PATOLOGIA DO COLO UTERINO (Slides)

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Introdução
O câncer de colo uterino representa doença de grande importância devido a 
sua alta incidência e mortalidade nos países em desenvolvimento. Há 
aproximadamente 500 mil casos novos por ano no mundo, sendo responsável 
pelo óbito de, aproximadamente, 230 mil mulheres por ano, sendo a principal 
causa de óbito por câncer em mulheres em vários países em 
desenvolvimento. Apesar de ser uma neoplasia que apresenta elevada taxa 
de incidência e mortalidade, o câncer de colo uterino dentre todos os tipos de 
câncer, tem um dos mais altos potenciais de cura e de prevenção, por ser 
uma patologia que possui uma fase pré-clínica longa.
Esta apostila é destinada a proporcionar informação sobre a anatomia 
patológica que envolve o colo do útero, bem como a obtenção de material 
diagnóstico, atuando como um recurso de ensino para estudantes de 
Medicina.
Colo uterino
Anatomia
Porção inferior do útero que conecta o útero à vagina.
Ectocérvice
▪ Projeta-se para a vagina 
superior.
▪ Epitélio estratificado escamoso.
Endocérvice
▪ Canal que leva à cavidade 
endometrial
▪ Epitélio colunar mucinoso.
Histologia
Ectocérvice: epitélio escamoso estratificado não queratinizado
Endocérvice: Epitélio cilíndrico simples e glândulas submucosas
Reparo
Durante a vida reprodutiva, e após a reversão da mucosa endocervical em 
direção ao exterior (ectrópio), o epitélio ectocervical é capaz de absorver o 
epitélio endocervical vulnerável por reparo ascendente,o que geralmente oclui as 
aberturas das glândulas endocervicais, que podem tornar-se cisticamente 
dilatadas.
Nos estágios iniciais, este epitélio regenerativo consiste em células epiteliais 
regulares, porém incompletas, desprovidas de glicogênio.Mais tarde, não pode 
ser distinguido do epitélio ectocervical original.
Colo normal como visto através de um colposcópio 
sem a aplicação de ácido acético. A cor vermelha em 
torno do OCE é produzida por células colunares e o 
rosa mais claro no restante do colo do útero resulta de 
células escamosas normais. A presença de células 
colunares visíveis fora do orifício interno é chamada de 
ectropio e é um achado normal em mulheres jovens e 
mulheres com contracepção contendo estrogênio. A 
junção entre os dois tipos de células e cores é a junção 
esqamocolunar (JEC). (Cortesia de E.J. Mayeaux, Jr., 
MD).
Junção escamocolunar 
(JEC)
O epitélio colunar estende-se sobre a ectocérvice => Ectrópio
O epitélio colunar do ectrópio sofre Metaplasia Escamosa
A região do colo onde ocorre metaplasia é chamado ZT
* ZT A área entre a JEC original na ectocérvice e a nova JEC no orifício 
interno é chamada Zona de Transformação.
A metaplasia
escamosa depende:
▪Meio vaginal
▪Traumatismo
▪Cervicite
Epitélio cilíndrico do ectrópio é substituído por epitélio escamoso.
Metaplasia escamosa
Epitélio metaplásico escamoso recobre as 
criptas das glândulas endocervicais, 
formando os cistos de Naboth.
Zona de Transformação: 
É importante reconhecer e localizar a 
zona de transformação já que a 
maioria das neoplasias cervicais 
surgem neste local.Na microscopia 
apresenta-se como glândulas 
endocervicais dilatadas subjacentes ao 
epitélio escamoso.
Metaplasia Escamosa Madura e Imatura
Colposcopia e tratamento da neoplasia intra-epitelial cervical: Manual para principiantes, J.W. Sellors & R. Sankaranarayanan
Desenvolvimento do epitélio metaplásico
Metaplasia escamosa
Lesões pré-malignas
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC)
É um espectro de alterações que começa com atipia mínima e progride 
através de estágios desde alterações intra-epiteliais mais acentuados até 
carcinoma de células escamosas invasivo. Muitas vezes vários graus de 
displasia e carcinoma in situ são encontrados no mesmo colo do útero. O 
diagnóstico principal é feito a partir do mais avançado.O adenocarcinoma 
in situ do epitélio glandular endocervical é muito menos comum. 
