Resumo tutorial UC2 segunda fase

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Resumo tutorial UC2
ANA SILVIA
SP1 Objetivos
1.1. Caracterizar a função das diferentes células de de defesa 
Células do Sistema Imune
As células que realizam papéis especializados nas respostas imunes inata e adaptativa são os fagócitos, células dendríticas (DCs, do inglês, dendritic cells), linfócitos antígeno-específicos e vários outros leucócitos que atuam eliminando antígenos. Quase todas derivam de células-tronco hematopoiéticas (CTHs) existentes na medula óssea, as quais se diferenciam a partir de linhagens ramificadas. Com base em seus precursores comuns, as células imunes são amplamente classificadas em células mieloides, que incluem os fagócitos e a maioria das DCs, ou em células linfoides, que englobam todos os linfócitos.Embora a maioria dessas células sejam encontradas no sangue, as respostas de linfócitos a antígenos geralmente ocorrem em tecidos linfoides ou outros tecidos e, portanto, podem não ser refletidas pelas alterações nos números de linfócitos no sangue.
· Os granulócitos são os basófilos, eosinófilos e mastócitos. Os granulos contém substâncias microbicidas. Também conferem proteção contra helmintos e respostas alergicas
 
· Os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e remover tecidos danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em etapas sequenciais: recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação por microrganismos, ingesta dos microrganismos através do processo de fagocitose, e destruição dos microrganismos ingeridos. 
O sistema de fagócitos mononucleares inclui células circulantes chamadas monócitos que se transformam em macrófagos ao migrarem para os tecidos, e macrófagos 
· Monócitos são macrófaagos enquanto estão na corrente sanguínea fagocitando as coisas. Quando vai para um tecido muda para macrófago. os macrófagos são as células efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imune inata, decorridos vários dias do início de uma infecção.
· 
· Algumas dessas citocinas ativam os macrófagos tornando-os mais eficientes no killing dos microrganismos — a chamada ativação clássica — e essas células são então chamadas macrófagos M1. Outras citocinas ativam os macrófagos para que promovam remodelamento e reparo tecidual — a chamada ativação alternativa — e essas células então são chamadas macrófagos M2
· MASTÓCITOS: as quais ao serem ativadas liberam numerosos mediadores inflamatórios potentes que conferem defesa contra infecções por parasitas ou produzem os sintomas das doenças alérgicas. Vários estímulos podem ativar os mastócitos e fazê-los liberar os conteúdos dos grânulos citoplasmáticos no espaço extracelular, bem como sintetizar e liberar citocinas e outros mediadores inflamatórios. A histamina e os outros mediadores liberados promovem alterações nos vasos sanguíneos que causam inflamação. Os mastócitos expressam receptores na membrana plasmática com alta afinidade por um tipo de anticorpo denominado IgE, e geralmente são recobertos por estes anticorpos. Quando os anticorpos presentes na superfície do mastócito se ligam ao antígeno, são induzidos eventos sinalizadores que levam à ativação do mastócito. Os mastócitos também são ativados quando reconhecem produtos microbianos, independentemente da IgE, atuando nesse sentido como sentinelas do sistema imune inato
· Basófilos: basicmanete mesma coisa que marofagos
· Eosinófilos: Os eosinófilos são granulócitos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas nocivas às paredes celulares de parasitas, mas que também podem danificar os tecidos do hospedeiro
· Células Dendríticas (Apc: células apresentadoras de antígenos. Ponte entre imunidade inata e adaptativa): iniciam reações de defesa imune inata, além de capturarem as proteínas microbianas para exibi-las às células T e assim iniciar as respostas imunes adaptativas
· Linfócitos: Os linfócitos, células ímpares da imunidade adaptativa, são as únicas células no corpo que expressam receptores antigênicos clonalmente distribuídos, cada um dos quais específico para um determinante antigênico diferente. Linfocito b: medula. T: timo. as células B de memória que protegem as pessoas contra infecções repetidas pelos mesmos microrganismos. Linfocito t: As duas subpopulações principais de células T são os linfócitos T auxiliares CD4+ e os CTLs CD8+. Expressam receptores antigênicos chamados receptores de célula T (TCRs, do inglês, T cell receptor) αβ e atuam como mediadores da imunidade celular. As células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que atuam em várias outras células, incluindo outros linfócitos T, células B e macrófagos. Os CTLs CD8+ reconhecem e matam células infectadas por vírus, bem como outros microrganismos capazes de viver dentro de células hospedeiras, e também matam células cancerígenas. As células T reguladoras CD4+ constituem uma terceira subpopulação de células T expressando receptores αβ, e sua função é inibir as respostas imunes. Adicionalmente, as células T natural killer (NKT), células T invariantes associadas à mucosa (MAIT, do inglês, mucosa associated invariant T cells) e células T γδ constituem três subpopulações numericamente menores de células T que expressam TCRs com diversidade limitada, análoga aos anticorpos produzidos pelas células B-1. As funções dessas classes de células B e T serão discutidas em capítulos subsequentes.
Lesões reversiveis: adaptação celular por estresse: 
· hipertrofia (aumento do tamanho da célula) , capacidade reduzida de multiplicação
· hiperplasia (aumento do número de células), capacidade de multiplicação (recuperação células do fígado)
· atrofia (diminuição do número de células) - fisio ou patológica -> denervação
· metaplasia (tipo celular adulto substituído por outro tipo celular adulto) - reversível
2. Caracterizar a lesão reversível e irreversível e seus tipos. 
Morte celular irreversíveis : 
· necrose - perca da integridade da membrana plasmática- desencadeando uma resposta inflamatória 
necrose de coagulação: degradação com o tempo - hipoxia e coagulação dentro da célula
necrose liquefação: transformação da celula em liquido
necrose gangrenosa: tecido gangrena e morre
necrose gordurosa: lipases degradadas - cav peritoneal degradadas 
necrose fibrinosa
· apoptose: programação de suicidio
membrana intacta, proteína de estimulação dos fagócitos.
vias que ocorrem a apoptose: intrínseca e extrínseca
Lesões reversiveis: adaptação celular por estresse: 
· hipertrofia (aumento do tamanho da célula) , capacidade reduzida de multiplicação
· hiperplasia (aumento do número de células), capacidade de multiplicação (recuperação células do fígado)
· atrofia (diminuição do número de células) - fisio ou patológica -> denervação
· metaplasia (tipo celular adulto substituído por outro tipo celular adulto) - reversível
4. Compreender inflamação aguda e crônica, e relacionar seus sinais e sintomas.
 A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos lesados. Consiste em recrutar células e moléculas de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes agressores. Os mediadores de defesa incluem leucócitos fagócitos, anticorpos e proteínas do complemento. Normalmente, a maioria circula pelo sangue, de onde podem ser rapidamente recrutados para qualquer lugar do corpo; algumas das células também residem nos tecidos.
 O processo de inflamação envia essas células e proteínas aos tecidos lesados ou necróticos, bem como aos invasores estranhos, como microrganismos, e ativa as células e moléculas recrutadas, que, então, funcionam de modo a eliminar as substâncias indesejadas ou nocivas. Sem a inflamação, as infecções poderiam passar despercebidas, feridas poderiam nunca cicatrizar e os tecidos lesados permaneceriam com feridas permanentemente infectadas.
 Além das células anti-inflamatórias, os componentes da imunidade inata incluem outras células, como, por exemplo, as células naturalkiller, células dendríticas e células epiteliais, além de fatores solúveis, como as proteínas do sistema complemento. Juntos, esses componentes da imunidade inata agem como a primeira barreira contra a infecção. Também têm a função de eliminar células danificadas e corpos estranhos. A reação inflamatória típica se desenvolve por meio de uma série de etapas em sequência:
• O agente agressor, que se situa nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras.
• Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está
localizado.
• Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e eliminar a substância agressora.
• A reação é controlada e concluída.
• O tecido lesado é reparado.
5. Entender o processo de reparação tecidual (cicatrização) e sua relação com o processo inflamatório.
 • O agente agressor, que se situa nos tecidos extravasculares, é reconhecido pelas células e moléculas hospedeiras.
 • Os leucócitos e as proteínas do plasma são recrutados da circulação para o local onde o agente agressor está localizado
. • Os leucócitos e as proteínas são ativados e trabalham juntos para destruir e eliminar a substância agressora. • A reação é controlada e concluída
. • O tecido lesado é reparado. Antes de discutir os mecanismos, as funções e a patologia da resposta inflamatória, vale a pena revisar algumas de suas propriedades fundamentais. 
