Imunidade a Helmintos

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Imunidade a helmintos 
Segundo Tizard (2014, p. 317), os helmintos são organismos adaptados a sua existência parasitária: evoluíram o suficiente para superar ou praticarem evasão das respostas imunes. O ciclo de vida dos helmintos se passa parte em hospedeiros intermediários, parte em vertebrados. São animais metazoários (pluricelulares) de vida livre ou parasitas de plantas, animais e do ser humano. São extracelulares, pois são muito grandes para serem fagocitados, não sendo capazes de se multiplicarem dentro das células.
Helmintos podem penetrar em seu hospedeiro de forma passiva (sendo seus ovos ingeridos com alimentos e água) ou ativa, como larvas, através da pele, muitas vezes veiculadas por insetos hematófagos. São parasitas obrigatórios completamente adaptados, cuja sobrevivência depende do encontro de alguma forma de acomodação no hospedeiro. Segundo Tizard (2014, p. 317). diferente dos protozoários, o número de helmintos presentes no indivíduo é o mesmo de parasitas que tiveram acesso ao hospedeiro (não há replicação intracelular). 
No entanto, segundo Calich e Vaz (2009, p. 236), os helmintos são capazes de produzir uma grande quantidade de ovos e larvas que continuam seu ciclo de vida no ambiente externo ou em hospedeiros intermediários. Sozinho, um verme causa doença branda/subclínica e morbidade. Quando invade um hospedeiro não adaptado ou está em maior número, pode causar mortalidade. A maioria dos animais abriga poucos vermes, mas alguns podem abrigar muitos. Ainda de acordo com Tizard (2014, p. 317), o tamanho da carga parasitária em um hospedeiro é controlado por fatores genéticos e pela resposta do hospedeiro a esses parasitas. Alguns animais podem ser predispostos a uma infecção alta como resultado de fatores genéticos, comportamentais, nutricionais ou ambientais.
· Resposta imune inata 
Os fatores inatos de origem no hospedeiro que possuem influência na carga parasitária de helmintos são idade, sexo e antecedentes genéticos do hospedeiro. Idade e sexo têm influencia a partir da atividade hormonal. Segundo Tizard (2014, p. 318), em animais nos quais o ciclo sexual ocorre sazonalmente, os parasitas tendem a sincronizar seu ciclo reprodutivo com o do hospedeiro. Tizard (2014, p. 318) exemplifica que em ovelhas há um aumento no número de ovos de nematódeos nas fezes durante a primavera, o que coincide com o parto e início da lactação. Outro exemplo a ser citado é o desenvolvimento das larvas de helmintos em bovinos no início do inverno, que tende a ser inibido até a primavera, em um fenômeno denominado hipobiose. Ainda, as larvas de Toxocara canis podem migrar de uma cadela infectada para o fígado do feto, causando infecção congênita.
Segundo Abbas (2015, p.765), um dos mecanismos da imunidade inata no combate aos helmintos se dá através dos fagócitos. Estes podem atacar os parasitas helmintos a partir da secreção de substâncias microbicidas, já que não podem fagocitá-los por serem seres macroscópicos. Entretanto, alguns helmintos possuem tegumentos espessos, o que os tornam resistentes a estes mecanismos de neutrófilos e macrófagos
Abbas (2015, p. 766) também cita que alguns helmintos podem ativar o Sistema Complemento através de sua via alternativa. Este se liga diretamente ao helminto, opsoniza, ativa suas proteínas e há a inflamação e lise. Esta, porém, não é eficaz e não funciona contra os helmintos, pois alguns parasitas obtidos de hospedeiros infectados desenvolveram resistência à lise mediada pelo sistema complemento.
As chamadas quitinases, enzimas que realizam a degradação da quitina e são produzidas por células fagocíticas (macrófagos, neutrófilos), tem papel importante na resposta imune inata contra helmintos, pois estes possuem quitina em abundância na região da cutícula. Não possuindo potencial enzimático, as quitinases podem se ligar à cutícula de helmintos, atuando como substâncias opsonizantes ou quimioatrativos, segundo Tizard (2014, p. 318).
· Resposta imune adquirida
Há predominância da resposta imune adquirida contra os helmintos, pois eles escapam da resposta imune inata. Esses organismos metazoários sobrevivem em tecidos extracelulares e sua eliminação é muitas vezes dependente de tipos especiais de respostas de anticorpos. de acordo com Abbas (2015, p. 766). 
Conforme afirma Tizard (2014, p. 318), a maioria dos vermes que parasitam o organismo migram através dos tecidos como larvas, alcançando o intestino ou os pulmões como vermes adultos. São atacados por respostas inflamatórias especializadas que usam os eosinófilos como células de defesa. O organismo procura destruir as larvas teciduais e expelir os vermes adultos através da IgE e de mecanismos mediados por citocinas.
· Imunidade humoral 
A resposta humoral contra helmintos é mediada pelo TH2, diferenciação do LT CD4 + estimulada pelos helmintos. As células TH2 secretam IL-4, IL-13 e IL-5. A IL-4 e IL-13 estimulam a produção de IgE, a qual se liga ao receptor Fc de células fagocíticas. Já a IL-5 estimula o desenvolvimento de eosinófilos e os ativa, além de mobilizar eosinófilos medulares, aumentando a quantidade dessas células na circulação do hospedeiro.