Displasia: alteração que possui o potencial de transformação maligna.
Graus de NIC
▪NIC I (Displasia leve): raramente progredirão em gravidade e comumente 
desaparecerão. 
▪NIC II (Displasia moderada)
▪NIC III (Displasia grave)
Bethesda System for Reporting Cervical Vaginal Cytologic Diagnoses 
agrupa essas lesões em 2 grupos:
▪LIE baixo grau: NIC I 
▪LIE de alto grau: NIC II e NIC III
Epidemiologia
▪Câncer cervical: 40-60 anos
▪NIC: menos de 40 anos
Fatores mais importantes
▪Múltiplos parceiros sexuais
▪Idade precoce no 1o coito
Patogenia
▪HPV
▪Mutação do p53
Papilomavírus Humano
Vírus da família Papovaviridae capazes de induzir lesões as quais 
mostram crescimento limitado e habitualmente regridem 
espontaneamente.
▪Cerca de 3% das mulheres com HPV podem desenvolver câncer de colo 
do útero.
▪Cerca de 99% das mulheres com câncer do colo foram antes infectadas 
pelo vírus.
▪Somente os subtipos de alto risco (16 e 18) estão associados ao câncer 
do colo, outros causam verrugas no corpo e região ano-genital => as 
verrugas são geralmente assintomáticas, podem ser únicas, cor da pele, 
róseas ou acastanhadas.
▪Verrugas genitais são chamadas Condiloma Acuminado.
Condiloma Acuminado
▪Infecção por HPV 6 ou 11 considerados de baixo risco, já que são 
encontrados em 90% dos condilomas, mas apenas raramente em 
câncer invasivo.
Condiloma Plano Viral
▪Infecção por HPV 16,18 considerados de alto risco, que são 
encontrados nas células da NIC III e estão presentes em 70% dos 
cânceres invasivos.
O HPV 31,33,35 também são tipos de alto risco e são encontrados em 
20% dos cânceres invasivos.
Normal Condiloma plano viral
As alterações do Condiloma Plano 
Viral ocorrem nas camadas superficiais 
do epitélio e caracterizam-se por:
Atipias nucleares:
▪Núcleos hipercromáticos de forma e 
tamanho irregular às vezes parecendo 
“amassados”.
▪Halo claro em volta do núcleo, o que 
se chama coilocitose (Koillos=Buraco)
▪Binucleação
Condiloma Acuminado (Verrugas genitais)
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) – Lesão precursora
A NIC é definida como um espectro de alterações intraepiteliais que começa 
com uma atipia mínima e progride através de estágios de alterações 
intraepiteliais mais acentuadas até carcinoma de células escamosas invasivo.
A NIC é uma doença do epitélio metaplásico da ZT e de áreas de metaplasia 
da ectocérvice.
O processo normal de maturação do epitélio escamoso da cérvice encontra-se 
perturbado na NIC : há alterações na celularidade, diferenciação, polaridade, 
características nucleares e atividade mitótica. As alterações iniciam-se nas 
camadas profundas do epitélio (células basais) e progridem às camadas 
superficiais.
Neoplasia Intraepitelial Cervical ou Displasia do Colo
▪As alterações iniciam-se nas camadas profundas do epitélio (células 
basais) e progridem às camadas superficiais.
▪Núcleos com variação de tamanho e cromatina densa.
▪Núcleos ovalados e citoplasma escasso.
▪Atipias nucleares e mitose em qualquer altura do epitélio.
▪Nucléolos evidentes.
▪Perda da arquitetura normal do epitélio.
NIC I: displasia no 1:3 inferior do epitélio.
NIC II: displasia nos 2:3 profundos do epitélio.