• Componentes da resposta anti-inflamatória. Os maiores participantes da reação inflamatória nos tecidos são os vasos sanguíneos e leucócitos. Conforme será discutido com mais detalhes adiante, os vasos sanguíneos se dilatam para reduzir o fluxo sanguíneo e, ao aumentar sua permeabilidade, permitem que proteínas circulatórias selecionadas entrem no local da infecção ou do tecido lesado. As características do endotélio vascular também se alteram de tal forma que, inicialmente, os leucócitos chegam a parar, migrando, em seguida, para os tecidos. Os leucócitos, uma vez recrutados, são ativados e adquirem a habilidade de ingerir e destruir os microrganismos e as células mortas, bem como corpos estranhos e outros materiais indesejados nos tecidos
6. Explicar como ocorre as linhas de defesa através da imunidade Inata e adaptativa. 
Imunidade inata
A imunidade inata reconhece estruturas exclusivas de patógenos, ou seja, ausentes no hospedeiro. Além disso, essas estruturas reconhecidas são essenciais para a sobrevivência desses patógenos, desse modo, eles não podem se desfazer dessas estruturas para fugir do reconhecimento. São essas estruturas: 
→ PAMP (Padrão Molecular Associado ao Patógeno) 
→ DAMP (Padrão Molecular associado ao Dano).
Com isso, temos que nas células (fagócitos, células dendríticas, células epiteliais, células endoteliais) existem famílias de receptores que são capazes de reconhecer PAMPs e DAMPs, os receptores de reconhecimento padrão (PRR). Esses receptores podem ser expressos na membrana plasmática; nas endomembranas e no citosol. Essa distribuição heterogênea garante que desde microrganismos extracelulares até os intracelulares sejam reconhecidos pelo sistema imune inato. O reconhecimento dos PAMPs e DAMPs faz com que o receptor envie sinais para dentro da célula que altera as vias intracelulares, promove a fosforilação intracelular de receptores, até promover alterações específicas na célula – mudança no citoesqueleto, mudança na membrana plasmática, expressão de determinados genes.
Nos locais de infecção, o macrófago reconhece o patógeno através do seu receptor de reconhecimento padrão, ele, então, fagocita esse patógeno, estimulando a secreção de citocinas – TNF e IL-1 – e quimiocinas pelo macrófago.
Essas substâncias dirigem-se à corrente sanguínea onde irão interagir com células endoteliais e leucócitos. Alterando no endotélio as estruturas responsáveis pela adesão - selectinas e integrinas – isso faz com que o leucócito possa sair da corrente sanguínea e chegar ao tecido (diapedese) para agir, pois o endotélio torna-se mais permeável. Esse aumento da permeabilidade também faz com que haja um extravasamento plasmático – edema.
INFLAMAÇÃO
Captura ativa de microrganismos. No qual, PAMPs são reconhecidos pelos PRRs na membrana plasmática, o que promove uma alteração na membrana e no citoesqueleto para englobamento dessa partícula. Dentro da célula, esse patógeno fica dentro o fagossomo, o qual será fundido ao lisossomo formando o fagolisossomo, dentro do qual há uma explosão respiratória. Há, então, a morte desses patógenos. No entanto, muitos microrganismos resistem à fagocitose. Ocorre também a ativação dos mecanismos microbicidas dos macrófagos por IFNγ (Interferon Gama). Sendo que na imunidade inata, esse interferon é secretado pelas células NK.
Células normais/saudáveis possuem moléculas na sua superfície que funcionam como ligantes para os receptores NK. Existem ligantes naturais para os receptores de ativação, assim como também existem ligantes naturais para os receptores de inibição. Quando a NK reconhece esses ligantes, tanto o de ativação quanto o de inibição, ela permanece inalterada, ou seja, não mata a célula saudável – Situação A. Uma vez que a célula passa por uma alteração qualquer, seja exaustão ou lesão, a expressão de suas moléculas superficiais se altera. Elas podem perder uma molécula que atuaria como ligante de inibição – Situação B – ou podem expressar mais moléculas que funcionam como ligante de ativação – Situação C –, e isso resulta na ativação da célula NK que irá induzir a apoptose na célula infectada/estressada. Em geral, processos infecciosos levam à perda de ligantes para o receptor de inibição. Ao serem ativadas, as células NK degranulam, ou seja, liberam seus grânulos na célula alvo. A citotoxicidade das células NK advém da secreção desses grânulos que contém perforinas que atuam aumentando a permeabilidade da membrana da célula alvo e as granzimas que induzem a apoptose nessas células. Além disso, as células NK produzem citocinas IFN γ, por exemplo, que são responsáveis por ativar os macrófagos. Além disso, temos que as células NK tem uma importante relação com os macrófagos. Quando um macrófago fagocita um patógeno, ele começa a secretar IL-2. A IL-12 é uma citocina que ativa a célula NK, que a partir do estímulo passa a secretar IFN γ, uma interleucina que ativa a atividade microbicida de macrófagos. Com isso, é promovida a morte dos microrganismos fagocitados.
Os mecanismos desencadeados pela imunidade inata são ativados por estímulos específicos presentes em diversos microrganismos, mas que não ocorrem na espécie humana, como
lipopolissacarídeos (membrna das bacterias), resíduos de manose e ácidos teicoicos, encontradas na superfície de microorga-
nismos, que constituem os Padrões Moleculares Associados a Patóge-
nos (PAMPs). Os PAMPs ativam a resposta imune natural, por interação com os Receptores de Reconhecimento de Padrões (RRP), como por exemplo, a família dos receptores Toll-like (TLRs, iniciam a resposta inflamatória). Os receptores
Fc (FcγR) também fazem parte dos “reconhecedores” da resposta imunenatural e estão presentes em fagócitos (células dendríticas, macrófagos e neutrófilos)
Sistema complemento: pode ser ativado por duas vias
Clássica: ativada por anticorpo
Alternativa: ativada por LPS
Lectina: ativada por manose
Todas as 3 vias vão criar uma C3 convertase (enzima) que quebra a c3 em c3a e c3b. C3a: pró inflamatória. C3b: opsonização (marcar a membrana do patógeno pra que ela seja combatida e as outras celulas vão la e ataquem ela). c3 se junta com outras proteínas e forma a c5 convertase que vai quebrar a c5 em c5 a e c5b. c5a: inflamação. c5b: opsonização (é uma reação igual a da c3 porém mais “evoluida/forte”). A c5 se junta com c6 c7 c8 c9 (que são outras proteínas) e formar o MAC (Complexo de ataque a membrana) que é uma espécie de tubo que se liga a membrana e possibilita a entrada de agua que entra, estoura a membrana e mata o patógeno. 
Imunidade adaptativa:
 Matheus( CD) tira fotoda cabeça (mhc2) do vitor nagel (patógeno). matheus leva a foto pro ricardo que é o delegado (tcd4 que é o auxiliar) e vai ajudar no processo, mandando um radinho (citocina) pra policia civil. matheus tambem mostra a foto pra policia civil que vai marcar o vitor com anticorpos. o ricardo também manda um radinho (citocina) pra policia militar (tcd8). matheus também tem que mostrar a foto pra pm mas tem que ser outra fto, agora de corpo inteiro (mhc1). tcd8 libera as perforinas (furam) a celula e as granzimas que entra por esses furos e faz a ceula se quebrar em vários pedacinhos e depois morrer por apoptose. 
Imunidade humoral:função: produção e liberação de anticorpos capazes de neutralizar, ou até mesmo destruir, os antígenos (Ag) contra os quais foram gerados. Linfócito b tem moléculas (igm igd) que são responsáveis pelo reconhecimento de antígenos.
RESPOSTA IMUNIDADE CELULAR
A resposta imune celular é a resposta dependente da resposta adaptativa desempenhada pelos Linfócitos T. Os quais apresentam dois subtipos: Linfócitos T CD4+ e Linfócitos T CD8+. 
· Os efetores dos linfócitos T CD4+ são também denominados de linfócitos T auxiliadores ou linfócitos T helper, que atuam auxiliando a ativação de macrófagos e outras células, como os eosinófilos, levando a destruição do patógeno. 
· Os efetores dos linfócitos TCD8+ são denominados de linfócitos T citotóxicos, que induzem a morte de células infectadas, principalmente por vírus, mas também por outros patógenos como bactérias intracelulares e/ou parasitos. 
O início dessa resposta advém da resposta imune inata. Já que, antes de realizar a resposta através do linfócito T são necessárias as células apresentadoras de antígeno (APC’s), sendo as principais delas, as células dendríticas. Com isso, as APC’s reconhecem o patógeno ou alguma proteína advinda dele, processam e transportam a informação para os linfócitos T virgens, localizados em órgãos linfóides. Dessa forma, é gerada uma resposta adaptativa T dependente, também denominada de Timo dependente. Vale ressaltar que a resposta de linfócitos T é apenas induzida através de antígeno protéico. Sendo a única resposta capaz de gerar memória imunológica. Com isso, mesmo que sejam geradas células B de memória, essa resposta é dependente de célula T. A resposta, então, geralmente é iniciada pelas células dendríticas, que é a única APC (CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENO) que apresenta o antígeno ao linfócito T virgem ou naive, localizado na região parafolicular do linfonodo regional, ativando-o pela primeira vez. As outras APC’S como macrófago, neutrófilo e linfócito B apresentam antígenos apenas para o linfócito T efetor.
Com isso, temos que a resposta imune começa com o contato com antígeno, em que as células dendríticas, localizadas na periferia - como as células de Langerhans localizadas na pele - expressam muitos receptores reconhecedores de padrão, como: tool like receptors, nod like receptors, lectinas, dectinas, entre outras. Isso lhe confere uma grande capacidade de localizar o patógeno, reconhecendo o seu PAMP(PADRÃO MOLECULAR ASSOCIADO A PATÓGENO). 
