando encontram cels 
infectadas, danificadas ou malignas os sinais 
ativadores prevalecem. 
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O MHC I, expresso em cels normais, fornece sinais 
inibidores para bloquear a morte induzida pela cels NK, 
assim se uma cel não expressar um único alelo do MHC 
I será destruída. 
Mecanismos efetores: intrínsecos- perforinas, 
granulisina e NK-lisina 
Extrínsecos- CD95L, perforinas, granulisina e NK-lisina, 
cuja expressão é aumentada por IL2 e IL12. NK possui 
grânulos contendo substâncias tais como: perforina e 
granzima. A perforina forma um túnel na MP, que 
permite a entrada da granzima (esta se associa com a 
caspase, e através de uma cascata enzimática provoca a 
apoptose da célula tumoral). 
2) LT NK: regulam diversas respostas mediadas por 
LT. Ativados por IL-15 logo no início da resposta 
imune. Atuam como elo de ligação entre o 
sistema de LT e o sistema inato de cels NK. 
3) Macrófagos: Os macrófagos M1 são ativados 
pela exposição ao IFN – gama e podem secretar 
muitas moléculas citotóxicas, incluindo potente 
oxidantes. 
4) Anticorpos: Podem juntamente com o sistema 
complemento, lisar células tumorais livres 
presentes na corrente sanguínea. Não são 
eficazes contra células de tumores sólidos. Os 
anticorpos podem destruir as células tumorais 
através da ativação do complemento ou por 
citotoxicidade dependente de anticorpos, na 
qual macrófagos portadores do receptor Fc ou 
células NK medeiam a eliminação 
IMUNOTERAPIA ANTITUMORAL: 
A imunoterapia pode ser ativa ou passiva. Na 
imunoterapia ativa, o sistema imunológico do próprio 
paciente é estimulado a responder ao tumor. Na 
imunoterapia passiva, células imunes ou seus produtos 
são administrados. 
Ativa: estimular o sistema imune de forma não-
específica, o imunoestimulante mais usado é a cepa 
atenuada de Mycobacterium bovis (BCG), que ativa 
macrófagos e estimula a liberação de citocinas, 
promovendo respostas mediadas por LT. 
Quimio e radioterapia: São imunoterapias não 
específicas, causando destruição de células não 
neoplásicas -> imunodeficiência secundária. 
 
Passiva: Terapia com citocinas- Interferons são eficazes 
contra certos tipos de tumores. O Interferon gama 
aumenta a atividade das cels NK, promovendo uma 
rápida diferenciação das cels pré-NK, e ativa mais 
macrófagos, aumentando a síntese de TNF alfa. 
TUMORES PROVOCADOS POR VÍRUS: 
Papilomavírus: causam verrugas neoplásicas 
autolimitantes de cels epidérmicas. 
BLV: retrovírus que causa linfossarcoma bovino. 
 
REJEIÇÃO A ENXERTOS DE ÓRGÃOS 
✓ Auto-enxerto/autólogo: quando se move 
tecido/órgão a uma parte diferente do próprio 
corpo de um animal, não estimulam resposta 
imune. EX: transplante de pele que recobre 
queimaduras na cirurgia plástica. 
✓ Isoenxerto/singênico: enxertos transplantados 
entre dois indivíduos geneticamente idênticos. 
EX: transplante entre gêmeos monozigóticos 
✓ Aloenxerto: transplante entre membros 
geneticamente diferentes da mesma espécie, 
induzem resposta imune. 
✓ Xenoenxerto: enxertos transplantados entre 
animais de espécies diferentes, podem provocar 
rejeições rápidas e intensas, muito difíceis de 
serem suprimidas. 
MECANISMO DA REJEIÇÃO A ALOENXERTOS 
As moléculas do MHC direcionam uma resposta de 
rejeição mediada por LT, enquanto antígenos dos 
grupos sanguíneos estimulam a formação de anticorpos. 
Primeiro, os antígenos do enxerto encontram as cels 
sensibilizadas do receptor e estimulam a resposta. 
Depois, os LT citotóxicos e os anticorpos do hospedeiro 
entram no enxerto e destroem as cels. 
REJEIÇÃO DOS ALOENXERTOS 
Órgãos aloenxertados são uma grande fonte de 
moléculas estranhas que são identificadas e destruídas 
para a defesa do organismo. A rejeição pode ocorrer a 
qualquer momento após o transplante,podendo ser 
aguda ou crônica. 