Segundo Abbas (2015), os anticorpos IgE revestem os parasitas e os eosinófilos se ligam a eles, através de seus receptores Fc, e são ativados para liberar seus conteúdos granulares e produzir a Proteína Básica Principal (PBP), destruindo as cutículas dos helmintos (processo de degranulação). Esses grânulos produzem enzimas oxidativas (substâncias tóxicas) havendo aumento da produção de muco e da peristalse, o que estimula o trato gastrointestinal a expulsar o verme através de seu fluxo, como nos nematódeos. Já os mastócitos, quando ativados pela IgE, produzem a histamina, que aumenta a produção de muco e peristaltismo e gera reação inflamatória. As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino, de acordo com Tizard (2014, p. 318) e Abbas (2015, p. 64, 767).
· Imunidade a helmintos teciduais 
Tizard (2014, p. 319) afirma que a maioria dos helmintos migra pelos tecidos como larvas e eventualmente alcança o intestino ou os pulmões, onde se tornam adultos. Larvas ou vermes adultos nos tecidos são atacados por respostas inflamatórias especializadas que usam eosinófilos como células de defesa. Os eosinófilos podem ser atraídos aos locais de invasão parasitária através de moléculas quimiotáxicas liberadas pelos mastócitos após sua degranulação. 
Ainda segundo Tizard (2014, p. 319), essas larvas possuem uma cutícula espessa que protege a sua delicada membrana plasmática hipodérmica. Ela não pode ser penetrada pelos MAC (Complexo de Ataque a Membrana), um ataque do sistema complemento, e nem pelas perforinas citotóxicas dos linfócitos T. Para que o sistema imunológico elimine essas larvas, ele utiliza células que podem destruir a cutícula intacta ou atacar o trato digestivo do verme. Essas células, principais defensores imunológicos contra larvas migratórias teciduais, são os neutrófilos e macrófagos, que possuem o receptor FcγR (CD23), podendo se ligar aos helmintos cobertos de IgE e matá-los. Macrófagos que se ligam a IgE de parasitas se tornam M1, havendo aumento das enzimas lisossomais, leucotrienos, oxidantes, IL-1, prostaglandinas e fator ativador de plaquetas. Estes macrófagos (M1) são capazes de destruir a larva tecidual. Se o sistema imune não conseguir eliminar essa larva migratória, ela será isolada. Ocorre uma resposta das células Th2 a essas larvas migratórias: a produção de macrófagos ativados alternativamente (M2), que produzem arginase, que irá agir no seu substrato e induzir a síntese de colágeno e consequentemente, de fibroblastos, originando o granuloma do tipo 2, que se desenvolve em torno dos helmintos teciduais, isolando-os.
· Imunidade a helmintos adultos
Tizard (2014, p. 320) explica que os vermes adultos ligados à superfície de mucosa através da boca são expelidos por IgE e mecanismos mediados por citocinas. Os vermes estão envolvidos por enzimas, IgA e muco, e sua extremidadee trato alimentar por células efetoras, citocinas, anticorpos e sistema complemento. 
Os linfócitos T são ativados pela presença de vermes, produzindo IL-4 e IL-25, que estimulam a produção de IL-4 e IL-13 pelo TH2. Essas citocinas estimulam a produção de muco pelas células caliciformes e a produção de IgE. Os vermes secretam múltiplas proteínas que podem servir como padrões moleculares associados ao dano (DAMPs) e estimularem respostas inatas, ou como antígenos que estimulam uma resposta Th2 através da IgE, que opsoniza o antígeno, se ligando aos receptores dos mastócitos, resultando na desgranulação dos destes e liberação de moléculas vasoativas, IL-13 e IL-33 e proteases. Estas estimulam a contração vigorosa da musculatura lisa e aumentam a permeabilidade vascular. A IL-13 promove a expulsão do parasita pela estimulação da proliferação das células epiteliais, assim como a IL-33 também induz a expulsão dos vermes adultos. Tizard (2014, p. 320) exemplifica este fenômeno com a ocorrência de fasciolíase em bezerros, onde o pico na concentração de anticorpos PCA coincide com a expulsão do parasita.
· Imunidade celular 
Os helmintos possuem antígenos que costumam induzir a resposta imune mediada por células Th2, pois as respostas Th1 podem ser de pouco benefício protetor e eficácia. No entanto, alguns LT citotóxicos podem atacar helmintos profundamente embebidos na mucosa intestinal ou aqueles que migram entre tecidos através de alguns mecanismos citados por Tizard (2014, p. 321), como a reação de hipersensibilidade, um atrativo para o local da invasão larval para chegada de célula mononucleares, tornando ambiente um local inadequado para crescimento ou migração, e a destruição das larvas de helmintos pelos linfócitos citotóxicos.
