SISTEMA COMPLEMENTO

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SISTEMA COMPLEMENTO
INTRODUÇÃO
· O sistema complemento é uma coleção de proteínas presentes na circulação e ligadas à membrana que são importantes na defesa contra os microrganismos. 
· Muitas proteínas do complemento são enzimas proteolíticas, e sua ativação envolve a ativação sequencial dessas enzimas, algumas vezes chamada de cascata enzimática. A cascata do complemento pode ser ativada por três vias:
· Via clássica, alternativa e das lectinas.
· O componente central do complemento é uma proteína plasmática chamada C3 (produzida via IL-6 no fígado, principalmente), que é clivada pelas enzimas geradas nas etapas iniciais. O principal fragmento proteolítico de C3, chamado C3b, se liga de maneira covalente a microrganismos, sendo capaz de ativar proteínas do complemento presentes na superfície bacteriana.
· As três vias de ativação do complemento diferem em como são iniciadas, mas compartilham as etapas finais, desempenhando as mesmas funções efetoras.
· O sistema complemento é constituído por uma “cascata” enzimática que ajuda na defesa contra infecções. 
· Muitas proteínas do sistema complemento ocorrem no soro como precursores enzimáticos inativos (zimógenos); outros são encontrados nas superfícies celulares, e a maioria são sintetizadas no fígado.
CASCATA E FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO
· As 3 vias de ativação convergem para uma via comum quando a C3 convertase cliva o componente C3 em C3a e C3b.
· A ativação do sistema complemento pode ser iniciada por três vias distintas, todas levando à produção de C3b (as etapas iniciais). O C3b inicia as últimas etapas da ativação do complemento, culminando na formação de um complexo multiproteico chamado de complexo do ataque à membrana (MAC), que inclui C5b, C6, C7, C8 e C9, e causa lise dos microrganismos de parede fina.
· Funções do sistema complemento:
· Promove opsonização e fagocitose dos micróbios por fagócitos (envolve C3b/C4b);
· O englobamento das bactérias pelos neutrófilos é mediado por receptores Fc e por receptores do complemento, de tal forma que os grânulos se fundem com os fagossomos, liberando metabólitos tóxicos do oxigênio que matam as bactérias.
· Quimiotaxia (estímulo à inflamação – diapedese);
· Fragmentos C3a, C4a e C5a auxiliam na expressão de moléculas de adesão ao endotélio, estimulando a liberação de mediadores inflamatórios pelos mastócitos e basófilos;
· Consequência: migração de neutrófilos para o tecido na inflamação aguda.
· Remoção de imunocomplexos;
· As proteínas do sistema complemento se ligam aos imunocomplexos e depositam estes no baço, os quais são removidos;
· Hemácias possuem receptores para a C3b (opsonina), que se ligam a esses receptores e se conectam aos imunocomplexos depositados em sítios específicos no corpo humano, de tal forma que estes podem sem removidos, com a ajuda do sistema complemento, na hemocaterese.
· Em alguns casos, complicações, como a glomerulonefrite, são inevitáveis e necessitam de transplante renal.
· Formação do MAC (complexo de ataque à membrana);
· Mediada por C5b6789n ou MAC;
· Induzida pelo sistema complemento à formação de poros em células;
· Alguns patógenos, como a Leishmania sp. inibem/deslocam a formação do MAC e sua consequente formação de poros na membrama; o mesmo ocorre com bactérias gram positivas, em que a perfuração da membrana é dificultada.
· Remoção de células e corpos apoptóticos;
· Lise osmótica;
· A ativação do complemento culmina na formação de um complexo proteico polimérico que se insere na membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da barreira que leva à lise osmótica ou à apoptose do microrganismo.
· Essa lise é mediada pelo MAC (complexo de ataque à membrana ou C5b6789n)
· Ativação de linfócitos B. 
ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA
· A via alternativa é desencadeada quando algumas proteínas do complemento são ativadas na superfície dos microrganismos e não podem ser controladas, porque as proteínas reguladoras do complemento não estão presentes nos patógenos (mas estão presentes nas células do hospedeiro).
· A via alternativa é um componente da imunidade inata.
· A ativação da via alternativa é espontânea, visto que depende apenas do patógeno e a clivagem da proteína C3 em C3a e C3b é independente de outros fatores, ou seja, espontânea, em que há a participação da C3 convertase (formação de C3) e posteriormente da C5 convertase (formação de C5 MAC ou C5b6789n poli-C9 lise celular);
· O C3b se liga ao fator B e estes são clivados pelo fator D;
· Ao ser clivado, a proteína C3 convertase é ativada;
· A prosperdina estabiliza a C3 convertase.
ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA
· A via clássica é desencadeada com mais frequência depois que anticorpos se ligam a microrganismos ou a outros antígenos, sendo um componente do braço humoral da imunidade adquirida.
· A ativação da via clássica depende de anticorpos se ligando ao antígeno para que a proteína C1 ative esta via, em que há a participação da C3 convertase (formação de C3) e depois da C5 convertase (formação de C5 MAC ou C5b6789n poli-C9 lise celular);Inibidores da C1 (via clássica) tem sido utilizados para o tratamento da COVID-19.
· Acionada por uma IgM ou duas IgG;
· C1qr2s2 liga-se a 1 IgM ou 2 IgG, que é uma enzima lítica, clivando a C4 (em a & b) e outras cascatas seguintes.
ATIVAÇÃO DA VIA DAS LECTINAS
· A via da lectina é ativada quando uma proteína plasmática ligante de carboidrato, a lectina ligante de manose (MBL, do inglês, mannose-binding lectin), liga-se à manose terminal nas glicoproteínas da superfície dos microrganismos.
· A lectina ativa proteínas da via clássica, mas como é iniciada por um produto bacteriano na ausência de anticorpos, é um componente da imunidade inata.
· A via das lectinas depende de um açúcar, a lectina ligadora de manose, que é a MASP1 e a MASP2, em que há a participação da C3 convertase (formação de C3) e posteriormente da C5 convertase (formação de C5 MAC ou C5b6789n poli-C9 lise celular);
· A primeira proteína ativada é a lectina ativadora de manose;
· Esta ativa proteínas da via clássica, mas, pelo fato de ser iniciada na ausência de anticorpos, ela é um componente da imunidade inata;
· Há as proteínas MASP1 e MASP2 que se ligam à lectina ativadora de manose.
COMO O SISTEMA COMPLEMENTO REGULA O ATAQUE ÀS CÉLULAS SADIAS?
· A proteína C1-INH impede uma super expressão do sistema complemento, de tal forma que este não ataque células sadias;
· O C1-INH serve como o principal regulador do sistema calicreína-quinina. Como resultado da diminuição da quantidade de C1-INH ou de sua função, quando o sistema calicreína-bradicininas é ativado, leva ao aumento da formação de bradicinina e o resultante aumento da permeabilidade vascular e edema;
· A deficiência de C1-INH gera a liberação de proteínas vasoativas C3a, C4a e C5a, bem como de DAF, que se liga à C4b que está diretamente ligada às patologias HPN e angioedema hereditário.