Aguda: ocorre semanas ou meses após o transplante e 
é mediada por LT citotóxicos. É um processo de lesão do 
parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada 
por células T alorreativas (celular) e 
anticorpos(humoral). 
Hiperaguda: ocorre nas primeiras 48h após o 
transplante. A ligação do anticorpo pré-formado 
(surgem como um resultado de uma exposição anterior 
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a aloantígenos através de transfusão sanguínea, 
transplante anterior ou gravidezes múltiplas) ao 
endotélio ativa o complemento e os produtos do 
anticorpo e do complemento juntos induzem uma série 
de mudanças no enxerto endotélio que promovem a 
trombose intravascular. A ativação do complemento 
conduz à lesão endotelial celular e exposição das 
proteínas membrana basal subendotelial que ativam as 
plaquetas. Estes processos contribuem para a trombose 
vascular e oclusão e o órgão enxertado sofre necrose 
isquêmica irreversível. 
Acelerada: se desenvolve após o 7º dia do transplante 
Crônica: se desenvolve vários meses após o transplante. 
A lesão dominante de rejeição crônica em enxertos 
vascularizados é a oclusão arterial como um resultado 
da proliferação de células de músculo liso da íntima e os 
enxertos eventualmente falham principalmente por 
causa do dano isquêmico resultante. A ativação de 
células T alorreativas e a secreção de citocinas que 
estimulam a proliferação de células musculares lisas 
vasculares 
ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
Quando um órgão é transplantado em um animal 
geneticamente diferente do doador, o receptor monta 
uma resposta imunológica contra muitos antígenos no 
interior ou superfície das cels do aloenxerto, essas 
moléculas são chamadas de antígenos de 
histocompatibilidade, os principais são MHC I, MHC II e 
as moléculas dos grupos sanguíneos. 
DESTRUIÇÃO DO ENXERTO 
Uma vez ativados pela exposição ao antígeno, os LT 
CD8+ chegam ao enxerto pela corrente sanguínea, e 
quando entram se ligam ao endotélio vascular e a outras 
moléculas sensíveis, destruindo-os, ocorrendo 
hemorragia, agregação plaquetária, trombose e 
interrupção do fluxo sanguíneo e o tecido morre. Os LT 
CD4+ que entram no enxerto podem liberar citocinas 
citotóxicas como TNF alfa. 
PREVENÇÃO DA REJEIÇÃO A ALOENXERTOS 
Os fármacos imunossupressores que inibem ou matam 
os linfócitos T são os principais agentes utilizados para 
tratar ou prevenir a rejeição do enxerto. 
Ciclosporina A: Potente agente imunossupressor que 
prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de 
pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, ID ou 
pulmão nos animais. Atua prevenindo a rejeição a 
órgãos transplantados, bloqueando o desenvolvimento 
de cels especiais que normalmente atacam o tecido 
transplantado. Inibe a IL-2 bloqueando a proliferação de 
LT. 
Rituximab: anticorpo monoclonal quimérico dirigido 
contra a proteína de superfície celular CD20 encontrada 
principalmente em LB. Pode ser utilizado no tratamento 
de muitos linfomas, leucomas, rejeições a transplantes 
e algumas desordens autoimunes. 
IMUNIDADE CONTRA PARASITOS 
Inata: A principal resposta da imunidade inata aos 
protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são 
resistentes à fagocitose e podem se replicar mesmo dentro 
de macrófagos. 
Adaptativa: O principal mecanismo de defesa contra os 
protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a 
resposta imunológica mediada por células, em particular pela 
ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células 
Th1. 
Protozoários estimulam respostas mediadas por células, 
relacionada a parasitas intracelulares, e anticorpos, que 
controlam o número de parasitos no sangue e fluidos 
teciduais. Os anticorpos séricos direcionados contra 
antígenos de superfície dos protozoários podem 
opsonizar, aglutinar, ou imobilizar essas estruturas. Os 
anticorpos junto com as células e o complemento 
podem destruí-los e alguns anticorpos podem inibir sua 
divisão. 
Leishmaniose: 
Quando as promastigotas do parasito são injetadas 
percutaneamente em cães pelo seu vetor eles são 
fagocitados por macrófagos. 
Protozoário Leishmania são intracelulares obrigatórios, 
se dividem no interior dos fagolisossomas dos 
macrófagos até que esses se rompam e os organismos 
liberados sejam fagocitados por células adjacentes. Sua 
resistência à destruição intracelular se deve: 
1- O parasito atrasa a maturação do fagossoma, 
impedindo a produção de óxido nítrico e 
inibindo muitas das respostas dos macrófagos às 
citocinas. 