Porém, quando a célula dendrítica encontra o patógeno, capturando o antígeno, o seu perfil de expressão é totalmente alterado. Com isso, ela passa a apresentar uma maior quantidade de moléculas co-estimulatórias, MHC e receptores de quimiocinas específicos. Em que, depois do encontro com o patógeno, não se torna mais necessária a presença de tantos receptores reconhecedores de padrão. Dessa forma, seu perfil de expressão se torna exclusivamente direcionado para a apresentação do antígeno.
Em relação aos receptores de quimiocinas específicos que passam a ser expressados, temos que o mais conhecido é o CCR7, que tem por função reconhecer as quimiocinas que são produzidas exclusivamente na região parafolicular do linfonodo - local onde justamente estão localizados os linfócitos T. Sendo elas a CCL21 e a CCL19. Ao apresentar altos níveis de moléculas estimulatórias, as principais são: B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86).
Para o linfócito T ser ativado são necessários dois sinais, consecutivos:
· Reconhecimento do antígeno específico apresentado via MHC, pelo TCR;
· Sinal das moléculas co-estimuladoras B7-1 e B7-2. Quando essas moléculas interagem com o linfócito, elas se ligarão a moléculas como o CD28, uma molécula do linfócito que é capaz de ativá-lo.
· 
ETAPAS DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T
Reconhecimento de antígeno: As células T virgens reconhecem os antígenos peptídicos associados ao MHC na superfície das APCs e outros sinais (linfonodos e baço).
Ativação: As células T respondem com a produção de citocinas, como a IL-2 e a expressão de receptores para essas citocinas, criando, assim, uma via autócrina de proliferação celular.
Expansão Clonal: Como consequência, ocorre uma expansão clonal de células T. A expansão clonal das CD4 é menor que a de CD8, o que reflete suas diferentes funções. Como a TCD8 são células efetoras que exterminam células infectadas por contato direto, um grande número de microrganismos pode necessitar de um grande número de TCD8. Já as TCD4 secretam citocinas que ativam outras células efetoras, necessitando de menos delas.
Diferenciação: Parte da progênie diferencia-se em células efetoras, que servem a várias funções da CMI, e em células de memória, que sobrevivem por longos períodos.
Migração: as células T efetoras migram para o local de infecção, onde reconhecem novamente o antígeno, que os ativa a executarem suas tarefas
Complexo MHC
Complexo gênico que codifica várias moléculas especializadas na apresentação de antígenos. Existem 2 tipos de MHC que são apresentados aos linfócitos, são eles: MHC de Classe I e MHC de Classe II. Se o patógeno estiver livre dentro do citoplasma da célula apresentadora de antígeno, ou seja, não estiver dentro de um fagolisossomo, esse antígeno será apresentado via MHC de classe I e apresentado, especificamente, ao linfócito T CD8. Geralmente esses patógenos são vírus, a
célula está infectada e é necessário que o linfócito T CD8 (citotóxico) destrua essa célula infectada (apoptose). Já se o patógeno estiver num vacúolo, dentro de um fagolisossomo da célula apresentadora de antígeno, ele será apresentado via MHC de classe II ao linfócito T CD4, que então começa a produzir e secretar citocinas, como o interferon Y, que ativam o macrófago e fazem com que ele destrua a bactéria ou parasita fagocitado. 
O linfócito T auxiliador irá também atuar na célula B, induzindo a mudança de isotipo de anticorpo. Se a infecção é bacteriana, os anticorpos importantes para o combate a essa infecção são os IgGs. Com isso, o interferon Y e outras citocinas do CD4 têm a capacidade de induzir a produção de IgG pelos linfócitos B. Isso é muito importante, pois a resposta imune adaptativa é uma resposta especializada. Logo, quando a célula dendrítica apresenta o antígeno ao linfócito, ela já tem que “dizer” para ele “eu quero esse tipo de resposta porque eu tenho esse tipo de patógeno” e o MHC desempenha um papel importantíssimo nesse processo.
Secreção e expressão de IL-2
Após o reconhecimento e apresentação do antígeno protéico via MHC, o linfócito é ativado. Ao se ativar, o linfócito irá produzir uma citocina muito importante que é a IL-2, também chamada de linfopoietina, essa citocina possui função autócrina, ou seja, age na própria célula que a produz. Ela é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação de linfócitos T, que desempenha um papel importante na indução de respostas das células T e no controle das respostas imunes.
Além disso, o linfócito ativado aumenta também a expressão do receptor de IL-2. Essa IL-2 vai fazer com que esse clone específico de linfócito que reconheceu aquele antígeno se prolifere, é o processo chamado de expansão clonal. A IL-2 é produzida principalmente por linfócitos T CD4+ inicialmente após o reconhecimento do antígeno e dos co-estimuladores.
MECANISMO EFETOR DOS LINFÓCITOS T CD4+
As funções das células T CD4+ efetoras são recrutar e ativar os fagócitos (macrófagose neutrófilos) e outros leucócitos que destroem os microrganismos intracelulares e alguns extra-celulares e ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos.
Embora a resposta predominante seja de linfócito T CD4, pode acontecer também do patógeno que estava dentro do fagolisossomo escapar para o citoplasma da célula, a partir daí, teremos também a apresentação via MHC de classe I e a participação de CD8 na destruição de célula infectadas. Isso ocorre concomitantemente, embora a predominância seja da resposta T CD4. Toda resposta de linfócito T CD4 é induzida por uma citocina específica. As células da imunidade inata direcionam (“a gente precisa dessa resposta aqui”) a diferenciação dos linfócitos – através da liberação dessas citocinas específicas.
Mecanismo efetor dos linfócitos T CD8+ 
O linfócito T CD8 reconhece o peptídeo via MHC de classe I, recebe o segundo sinal das moléculas coestimulatórias e se ativa, formando os linfócitos T citotóxicos (CTL’s CD8+). Ao reconhecer o antígeno, os CTL’s irão promover a exocitose de grânulos contendo perforinas e granzimas. As perforinas criam poros na célula infectada - ação homológa a do C9 no complemento - para possibilitar a passagem das granzimas, as granzimas ativam na célula cascatas através da clivagem das caspases, que levam a célula à apoptose. Existe uma outra via indutora de apoptose através do FAS e FAS ligante (no linfócito) - (não usa grânulos). É uma via menos expressiva, mas quando ocorre essa interação (linfócito T CD8 – Célula infectada), há também a ativação de caspases que culminam na apoptose. A ativação do linfócito T CD8 requer coestimulação e/ou células T CD4. As células T CD4 podem produzir citocinas ou moléculas de membrana que auxiliam na ativação das células T CD8. Esta necessidade de células T CD4 pode explicar o porquê das respostas incompletas dos CTL a muitos vírus em pacientes com HIV, onde o vírus só afeta as células T CD4. Alguns vírus evoluíram para tentar escapar da nossa resposta imune, eles possuem a capacidade de induzir uma baixa expressão de MHC de classe I, não gerando resposta imune. Já que, sem a expressão de MHC de classe I, não há ativação de linfócito T CD8. Para reverter essa situação, nós temos a célula NK, que é capaz de perceber quando há uma alteração na expressão de MHC de classe I. Daí ela reconhece essa célula que está expressando pouco MHC de classe I e destrói a célula infectada. Células T CD8+ produzem IFN-Y, uma citocina ativadora de macrófagos. Em infecções por micróbios intracelulares, a atividade citolítica dos CTLs é importante para a erradicação do reservatório de infecção. Em algumas situações de exposição crônica a antígenos 
(p. ex., tumores e infecções virais crônicas), as células T CD8+ iniciam uma resposta, mas começam a expressar receptores inibitórios que suprimem a resposta, um processo chamado de exaustão.
Subgrupos de células T CD4+
As células T CD4 podem diferenciar-se em subgrupos de células efetoras que produzem grupos distintos de citocinas, os quais realizam funções diferentes. No entanto, vale ressaltar que muitas das células TCD4 ativadas podem produzir várias misturas de citocinas e, portanto, não podem ser prontamente classificadas nesses subgrupos. Podendo haver também uma considerável plasticidade nestas populações, de modo que um subgrupo pode se converter em outro sob certas condições.
Cada subgrupo de é induzido da melhor forma em resposta aos tipos de microrganismos que o subgrupo está destinado a combater, são determinadas a partir da natureza da infecção. Existe um subgrupo de células T reguladoras que suprimem as respostas imunológicas. A assinatura das citocinas produzidas pelos principais subgrupos de células T CD4+ são IFN-Y para as células TH1; IL-4, IL-5 e IL-13 para células TH2; e IL-17 e IL-22 para as células TH17. Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em grande parte, definidos pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que elas expressam, que direcionam a migrar para os diferentes locais de infecções.