· Evasão da resposta imune inata e adaptativa
Os helmintos possuem uma diversidade muito grande de estratégias para esquivar-se tanto da resposta imune inata como da adquirida e garantir a sua sobrevivência. Esses parasitas, são, no geral, mais suscetíveis ao ataque durante a migração nos tecidos, por isso a maioria dos mecanismos de evasão funcionam durante o seu estágio larval (TIZARD, 2014, p. 322).
As suas características físicas dificultam uma resposta imune inata, pois, como já citado, seu tamanho o impede de ser fagocitado por as células fagocíticas e mesmo quando há a liberação das citocidas das mesmas, não conseguem destruí-lo devido a presença de um tegumento espesso. Além disso, esses parasitas internos, podem interferir na ativação e eventos do sistema complemento, pois, conforme Tizard (2014, p. 322) as espécies do gênero Schistosomas podem neutralizar a via alternativa de complemento através da inserção do fator acelerador do decaimento (CD55) do seu hospedeiro na sua própria bicamada lipídica externa e parasitas como Necator americanus e H. contortus possuem a capacidade de secretar homólogos da proteína calreticulina, que é uma molécula que pode ligar e bloquear as atividades de C1q. Os E.granulosus também interferem bloqueando o C5a, que iria fazer a quimiotaxia dos neutrófilos, através da secreção de um inibidor de elastase. 
A seleção natural garantiu a capacidade de alterar os seus antígenos, não somente aos protozoários, como também aos helmintos. Esses também se tornam menos antigênicos, ou seja, diminuem a capacidade de estimular uma resposta imune à medida que evoluem na presença de um sistema imune funcionante. Um exemplo é o H. contortus, que possui as ovelhas como seus hospedeiros naturais, sendo muito menos antigênico quando as parasitam do quando parasita coelhos, os quais normalmente não são infectados. “Desta forma, as ovelhas respondem a menos antígenos do H. contortus do que os coelhos”. (TIZARD, 2014, p. 323) A imunossupressão também é um mecanismo que está presente nesses dois tipos de parasitas e pode ser exemplificada por o Oesophagostomum radiatum, que suprime a resposta imune do hospedeiro através da secreção de moléculas que inibem a resposta de linfócitos a antígenos e mitógenos.
Alguns parasitas helmínticos residem nos lumens intestinais e são protegidos dos mecanismos imunológicos efetores mediados por células (ABBAS, 2007, p. 370) ou ainda se aderem à mucosa do intestino, onde as células do hospedeiro se multiplicam, cobrindo o seu aparelho bucal e por tanto, o sistema imune não vai agir, por que ele foi treinado à não combater o que é próprio. 
Outros desses helmintos parasitas, segundo Tizard (2014, p. 323), também interferem no processamento de antígenos, como os esquistossomos, que tornam os macrófagos células apresentadoras de antígenos incompetentes. Já os vermes de filária secretam inibidores que bloqueiam as proteases dos macrófagos e a Taenia taeniaeformis secreta teniastatina, um inibidor de protease que vai inibir a quimiotaxia de neutrófilos, a ativação do complemento, a proliferação de linfócitos T e a produção de IL-2 (TIZARD, 2014, p.323)
· Vacinação
Por mais que as respostas imunes do hospedeiro contra os helmintos parasitas sejam insuficientes, hoje em dia a disponibilidade de anti-helmínticos no mercado é enorme, assim como a facilidade de aquisição dos mesmos. Porém, o surgimento de resistência a esses medicamentos e de preocupações ambientais levantadas pelo uso excessivo de químicos, resultou em um aumento no interesse da criação de vacinas para o controle de verminoses. Mas, assim como é difícil desenvolver vacinas eficazes que combatam a ação dos protozoários, com os helmintos não é diferente, uma vez que, como já dito, ambos possuem a capacidade de alterar seus antígenos sequencialmente. 
Embora a criação de uma vacina anti parasitária eficaz seja difícil, Tizard (2014, p. 323), descreveu uma vacina recombinante contra T. ovis que foi produzida e conseguiu induzir imunidade protetora em ovelhas por pelo menos 12 meses. Essa vacina estimula uma resposta que previne a penetração do parasita na parede do intestino do hospedeiro. 
Outro tipo de vacina, dessa vez utilizando organismos vivos irradiados, também obtiveram êxito na proteção contra esses parasitas, como por exemplo a que foi usada para proteger bezerros contra pneumonia causada pelo nematódeo pulmonar Dictyocaulus viviparus. Nesse tipo de imunização, as larvas de segundo estágio, eclodidas dos ovos em cultura, são expostas a 40.000 R de irradiação X, e duas doses dessas larvas são então administradas por via oral aos bezerros. Essas larvas serão capazes de penetrar no intestino do animal, mas incapazes de se desenvolverem em larvas de terceiro estágio, por tanto, nunca chegarão ao pulmão, não sendo consideradas patogênicas. Além disso, durante seu processo de perda da cutícula a larva estimula a produção de anticorpos que podem bloquear a reinfecção. Porém, “a eficiência dessa vacina depende muito do momento e da dose de desafio, já que mesmo bezerros vacinados podem demonstrar sinais brandos de pneumonia se colocados em pastos maciçamente contaminados” (TIZARD, 2014, p.323).