2- Supressão da habilidade de apresentação de 
antígenos dos macrófagos pela supressão da 
expressão do MHC II. 
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Animais resistentes montam uma resposta Th1 aos 
parasitas, uma fraca resposta mediada por anticorpos, 
mas uma forte resposta mediada por células. Os LT 
produzem INF gama em resposta aos antígenos do 
parasita que ativam macrófagos. 
Animais susceptíveis montam uma resposta Th2 
caracterizada por altos níveis de anticorpos, mas uma 
pobre imunidade mediada por células, pois o parasita 
pode suprimir a produção de IL-12, assegurando que a 
resposta Th2 predomine. Isso pode ser atribuído a 
atividade do Treg que produz IL-10. 
Os macrófagos carregados de parasitas se acumulam, 
mas o organismo continua a se multiplicar. Esses 
macrófagos se espalham pelo corpo, resultando em 
infecção disseminada. 
A entrada da Leishmania spp dentro de macrófagos 
também ocorre através de neutrófilos que foram 
recrutados como uma resposta normal à picada do 
inseto. O neutrófilo é responsável pela progressão da 
infecção por Leishmania spp, pois a hipótese “Cavalo de 
Tróia” foi levantada, propondo que os neutrófilos 
infectados auxiliam na entrada “silenciosa” dos 
parasitos nos macrófagos, suas células hospedeiras 
definitivas. A migração do neutrófilo para o foco 
infeccioso está associada à interleucina 8 (IL-8) liberada 
no local, a qual funciona como um fator 
quimiotático específico para neutrófilos. 
Macrófagos podem agir como células hospedeiras na 
multiplicação do parasito e apresentadoras de 
antígenos, além de produtoras de citocinas (IL-1, TNF-α, 
IL-12) que medeiam a ativação de células T e, 
consequentemente, delas próprias, pela ação de INF-γ, 
produzidas pelas próprias células T ativadas, tornando-
se efetoras na morte do parasito. 
Células infectadas por parasitos intracelulares, como 
nas leishmanioses, liberam IL-12, que ativam a 
diferenciação de linfócitos T helper (Th). As células Th 
compreendem duas populações T CD4+ e T CD8+. As 
células T CD4+ auxiliares podem se diferenciar em 
subpopulações de células efetoras, que produzem 
distintos padrões de citocinas. IL-12, oriunda de 
macrófagos infectados, é capaz de induzir células Th1, 
indicando que essa citocina tem participação no 
processo de resistência à infecção causada por parasitos 
intracelulares, com consequente aumento da produção 
de INF-γ. 
Contudo, a resposta mediada por Th2 desenvolve uma 
resposta predominantemente humoral com 
exacerbação dos sinais clínicos da infecção, associada a 
uma produção de IL-4 que suprime a resposta de Th1. 
Além disso, estudos sugerem a participação de IL-10, 
citocina secretada por linfócitos B e Treg, que inibe a 
resposta de Th1 (CD4+CD25- Foxp3- ) e favorece a 
resposta de Th2, com consequente ativação de 
linfócitos B (LB) e produção exacerbada de 
imunoglobulinas, principalmente IgG, IgA e IgE. 
IMUNIDADE ADQUIRIDA A VÍRUS 
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS 
 o vírus primeiro se liga a receptores presentes na 
superfície celular, em seguida é interiorizado pela célula 
através da endocitose ou por sua fusão com a 
membrana plasmática. Dentro da célula, o capsídeo é 
desfeito e o ácido nucleio é liberado no citoplasma 
celular. Em seguida,ocorre a replicação, com a inibição 
da síntese de DNA, RNA e proteínas do hospedeiro, de 
forma que apenas a informação genética viral é 
processada. As novas proteínas do capsídeo são usadas 
para a montagem de novos vírus. 
Imunidade inata: Os principais mecanismos - inibição da 
infecção por interferons do tipo I e a destruição das 
células infectadas mediada pelas células NK. As células 
infectadas principalmente as CD plasmocitóides 
produzem INF, por meio da via de reconhecimento de 
DNA e RNA viral pelos TLRs endossomais e a ativação de 
receptores citoplasmáticos do tipo RIG. Estas vias 
convergem para a ativação de proteínas quinases o que 
por sua vez ativa os fatores de transcrição de IRF que 
estimulam a transcrição do gene de interferon tipo I, 
que inibem a replicação viral em ambas as células 
infectadas e não infectadas. O INF I se liga a receptores 
de cels infectadas ou próximas, o que leva ao 
desenvolvimento de um estado antiviral, e enviam sinais 
à cel, estimulando a ativação de genes de proteínas 
antivirais, como a oxido nítrico sintase, que impede o 
crescimento do vírus em macrófagos. 