Os linfócitos T efetores do subgrupo TH1 reconhecem, principalmente, os antígenos de microrganismos ingeridos em macrófagos. O macrófago está infectado, ou seja, possui um patógeno no seu fagolisossomo. Com isso, ele irá secretar IL-12, que é capaz de aumentar a produção de IFN Y, pelas células NK. Essas duas citocinas ativam fatores de transcrição que promovem a diferenciação em TH1. Esse linfócito TH1 diferenciado produz IFN Y que irá agir de volta no macrófago, já que é a principal citocina ativadora de macrófagos, levando à ingestão e destruição os microrganismos. O IFN Y ainda é capaz de aumentar a capacidade citotóxica da célula NK e da célula T CD8 e inibe a diferenciação de células T CD4+ imaturas para os subgrupos TH2 e TH17, promovendo, assim, a polarização da resposta imunológica em um sentido. O macrófago ativado tem uma capacidade maior de produzir óxido nítrico sintase, uma enzima importante para que ele produza mais radicais reativos de oxigênio e nitrogênio que são importantes para a destruição do patógeno fagocitado. Além disso, essa ativação por IFN Y ativa um perfil muito inflamatório do macrófago (ativação clássica), esse macrófago irá produzir muito TNF e IL-1, citocinas pró-inflamatórias. A resposta TH1 é muito importante no combate de parasitas INTRACELULARES.
RESPOSTA TH2
O subgrupo TH2 é um mediador da defesa independente de fagócitos, em que os eosinófilos e mastócitos possuem papéis centrais, sendo muito importante no combate a helmintos. A célula dendrítica reconhece o antígeno do helminto, não o fagocitando pelo seu elevado tamanho. Com isso, o IL-4, uma citocina, promove a diferenciação de células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH2.
O linfócito TH2 diferenciado devido à ação de IL-4 irá produzir ainda mais IL-4, além de produzir IL-5 e IL-13. O IL-4 além de induzir a resposta Th2, ainda irá induzir a produção de IgE pelas células B. Esse IgE reconhece e se liga ao helminto, opsonizando-o, além de se ligar com muita afinidade a receptores específicos nos mastócitos, os quais possuem uma capacidade de liberação de grânulos de histamina, leucotrienos, prostaglandinas, que são tóxicos para os helmintos.
O IgE acaba funcionando para o mastócito como um receptor reconhecedor de antígeno. Em que, o eosinófilo tem um receptor específico para IgE, mesmo, quando ligado ao helminto, e vai degranular – liberação de grânulos com substâncias tóxicas para o helminto.
A IL-5 por sua vez possui a capacidade de ativar e recrutar eosinófilo para o
local da infecção.
A IL-13 possui algumas funções homólogas à IL-4, pois ela compartilha
o mesmo receptor da IL-4. A IL-13 também induz a produção de IgE pelas
células B. Além disso, ela possui a função de induzir a produção de
muco intestinal, que ajuda na eliminação dos helmintos intestinais.
RESPOSTA IMUNE HUMORAL
RESPOSTA IMUNE HUMORAL
O sistema imune humoral é o conjunto de produtos que abrange os líquidos corporais, entre eles: plasma, linfa, líquido cefalorraquidiano, líquido peritoneal, lágrima, saliva, entre outros. A resposta efetora da resposta imune humoral é a produção de anticorpos ou/e os anticorpos podem ser os desencadeadores da resposta imune humoral.
Em relação às 5 classes de imunoglobulinas definidas pela porção Fc, temos: 
A IgD não possui nenhuma ação relacionada aos microrganismos que levem a uma resposta imune. No entanto, está expressa na membrana plasmática de linfócitos B naives, funcionando como receptor.
A IgM é a principal molécula de anticorpo capaz de ativar o sistema complemento. Além disso, o IgM é o primeiro anticorpo a ser produzido, por isso ele é utilizado como um marcador de uma infecção ativa, aguda.
A IgG, por sua vez, está relacionado com infecções passadas. Isso pode estar relacionado com a cura para determinados organismos, como por exemplo o causador da toxoplasmose. Porém, quando relacionada ao HIV, a presença de IgG representa uma infecção crônica, uma fase mais avançada da infecção. Com isso, temosque numa infecção inicialmente é produzida a IgM, que é substituída, com o passar do tempo, pela IgG. São funções biológicas do IgG a opsonização, ativação do complemento e ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpo), sendo o anticorpo mais potente produzido, que interage com diversas células. 
O IgA atua principalmente nas toxinas e patógenos, levando a neutralização. Ele se liga ao alvo e impede a liberação de toxinas. O IgA está bastante presente nas mucosas. Com isso, nas infecções de mucosa, principalmente de origem intestinal e de orofaringe, há uma atuação muito importante do IgA. 
Já o IgE está relacionado aos helmintos, pela sua relação com eosinófilos e mastócitos, que também estão relacionados com as reações alérgicas. Geram a hipersensibilidade, por levar a degranulação de mastócitos e podem levar também toxicidade.
ETAPAS DA INFLAMAÇÃO
· Identificação de um antígeno possivelmente hostil (agentes infecciosos ou tecido necrótico) por células do hospedeiro, como macrófago, células dendríticas, mastócitos, etc.;
· Após a identificação, ocorre a secreção de mediadores químicos (ex.citocinas), por essas células ou proteínas plasmáticas, regulando a reação inflamatória;
· Com a secreção desses reguladores, há uma indução das alterações hemodinâmicas (vasodilatação dos pequenos vasos sanguíneos) e, consequentemente, recrutamento dos leucócitos circulantes (liberação de plasma por conta da dilatação);
· Por fim, logo após seu recrutamento, temos a ativação dos leucócitos e tentativa de remoção do patógeno.
· • Inflamação. Esta etapa é composta pelas típicas respostas inflamatórias aguda e crônica. Os produtos da degradação da ativação do complemento, quimiocinas liberadas a partir das plaquetas ativadas e outros mediadores produzidos no local da lesão agem como agentes quimiotáticos para recrutar neutrófilos e monócitos durante as 6 a 48 horas seguintes. Conforme descrito anteriormente, essas células inflamatórias eliminam os agentes agressores, tais como microrganismos que possam ter entrado através da ferida, e limpam os debris. Os macrófagos são os principais agentes no processo de reparo celular – macrófagos M1 removem microrganismos e tecido necrótico e promovem a inflamação em uma retroalimentação positiva, e os macrófagos M2 produzem fatores de crescimento que estimulam a proliferação de muitos tipos celulares na próxima etapa do reparo. À medida que os agentes causadores da injúria e as células necróticas são eliminados, a inflamação se resolve; ainda não há uma definição de como esta “chama inflamatória” é extinguida na maioria das situações de injúria
Sp2:
1. Caracterizar e diferenciar os tipos de anticorpos e sua relação com a infecção viral.
· As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos anticorpos são chamadas de epítopos, ou determinantes
Há diversos isotipos de anticorpos, os quais variam segundo a função e o tipo de cadeia que apresentam:
· IgG (Imunoglobulina G): muito importante nos processo inflamatórios pois neutraliza as toxinas lançadas pelos agentes externos. O IgG está presente na linfa e no sangue e dividi-se em subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Note que a Imunoglobulina G é a única que atravessa a placenta.
· IgE (Imunoglobulina E): importante isotipo de anticorpo que atua nos processos alérgicos, nas verminoses e protozooses. Presente no soro sanguíneo, o IgE é encontrado na superfície dos basófilos e mastócitos.
· IgD (Imunoglobulina D): tem como função a ativação de células que protegem o organismo. O IgD é encontrado no sangue e ainda suas funções estão sendo definidas e estudadas por diversos pesquisadores.
· IgM (Imunoglobulina M): encontrada no meio intravascular, esse tipo de anticorpo funciona como receptor dos antígenos. Assim, quando o corpo apresenta níveis altos de IgM, isso indica uma infecção recente. Por ser grande, esse tipo não atravessa a placenta.
· IgA (Imunoglobulina A): presente nas secreções do corpo (saliva, suor, lágrimas, suco gástrico, etc.), a IgA tem como função proteger o corpo através das mucosas. Ou seja, ela evita que o agente invasor penetre no epitélio. Esse tipo está subdivido em duas classes: IgA1 e IgA2
2. Conceituar janela imunológica.
Diferentemente da janela imunológica, o período de incubação leva em consideração os sintomas. Ou seja, o período de incubação de determinado agente infeccioso corresponde ao tempo entre o momento da infecção e o surgimento dos primeiros sintomas, variando de acordo com o tipo da infecção.
Por outro lado, a janela imunológica é o tempo entre a infecção e a detecção por meio de exames, ou seja, é o tempo que o organismo leva para produzir marcadores (anticorpos) específicos para o tipo de infecção.
3. Caracterizar a resposta imunológica em infecções virais (imunidade inata e adaptativa).
Imunidade Inata aos Vírus
Os principais mecanismos da imunidade inata contra vírus são a inibição da infecção por interferons do tipo I e o killing das células infectadas mediado por células NK. 
A infecção por muitos vírus está associada à produção de interferons (IFNs) do tipo I pelas células infectadas, bem como por células dendríticas, especialmente do tipo plasmocitóide, em resposta aos produtos virais. Diversas vias bioquímicas disparam a produção de IFN. Entre essas vias, estão o reconhecimento de RNA e DNA viral por TLRs endossômicos e a ativação de receptores tipo RIG citoplasmáticos, bem como da via STING, pelo RNA e DNA viral, respectivamente. Essas vias convergem na ativação de proteínas quinases que, por sua vez, ativam fatores de transcrição IRF, que estimulam a transcrição do gene de IFN. Os IFNs do tipo I atuam inibindo a replicação viral tanto em células infectadas como em células não infectadas. 
As células NK matam células infectadas por vírus e constituem um importante mecanismo de imunidade contra vírus no início do curso da infecção, antes de as respostas imunes adaptativas terem se desenvolvido. A expressão de MHC de classe I frequentemente é “desligada” nas células infectadas por vírus, como um mecanismo para escapar dos CTLs. Isso permite que as células NK matem as células infectadas, uma vez que a ausência de classe I libera as células NK de um estado normal de inibição (Fig. 4.10). A infecção viral também pode estimular a expressão de ligantes de célula NK nas células infectadas.
Os interferons do tipo I constituem uma ampla família de citocinas estruturalmente relacionadas que medeiam a resposta imune inata inicial às infecções virais. Os estímulos mais potentes para a síntese de interferon do tipo I são os ácidos nucleicos virais. Lembre que os receptores do tipo RIG e os sensores de DNA presentes no citosol, bem como os TLRs 3, 7, 8 e 9 presentes nas vesículas endossômicas, reconhecem ácidos nucleicos virais e iniciam as vias de sinalização que ativam a família IRF de fatores de transcrição, os quais induzem expressão do gene de interferon do tipo I . Os interferons do tipo I, sinalizando via receptor de interferon do tipo I, ativam a transcrição de vários genes que conferem às células uma resistência à infecção viral denominada estado antiviral 
4. • Os interferons do tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e CTLs CD8+, além de promoverem a diferenciação de células T naive na subpopulação Th1 de células T auxiliares. Esse efeitos dos interferons do tipo I intensificam as imunidades inata e adaptativa contra infecções intracelulares, incluindo vírus e algumas bactérias.
5. • Os interferons do tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe I e, desse modo, aumentam a probabilidade de as células viralmente infectadas virem a ser reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+. Os CTLs CD8+ vírus-específicos reconhecem peptídeos derivados de proteínas virais ligados a moléculas do MHC de classe I na superfície de células infectadas. (Discutiremos os detalhes do reconhecimento do peptídeo-MHC pela célula T e do killing de células pelo CTL nos Capítulos 6 e 11.) Portanto, aumentando a quantidade de MHC de classe I sintetizado poruma célula viralmente infectada, os interferons do tipo I aumentarão o número de complexos peptídeo viral-MHC de classe I expostos na superfície celular que os CTLs poderão detectar e responder. O resultado final é o killing aumentado de células infectadas por vírus e a erradicação das infecções virais.
Imunidade Adaptativa aos Vírus
A imunidade adaptativa contra infecções virais é mediada por anticorpos, os quais bloqueiam a ligação e a entrada do vírus nas células hospedeiras, e por CTLs, que eliminam a infecção destruindo as células infectadas (Fig. 16.8). Os anticorpos mais efetivos são anticorpos de alta afinidade produzidos nas reações de centros germinativos T-dependentes (Capítulo 12). Os anticorpos são efetivos contra os vírus somente durante o estágio extracelular das vidas desses microrganismos. Os vírus podem ser extracelulares antes de infectarem as células hospedeiras, ou quando são liberados das células infectadas por brotamento viral ou com a morte das células infectadas. Os anticorpos antivirais se ligam ao envelope viral ou aos antígenos do capsídeo e atuam principalmente como anticorpos neutralizadores, para prevenir a fixação e entrada dos vírus nas células hospedeiras. Assim, os anticorpos previnem tanto a infecção inicial como a disseminação célula à célula. Os anticorpos secretados, especialmente do isotipo IgA, são importantes para neutralizar os vírus juntos aos tratos respiratório e intestinal. A imunização oral contra o poliovírus funciona induzindo a imunidade de mucosa. Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar partículas virais e promover sua eliminação pelos fagócitos. A ativação do complemento também pode participar na imunidade viral mediada por anticorpo, principalmente via promoção de fagocitose e, possivelmente, pela lise direta dos vírus contendo envelopes lipídicos.
A importância da imunidade humoral na defesa contra infecções virais é sustentada pela observação de que a resistência a um vírus particular, induzida por infecção ou vacinação, costuma ser específica para o tipo sorológico (anticorpo-definido) do vírus. Um exemplo é o vírus influenza, em que a exposição a um tipo sorológico não confere resistência aos outros sorotipos do vírus. Os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção viral das células e a disseminação viral célula à célula, entretanto, depois que os vírus entram e passam a se replicar no meio intracelular, tornam-se inacessíveis aos anticorpos. Portanto, a imunidade humoral induzida por infecção prévia ou vacinação é capaz de conferir proteção aos indivíduos a partir da infecção viral, mas por si só não consegue erradicar uma infecção estabelecida.
A eliminação de vírus residentes nas células é mediada por CTLs que matam as células infectadas. Conforme mencionamos nos capítulos anteriores, a principal função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra a infecção viral. A maioria dos CTLs vírus-específicos são células T CD8+ que reconhecem peptídeos virais citosólicos, em geral sintetizados endogenamente, apresentados por moléculas de MHC classe I. Se a célula infectada for uma célula tecidual e não uma célula apresentadora de antígeno (APC, do inglês, antigen-presenting cell), como uma célula dendrítica, a célula infectada pode ser fagocitada pela célula dendrítica que processa os antígenos virais e os apresenta às células T CD8+ naive. Descrevemos esse processo de apresentação cruzada, ou crosspriming, no Capítulo 6 (Fig. 6.17). A diferenciação integral dos CTLs CD8+ muitas vezes requer citocinas produzidas por células auxiliares CD4+ ou coestimuladores expressos em células infectadas (Capítulo 11). Como discutido nos Capítulo 9 e 11, as células T CD8+ sofrem uma intensa proliferação durante a infecção viral, e a maioria das células que proliferaram são específicas para alguns peptídeos virais. Algumas células T ativadas se diferenciam em CTLs efetores capazes de destruir qualquer célula nucleada infectada. Os efeitos antivirais dos CTLs são devidos principalmente ao killing das células infectadas, porém outros mecanismos são a ativação de nucleases nas células infectadas, as quais degradam os genomas virais, e também à secreção de citocinas, como o IFN-γ, que ativa fagócitos e pode ter alguma atividade antiviral.
Muitas linhas de evidência experimentais e clínicas sustentam a importância dos CTLs na defesa contra a infecção viral. A suscetibilidade a essas infecções é aumentada em pacientes e animais deficientes de linfócitos T. Experimentalmente, camundongos podem ser protegidos contra algumas infecções virais por meio da transferência adotiva de CTLs vírus-específicos restritos à classe I. Os vírus desenvolveram numerosas estratégias para escapar ao ataque dos CTLs CD8+. Entre estas, estão o bloqueio do processamento e apresentação de antígenos pela via do MHC de classe I e o desligamento das respostas de célula T CD8+ pela indução do fenômeno de exaustão. Esses mecanismos de evasão são discutidos adiante, neste capítulo.
Nas infecções latentes, o DNA viral persiste nas células hospedeiras, porém o vírus não se replica nem mata as células infectadas. A latência frequentemente é um estado de equilíbrio entre infecção e resposta imune. Os CTLs gerados em resposta ao vírus podem controlar a infecção, mas são incapazes de erradicá-la. Como resultado, os vírus persistem nas células infectadas, às vezes, por toda a vida do indivíduo. Essas infecções latentes são comuns com o vírus Epstein-Barr e vários outros vírus contendo DNA pertencentes à família do herpesvírus. A reativação da infecção está associada à expressão de genes virais responsáveis pelos efeitos citopáticos e pela disseminação do vírus. Esses efeitos citopáticos podem incluir a lise das células infectadas ou a proliferação descontrolada das células. Qualquer deficiência na resposta imune do hospedeiro pode resultar em falha no controle de uma infecção latente reativada.
Em algumas infecções virais, a lesão tecidual pode ser causada por CTLs. Certo grau de imunopatologia acompanha as respostas do hospedeiro a muitas (se não a maioria das) infecções virais. Um modelo experimental de uma doença cuja patologia é primariamente devida à resposta imune do hospedeiro é a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV, do inglês, lymphocytic choriomeningitis virus) em camundongos, que induz inflamação das meninges medulares espinais. O LCMV infecta as células meníngeas, mas é não citopático e não lesa diretamente as células infectadas. O vírus estimula o desenvolvimento de CTLs vírus-específicos que matam as células meníngeas infectadas durante uma tentativa fisiológica de erradicar a infecção. Portanto, a meningite se desenvolve em camundongos normais com sistemas imunes intactos, entretanto os camundongos deficientes em células T não desenvolvem a doença e, em vez disso, se tornam portadores do vírus. Essa observação parece contradizer a situação usual, em que indivíduos imunodeficientes são mais suscetíveis a doenças infecciosas do que os indivíduos normais. Em seres humanos, a infecção pelo vírus da hepatite B apresenta algumas similaridades com a infecção murina pelo LCMV, no sentido de que indivíduos imunodeficientes infectados não desenvolvem a doença e se tornam portadores capazes de transmitir a infecção a indivíduos saudáveis. O fígado de pacientes com hepatite ativa aguda e crônica contém grandes números de células T CD8+, e CTLs restritos ao MHC de classe I específicos para o vírus da hepatite podem ser isolados de amostras de biópsia de fígado e propagados in vitro. Esses achados sustentam a perspectiva de que a resposta CTL é a principal causa de lesão tecidual na hepatite viral.