As células NK destroem outras células infectadas por 
uma variedade de vírus e são um importante 
mecanismo de imunidade contra os vírus no início do 
curso da infecção, antes das respostas imunes 
adaptativas terem se desenvolvido. A expressão do de 
MHC de classe I é desligada nas células infectadas por 
vírus, o que permite que as células NK destruam as 
células infectadas porque ausência da molécula de 
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classe I libera as células NK de um estado normal de 
inibição. 
Imunidade adaptativa: mediada pelos anticorpos, que 
bloqueiam a ligação do vírus e entram nas células 
hospedeiras, e por CTLs, que eliminam a infecção 
matando as células infectadas. 
Os anticorpos são eficazes contra os vírus apenas 
durante a fase extracelular das vidas desses 
microrganismos (início do curso da infecção, antes que 
eles infectem as células hospedeiras, ou quando são 
liberados de células infectadas por vírus por brotamento 
ou se as células infectadas morrerem). Os anticorpos 
antivirais ligam-se ao envelope viral ou aos antígenos do 
capsídeo e funcionam principalmente como anticorpos 
neutralizantes para impedir a fixação e a entrada do 
vírus nas células hospedeiras. Assim, os anticorpos 
evitam tanto a infecção inicial quanto a disseminação 
célula a célula. Os anticorpos podem destruir as cels 
infectadas através da citólise mediada pelo 
complemento ou pela citotoxidade dependente de 
anticorpos. As IgG e IgM neutralizam os vírus presentes 
no soro, e a IgA encontrada nas secreções. 
A eliminação dos vírus que residem dentro das células é 
mediada por CTL, que matam as células infectadas. A 
maioria dos CTLs específicos para vírus são células T 
CD8+ que reconhecem peptídios virais, citosólicos, 
geralmente sintetizados endogenamente e que são 
apresentados por moléculas de MHC I. Se a célula 
infectada é uma célula de tecido e não uma célula 
apresentadora de antígenos profissional (APC), tais 
como células dendríticas, a célula infectada pode ser 
fagocitada pelas células dendríticas, que processa os 
antígenos virais e os apresenta para as células T CD8+ 
imaturas. As células T CD8+ sofrem uma proliferação 
maciça durante a infecção viral e a maioria das células 
em proliferação são específicas para alguns peptídios 
virais. Algumas das células T ativadas diferenciam-se em 
CTL efetores, que podem matar qualquer célula 
nucleada infectada. Os efeitos antivirais de CTLs são 
principalmente devidos à morte de células infectadas, 
mas outros mecanismos incluem a ativação de 
nucleases dentro de células infectadas que degradam 
genomas virais e a secreção de citocinas, tais como IFN-
γ, que ativa fagócitos pode apresentar alguma atividade 
antiviral e TNF alfa, que ativam duas vias virucidas: uma 
elimina partículas do nucleocapsídeo viral e a outra 
desestabiliza o RNA viral. 
IMUNIDADE AOS ARTRÓPODES 
Quando carrapatos ou mosquitos picam um animal, eles 
injetam saliva que contem componentes designados 
para minimizar as respostas do hospedeiro, pode por 
exemplo inibir a inflamação. 
Devido a algumas moléculas da saliva serem antigênicas, 
elas induzem respostas imunes específicas que podem 
impedir a habilidade do parasita de se alimentar, mas os 
parasitas desenvolveram recursos imunossupressores 
que permitem que se alimentem e que qualquer 
parasita seja injetado. 
1) Impede a função dos macrófagos e suprime as 
repostas dos LT aos mitógenos e a produção de 
IL-1beta e citocinas. 
2) Suprime a atividade de cels NK e a produção de 
óxido nítrico pelos macrófagos 
Respostas imunes: 
1) Haptenos podem se ligar a proteínas de pele 
como colágeno estimulando a resposta Th1. Em 
exposições subsequente, induzem 
hipersensibilidade 4. 
2) Antígenos salivares podem se ligar as cels de 
langerhans da epiderme e induzir 
hipersensibilidade cutânea basofílica, uma 
resposta Th1 associada a produção de IgG e uma 
infiltração basofílica. 
3) Resposta Th2 provocada por proteínas de médio 
peso molecular, levando a produção de IgE e a 
hipersensibilidade 1. 
 
1. 
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