O envolvimento das respostas imunes a infecções virais na produção de doença pode se dar de outros modos. Uma consequência da infecção persistente por alguns vírus, como na hepatite B, é a formação de imunocomplexos circulantes compostos por antígenos virais e anticorpos específicos (Capítulo 19). Esses complexos são depositados em vasos sanguíneos e levam à vasculite sistêmica.Algumas proteínas virais contêm sequências de aminoácidos que também estão presentes em certos autoantígenos. Foi postulado que, devido ao mimetismo molecular, a imunidade antiviral pode levar a respostas imunes contra auto antígenos.
6. Entender os mecanismos de memória imunológica e relacionar com a vacinação.
 O sistema imune adaptativo monta as maiores e mais eficazes respostas às exposições repetidas para um mesmo antígeno. Este recurso da imunidade adaptativa implica que o sistema imune se lembra da exposição ao antígeno, e essa propriedade da imunidade adaptativa é, portanto, chamada de memória imunológica.
 A resposta para a primeira exposição ao antígeno, denominada resposta imune primária, é iniciada pelos linfócitos chamados linfócitos imaturos que estão encontrando aquele antígeno pela primeira vez. O termo imaturo refere-se a essas células serem imunologicamente imaturas, não tendo respondido a antígenos anteriormente.
 Os encontros subsequentes com o mesmo antígeno levam a respostas chamadas de respostas imunes secundárias, que geralmente são mais rápidas, amplas e mais capazes de eliminar o antígeno que as respostas primárias. As respostas secundárias são o resultado da ativação dos linfócitos de memória, que são células de longa vida que foram induzidas durante a resposta imunitária primária. O termo memória surgiu devido à percepção de que essas células devem se lembrar de um encontro anterior com o antígeno, uma vez que respondem melhor após encontros subsequentes.
 A memória imunológica otimiza a capacidade do sistema imune para combater as infecções persistentes e recorrentes, porque cada exposição a um microrganismo gera mais células de memória e ativa as células de memória geradas anteriormente.
 A memória também é uma das razões pelas quais as vacinas conferem proteção de longa duração contra as infecções.
 O antígeno ativa os linfócitos com um receptor complementar de antígeno. Esse processo é designado como seleção clonal e assegura que apenas os linfócitos relevantes antígeno-específicos sejam ativados para produzir as células efetoras e células de memória apropriadas.
 Na imagem A, no caso dos linfócitos B produtores de anticorpos, eles utilizam uma versão de superfície celular do anticorpo, que se liga diretamente ao antígeno nativo, como receptor de célula B (BCR).
 Na imagem B, os linfócitos T não sintetizam anticorpos, porém também possuem um receptor de antígeno na superfície celular, o receptor de células T (TCR), que reconhece fragmentos proteicos processados do antígeno apresentados por moléculas do MHC.
 Após a sua ativação pelo antígeno, os linfócitos sofrem divisão celular repetida (proliferação clonal), e a progênie dá origem a uma população ampliada de células específicas para o antígeno. Uma parte da progênie dos linfócitos originais reativos ao antígeno transforma-se em células de memória, enquanto outras células diferenciam-se em células efetoras. No caso dos linfócitos B, as células efetoras consistem nos plasmócitos (PC) secretores de anticorpos, ao passo que, para os linfócitos T, as células efetoras podem ser células T auxiliares (Th), células T citotóxicas (Tc) ou células T reguladoras (Treg).
 Respostas primária e secundária. O primeiro encontro com um antígeno, como, por exemplo, um microrganismo patogênico, desencadeia uma resposta imune primária, que é bastante lenta devido à necessidade de algum tempo para que os linfócitos virgens possam se expandir em números suficientes. A resposta não é de grande magnitude e desaparece com relativa rapidez. A resposta a um segundo contato com o mesmo antígeno é muito mais rápida e mais intensa. As células de memória produzidas durante a resposta primária são quantitativa e qualitativamente superiores aos linfócitos virgens, exigindo menos ciclos de divisão celular para formar células efetoras. A produção de células de memória fornece a base da vacinação, em que a resposta imune é desencadeada por uma forma relativamente inócua do antígeno microbiano, de modo que o sistema imune passa diretamente a produzir uma resposta imune secundária após o primeiro contato com o patógeno real.
SP3
6. Explicar os mecanismos de agressão das bactérias intra e extracelulares. 
O processo de patogênese bacteriana é dividido em etapas. A primeira etapa é a exposição ao patógeno, que ocorre todo instante. A segunda parte é a adesão da bactéria à pele ou às mucosas. A terceira etapa é a invasão do epitélio. A quarta etapa é a infecção que é o crescimento e desenvolvimento das bactérias no corpo. A partir da infecção, existem dois caminhos, a toxicidade que são efeitos locais das toxinas bacterianas, ou a invasividade que é o crescimento adicional em outros sítios (locais). Esses dois processos geram danos aos tecidos (doenças).
7. Caracterizar os mecanismos de resposta imune inata e adaptativa contra as bactérias intra e extracelulares .
Bactérias Intracelulares 
A característica principal é a capacidade de sobreviver dentro dos macrófagos, tendo como exemplos o M. tuberculosis, o M. leprae e a L. monocytogenes. A penetração no macrófago constitui também um mecanismo de escape do parasita e, embora paradoxal, é também útil para o hospedeiro, desde que a ausência de penetração celular da bactéria poderia induzir uma forte resposta inflamatória e um excessivo dano para o hospedeiro. Dentro dos macrófagos essas bactérias podem estimular tanto as células TCD4+ através da expressão de antígeno associado ao MHC classe II, como também células TCD8+ através da expressão de antígenos associados a moléculas do MHC classe I. A ativação de células TCD4+ leva à secreção de IFN-g, que ativa os macrófagos levando à produção aumentada de óxido nítrico (NO) e destruição da bactéria. As células TCD8+ participam do mecanismo de defesa através da citotoxicidade, destruindo os macrófagos infectados. No caso do M. tuberculosis, a despeito de haver imunidade protetora impedindo sua multiplicação, não existe a eliminação completa do bacilo. Por essa razão indivíduos em uso de corticosteróides e portadores de HIV podem desenvolver manifestações clínicas de tuberculose, a despeito de terem sido infectados há muito tempo e terem persistido completamente assintomáticos. O papel da resposta imune celular no controle das infecções causadas por micobactérias é bem demonstrado pela expansão dessas infecções com o advento da Aids. 
Com referência à infecção causada por M. leprae, o espectro clínico da doença está intimamente ligado à resposta imune. Nos pacientes com a forma tuberculóide existe uma forte resposta Th1, e a doença se caracteriza por destruição das fibras nervosas em áreas específicas, levando ao aparecimento na pele de lesões localizadas e bem demarcadas, com perda de sensibilidade térmica e dolorosa. Na ausência de uma resposta Th1, ocorre disseminação do bacilo, levando ao quadro da hanseníase virchowiana. Nesse caso os macrófagos estão repletos de parasita e há escassez de linfócitos na lesão. As formas borderlines, também conhecidas como dimorfas, representam um padrão clínico e imunológico de resposta intermediária.
A importância da resposta imune na hanseníase não se restringe à determinação do espectro clínico; no decorrer da doença ou muitas vezes após início do tratamento alguns pacientes podem apresentar manifestações clínicas agudas secundárias à liberação de antígenos e a reações de hipersensibilidade. Essas manifestações, também denominadas reações, são representadas pelo eritema nodoso hansênico (ENH) e pela reação reversa (RR). O ENH é uma resposta inflamatória sistêmica associada a altas concentrações de TNF-a e à deposição de imunocomplexos, com infiltração de neutrófilos e ativação de complemento, comprometendo vários órgãos. A imunopatogênese do ENH é bastante complexa: têm sido demonstrados no soro dos pacientes altos níveis circulantes de IL-1 e TNF-a, enquanto um aumento tecidual na expressão de RNA mensageiro para IL-6, IL-8 e IL-10 indica resposta Th2; além disso, é documentada a presença da enzima óxidonítrico sintase induzível (iNOS) nos neutrófilos e de TNF-a e TGF-b nos macrófagos das lesões. O ENH pode acompanhar-se de toxicidade sistêmica, sendo muitas vezes tratado com corticosteróides ou drogas inibidoras do TNF-a, como a talidomida. Por outro lado, a RR desenvolve-se após o aparecimento abrupto de um mecanismo de hipersensibilidade tardia contra frações antigênicas do M. leprae, envolvendo participação ativa de linfócitos T com produção tecidual de citocinas Th1 (IL-2, IFN-g) e citocinas inflamatórias, como TNF-a. As lesões apresentam-se infiltradas por linfócitos CD4+, com aumento da expressão de HLA-DR e do receptor para IL-2 em células do infiltrado, assim como nos queratinócitos.
Bactérias Extracelulares
As infecções causadas por bactérias extracelulares são as mais freqüentes. Nesses casos os mecanismos de defesa estão relacionados principalmente com as barreiras naturais do hospedeiro, a resposta imune inata e a produção de anticorpos.
A importância das barreiras naturais no combate às infecções bacterianas extracelulares é bem reconhecida. A integridade da pele e das mucosas impede a aderência e a penetração de bactérias; o movimento mucociliar elimina bactérias do trato respiratório; o pH ácido do estômago destrói bactérias que penetram pelo trato digestivo alto; e na saliva e secreções prostáticas existem substâncias com atividade antimicrobiana. 
 
A participação da imunidade inata ocorre através das células fagocitárias, da ativação do sistema complemento pela via alternativa e da produção de quimiocinas e citocinas. Adicionalmente a proteína C reativa (PCR), proteína de fase aguda produzida principalmente por células hepáticas nas infecções bacterianas, exerce ação variada contra as bactérias. Ao ligar-se aos fosfolipídios de membrana de algumas bactérias (por exemplo, pneumococos) a PCR atua como opsonina, facilitando a fagocitose por neutrófilos. A PCR tem também a capacidade de ativar o sistema complemento e também estimula a síntese de TNF-a, a qual induz a síntese de NO e conseqüentemente a destruição de vários microorganismos.
O complemento exerce seu papel de defesa pela ativação do complexo de ataque à membrana (C5-C9) e facilitando a opsonização através do componente C3b, que se liga à bactéria e interage em uma segunda etapa com um receptor específico existente nas células fagocíticas. As deficiências do sistema complemento têm sido associadas com infecções graves por Neisseria meningitidis e infecções disseminadas por Neisseria gonorrhoeae.
Todas as células da imunidade inata participam da defesa contra bactérias, embora seja enfatizado principalmente o papel de neutrófilos e monocitos/macrófagos pela capacidade fagocítica dessas células. Os basófilos e mastócitos ativados por fatores do sistema complemento, a exemplo do C5a, C3a e C4a, liberam mediadores que, juntamente com as referidas proteínas do complemento, atraem leucócitos para o sítio de agressão e contribuem para a passagem dessas células dos vasos para os tecidos, local onde está ocorrendo a agressão ao hospedeiro. Os eosinófilos, além da atividade fagocítica, podem destruir microorganismos por meio da liberação de proteínas com atividade microbicida, tais como a proteína básica principal e a proteína catiônica eosinofílica. Os neutrófilos e os macrófagos têm participação importante na defesa contra esses agentes desde que as bactérias sejam susceptíveis a substâncias produzidas por essas células, a exemplo do NO e do peróxido de hidrogênio. Existem também no interior dessas células, enzimas como a mieloperoxidase e substâncias outras como a azurocidina, que possuem propriedade microbicida. Embora tanto os neutrófilos como os macrófagos sejam células fagocíticas, essas células possuem características bem diferentes. Enquanto os neutrófilos têm vida curta tanto no sangue como nos tecidos, os macrófagos têm sobrevida prolongada. Os neutrófilos só são encontrados nos tecidos inflamados, enquanto os macrófagos concentram-se tanto em tecidos inflamados como em tecido sadio. Durante a reação inflamatória os neutrófilos produzem secreção purulenta, enquanto os macrófagos formam o granuloma. Os neutrófilos defendem principalmente contra as bactérias extracelulares, enquanto os macrófagos são fundamentais para a eliminação dos agentes intracelulares que albergam.
As células da resposta imune são também as principais fontes de citocinas e quimiocinas no início das infecções, as quais exercem sua ação tanto na fase inata como na adaptativa. As quimiocinas, devido a seu papel de atrair células para o sítio da lesão, são muito importantes no processo de defesa do hospedeiro. Entre as várias citocinas que participam da defesa contra bactérias, tem sido dado destaque às citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-a, IL-1 e IL-6. Essas citocinas são produzidas nas fases iniciais da infecção e são responsáveis, por meio de sua ação no hipotálamo, pelo aparecimento da febre que inibe a multiplicação bacteriana. Elas aumentam a expressão das moléculas de adesão (selectina P e ICAM), facilitando a passagem de células de vaso para o sítio da infecção, e também estimulam os neutrófilos e macrófagos a produzirem NO e a destruírem bactérias. Outras citocinas produzidas nas fases iniciais da infecção interferem na resposta imune adaptativa. A IL-12, produzida por macrófagos, têm papel importante na diferenciação de células Th0 para Th1,enquanto a IL-4, produzida por basófilos, mastócitos e macrófagos, estimula a diferenciação de células Th0 para Th2, que vão colaborar com o linfócito B na produção de anticorpos, mais especificamente, da IgE.
A imunidade adaptativa, principalmente mediante os anticorpos, desempenha importante papel na defesa contra as bactérias extracelulares. Os anticorpos podem exercer suas ações de três maneiras: 1) opsonização, 2) ativando o sistema complemento, 3) promovendo a neutralização de bactérias ou de seus produtos.
Como as bactérias extracelulares são susceptíveis à destruição quando fagocitadas, elas desenvolvem, como mecanismo de escape, substâncias que possuem atividade antifagocítica. Anticorpos dirigidos contra essas substâncias não só impedem sua ação, mas facilitam a fagocitose, desde que neutrófilos e macrófagos possuam receptor para a porção FC da imunoglobulina (opsonização). Os anticorpos também são coadjuvantes na destruição de bactérias por complemento, ativando esse sistema pela via clássica. Por meio do mecanismo de neutralização, os anticorpos, principalmente a IgA, podem ligar-se a bactérias e, com isso, impedir que as mesmas se fixem nas mucosas, como no trato intestinal e no trato respiratório. Os anticorpos em muitas ocasiões ligam-se a toxinas produzidas por bactérias, como as toxinas tetânica e diftérica, neutralizando a ação desses produtos.
A despeito da importância defensiva da resposta imune, a dificuldade em controlar a resposta inflamatória que se desenvolve pode provocar dano nos próprios tecidos, muitas vezes limitado e sem maiores conseqüências para o hospedeiro. Porém, eventualmente, infecções causadas por germes gram-negativos podem resultar em septicemia e choque séptico, situação extremamente grave e associada com alta taxa de mortalidade. O choque séptico é desencadeado por lipopolissacarídeos (LPS) presentes na parede bacteriana estimulando nos neutrófilos, macrófagos, células endoteliais e músculos uma produção exacerbada de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8) e NO. Como conseqüência, há diminuição do tônus muscular e do débito cardíaco, que resulta em hipotensão e má perfusão tecidual, e finalmente morte celular. No entanto, a modulação dessa resposta exacerbada pode ser obtida. Assim, em modelo experimental a administração concomitante de IL-10 e LPS protege camundongos da morte por choque séptico, ao inibir a produção de IL-12 e síntese de IFN-g e TNF-a.
10. Entender o mecanismo da febre e a ação dos antitérmicos.
A via humoral 1 consiste na ativação dos receptores TLR-4 na barreira hematoencefálica pelos fatores exógenos (principalmentemicroorganismos). Estes pirogênios exógenos estimulam os leucócitos a liberar pirogênios endógenos como a IL-1 e o TNF que aumentam as enzimas (ciclo-oxigenases) responsáveis pela conversão de ácido araquidônico em prostaglandina. No hipotálamo, a prostaglandina (principalmente a prostaglandina E2) promove a ativação de receptores do núcleo pré-óptico, levando ao aumento do ponto de ajuste hipotalâmico.
Os AINES (anti térmicos) aparentemente reajustam o termostato. Uma vez ocorrido o retorno ao ponto de ajuste normal, os mecanismos de regulação da temperatura (dilatação dos vasos sanguíneos de superfície, sudorese, etc.) deixam de atuar. A temperatura normal não é afetada pelos AINES. O mecanismo da ação antipirética dos AINES é considerado, pelo menos em parte, como inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo.
11. Entender o conceito de antibiótico e seu mecanismo de ação.
Os antibióticos são moléculas com a capacidade de impedir o crescimento de micro-organismos, como bactérias e fungos, evitando infecções. De acordo com a ação, as drogas antimicrobianas podem ser classificadas como bactericidas ou bacteriostáticas.
Um antimicrobiano é bactericida, quando apresentar letalidade para o patógeno, matando e eliminando-o diretamente. O fármaco bacteriostático irá inibir o crescimento e a multiplicação bacteriana, mas não lhe será letal, sendo o sistema imunológico responsável pela eliminação do micro-organismo.
Os agentes antibacterianos podem ainda ser classificados de acordo com o seu mecanismo de ação. Existem cinco modos de ação principais:
Inibição da síntese da parede celular
Os fármacos que interferem na constituição da parede celular pertencem à classe dos β-lactâmicos, considerados os antibióticos de maior uso na prática clínica. A parede celular bacteriana tem a função de manter a forma da célula, proteger contra variações da pressão osmótica e ações do meio externo. É formada por uma macromolécula denominada peptidoglicano, que consiste em um esqueleto polissacarídeo, com dois tipos de aminoaçúcares, oN-acetilglicosamina e o ácido N-acetilmurâmico. Também é constituído por cadeias peptídicas laterais, que formam pontes cruzadas, podendo variar entre as espécies.
Os β lactâmicos inibem a síntese da parede celular das células procariontes, ou seja, das bactérias. Fazem parte deste grupo as penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos. Possuem em sua estrutura química o anel β lactâmico, que lhes confere a atividade farmacológica.
Ou por:
Inibição da síntese proteica
Inibição da síntese de ácidos nucleicos
Destruição da membrana plasmática
Inibição da síntese de folato
SP4
5) Caracterizar os mecanismos de defesa contra Helmintos (Eusinófilos,IGE…
imunidade inata
Os eosinófilos contribuem para a resposta inata aos helmintos liberando os conteúdos dos grânulos que são capazes de destruir os tegumentos dos vermes. Os fagócitos também podem atacar parasitas helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos. Entretanto, muitos helmintos têm tegumentos espessos que os tornam resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, além de serem também muito grandes para serem ingeridos por estes fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento, embora (como discutiremos adiante) os parasitas recuperados de hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido resistência à lise mediada pelo complemento.
Imunidade Adaptativa
A defesa contra muitas infecções helmínticas é mediada pela ativação de células Th2, a qual resulta em produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4+ naive na subpopulação Th2 de células efetoras que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, que se liga ao receptor Fcɛ (receptor de alta afinidade IgE) de eosinófilos e mastócitos, e a IL-5 ativa eosinófilos. A IgE cobre os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar os conteúdos de seus grânulos, os quais destroem os helmintos (Capítulo 20). As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino (Fig. 10.9). A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ser decorrente de mecanismos Th2-dependentes que não requerem IgE, como o peristaltismo aumentado.
As respostas imunes adaptativas a parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com fibrose concomitante. Os ovos de Schistosoma mansoni depositados no fígado estimulam células T CD4+ que, por sua vez, ativam macrófagos e induzem reações DTH. As reações DTH resultam na formação de granulomas ao redor dos ovos; uma característica incomum desses granulomas, especialmente em camundongos, é sua associação com as respostas Th2. (Os granulomas geralmente são induzidos por respostas Th1 contra antígenos persistentes; Capítulo 19.) Esse tipo de granulomas Th2-induzidos serve para conter os ovos do esquistossoma, porém a fibrose intensa associada a esta resposta imune celular crônica leva à cirrose, interrupção do fluxo de sangue venoso no fígado e hipertensão portal. Na filariose linfática, o alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos leva a reações imunes celulares crônicas e, por fim, à fibrose. Isso resulta em obstrução linfática e linfedema grave. As infestações parasíticas crônicas e persistentes frequentemente estão associadas à formação de complexos de antígenos do parasita e anticorpos específicos. Os complexos podem ser depositados nos vasos sanguíneos e glomérulos renais, e produzem vasculite e nefrite, respectivamente (Capítulo 19). A doença do imunocomplexo é uma complicação da esquistossomíase e da malária.
EOSINÓFILOS
As citocinas produzidas pelas células Th2 promovem a ativação de eosinófilos e seu recrutamento para os sítios de reação de fase tardia. Ambos, células Th2 e ILCs do tipo 2, são fontes de IL-5. A IL-5 é uma potente citocina ativadora de eosinófilos que intensifica a capacidade dos eosinófilos de liberar os conteúdos dos grânulos. Na ausência dessa citocina (p. ex.: em camundongos nocauteados para IL-5), existe uma deficiência numérica e funcional de eosinófilos. Os eosinófilos são recrutados para os sítios de reação de fase tardia, bem como para os sítios de infecção helmíntica, e seu recrutamento é mediado por uma combinação de interações de moléculas de adesão e quimiocinas. Os eosinófilos se ligam a células endoteliais que expressam E-selectina e VCAM-1 (ligante da integrina VLA-4). A IL-4 produzida pelas células Th2 pode intensificar a expressão de moléculas de adesão para os eosinófilos. O recrutamento e infiltração nos tecidos também depende da quimiocina eotaxina (CCL11) que é produzida por células epiteliais em sítios de reações alérgicas e se liga ao receptor de quimocina CCR3, expresso constitutivamente pelos eosinófilos. Em adição, o produto do complemento C5a e os mediadores lipídicos PAF (fator de agregação plaquetária) e LTB4 (leucotrieno B4) produzidos pelos mastócitos também atuam como quimioatraentes para eosinófilos.
Mediante ativação, os eosinófilos liberam proteínas dos grânulos que são tóxicas para os microrganismos e pode lesar os tecidos normais. Os conteúdos dos grânulos dos eosinófilos incluem hidrolases lisossômicas encontradas em outros granulócitos que são particularmente tóxicas para os organismos helmínticos, incluindo a proteína básica principal e a proteína catiônica do eosinófilo. Esses dois polipeptídeos catiônicos não têm atividades enzimáticas conhecidas, mas são tóxicos para helmintos e bactérias, bem como para o tecido normal. Em adição, os grânulos eosinofílicos contêm a peroxidase do eosinófilo, que difere da mieloperoxidase encontrada em neutrófilos e catalisa a produção de ácidos hipocloroso ou hipobromoso. Esses produtos também são tóxicos para helmintos, protozoários e células do hospedeiro.
Eosinófilos ativados, assim como mastócitos e basófilos, produzem e liberam mediadores lipídicos, incluindo PAF, prostaglandinase cisteinil-leucotrienos. Os mediadores lipídicos derivados dos eosinófilos podem contribuir para os processos patológicos de doenças alérgicas. Os eosinófilos também produzem várias citocinas que podem promover respostas inflamatórias e reparo tecidual, porém a importância biológica da produção de citocinas derivadas dos eosinófilos é indeterminada.
IMUNOGLOBULINA E
As reações imunes iniciadas por IgE podem contribuir para a erradicação de vários microrganismos, inclusive parasitas helmínticos. O killing eosinófilo-mediado de helmintos é uma defesa efetiva contra estes organismos (Capítulo 10). Algumas evidências indicam que as atividades de IL-4 e IL-13 na produção de IgE, e a de IL-5 na ativação do eosinófilo contribuem para uma defesa coordenada contra helmintos. Além disso, a ativação IgE-dependente dos mastócitos no trato gastrintestinal promove a expulsão dos parasitas por meio da intensificação do peristaltismo e da efusão de muco. Estudos realizados com camundongos destacaram estes papéis importantes da IgE e dos mastócitos. Por exemplo, camundongos tratados com anticorpo anti-IL-4 e camundongos nocauteados para IL-4 não produzem IgE e parecem ser mais suscetíveis do que os animais normais a certas infecções helmínticas. Camundongos nocauteados para IL-5, que são incapazes de ativar eosinófilos, também mostram suscetibilidade aumentada a alguns helmintos. Em adição, camundongos geneticamente deficientes em mastócitos apresentam suscetibilidade aumentada à infecção por larvas de carrapato, e a imunidade pode ser conferida a esses camundongos via transferência adotiva de IgE específica e mastócitos (e não por um ou outro componente isolado). As larvas são erradicadas pela reação de fase tardia. Mesmo assim, o papel das respostas do tipo 2 na proteção dos seres humanos contra helmintos é controversa, com infecções de seres humanos por vermes sendo frequentemente sustentadas durante décadas, em face das respostas do tipo 2 crônicas.
Funções das Células Th2
As células Th2 estimulam as reações mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos, as quais servem para erradicar as infecções helmínticas e promover o reparo tecidual (Fig. 10.9). Os helmintos são grandes demais para serem fagocitados por neutrófilos e macrófagos, e podem ser mais resistentes às atividades microbicidas desses fagócitos do que a maioria das bactérias e vírus. Portanto, mecanismos especiais se fazem necessários para a defesa contra as infecções helmínticas. As funções das células Th2 são mediadas pela IL-5, que ativa eosinófilos, e pela IL-13, que tem diversas ações. As células Tfh produtoras de IL-4 estimulam a produção de anticorpos IgE que estão envolvidos na maioria das reações de defesa Th2-mediadas. Primeiramente, descreveremos as propriedades dessas citocinas e, em seguida, seus papéis na defesa do hospedeiro.
As células T CD4+ que se diferenciam em células Th2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 (e a IL-13) atuam nas células B para estimular a produção de anticorpos que se ligam aos mastócitos e eosinófilos, como a IgE. A ajuda para produção de anticorpo pode ser fornecida pelas células Tfh produtoras de citocinas Th2, que residem em órgãos linfoides, e não pelas celulas Th2 clássicas.