NIC III: displasia em toda a espessura do epitélio (in situ)
NIC de Baixo Grau (NIC I e II)
É um exemplo de infecção permissiva, na qual o o HPV é epissômico e 
replica-se livremente, desse modo provocando morte celular. Quantidades 
imensas de cópias virais precisam se acumular no citoplasma da célula 
para que possam ser visualizadas microscopicamente como coilócito.
• Células displásicas confinadas ao 1/3 
inferior do epitélio
• Coilócitos na camada superior do epitélio.
Células displásicas confinadas 
aos 2/3 inferiores do epitélio 
NIC de Alto Grau (NIC III)
Ocorre a integração viral ao genoma celular. As proteínas codificadas 
pelos genes E6 e E7 do HPV 16 ligam-se às proteínas p53 e Rb, 
respectivamente, desse modo inativando funções de supressão tumoral 
importantes.
A NIC IIIé sinônimo de displasia grave e carcinoma in situ.
Viruses 2017, 9(8), 206; doi:10.3390/v9080206
Somatic Host Cell Alterations in HPV Carcinogenesis
Tamara R. Litwin Megan A. Clarke Michael Dean and Nicolas Wentzensen
http://dx.doi.org/10.3390/v9080206
Células displásicas confinadas 
aos 3/3 do epitélio 
NIC III – Carcinoma in situ
Pesquisa de transcritos E6 e E7 permite melhor abordagem das pacientes com lesões de baixo grau pelo HPV
Publicado em: 27/10/2010
Por: Fleury Medicina e Saúde
Edição: 2010 - Edição Nº 7 - Boletim
http://www.fleury.com.br/medicos/educacao-medica/revista-medica/materias/Lists/Edicoes/DispForm.aspx?ID=27&RootFolder=*
Imagens: Hugo Sousa 
Serviço de virologia – Lab Biologia Molecular Grupo Oncologia Molecular – IPO Porto FG EPE
Neoplasia de Células Escamosas
Há 50 anos era a causa 
principal de morte por câncer 
nas mulheres americanas.
Após a instituição da triagem 
citológica a incidência 
diminuiu em 50 a 85% nos 
países ocidentais.
Neoplasia de células escamosas
O câncer de colo uterino se configura como um importante problema de 
saúde publica, principalmente em decorrência da crescente exposição a 
fatores de risco ambientais e da modificação de hábitos de vida da 
população. Ao contrário do que ocorre nos países mais desenvolvidos, a 
taxa de mortalidade por câncer de colo de útero continua elevada no 
Brasil e, do ponto de vista temporal, vêm aumentando. Mundialmente o 
Câncer cervical ainda é o segundo câncer mais comum em mulheres.
Histologicamente, 90% a 95% das neoplasias cervicais invasivas são 
neoplasias de células escamosas; o adenocarcinoma constitui menos de 
5% das neoplasias cervicais na maioria dos países em desenvolvimento.
Carcinoma Epidermóide – colo do útero
O câncer do colo do útero origina-se do epitélio escamoso da ectocérvice 
representa 90% dos casos, e o adenocarcinoma, 10%. Outros tipos 
histopatológicos de menor freqüência são o adenoescamoso, de células 
linfocitóides (oat cells), sarcomas e linfomas 
Câncer cervical invasivo com crescimento ulceroproliferativo
Carcinoma Microinvasivo de Células Escamosas
É o estágio inicial do câncer cervical (estágio Ia) e caracteriza-se por invasão 
mínima do estroma por células neoplásicas.
Microinvasão (FIGO):
▪Invasão até menos de 5mm abaixo da membrana basal.
▪Ausência de invasão vascular.
▪Sem metástases para linfonodos.
Tratamento:
▪Conização
▪Células cancerosas penetram 
através da membrana basal do 
epitélio.
▪A invasão inicial evidencia reação 
estromal na forma de coleção 
linfocítica localizada.
Invasão estromal inicial
Invasão estromal inicial
▪A invasão estromal progride, 
tornando a lesão visível ao exame 
especular.
▪O câncer avançado pode ser 
endofítico, exofítico ou a combinação 
de ambos.
Carcinoma de Células Escamosas invasivo
É o tipo mais comum de câncer cervical. 
Na América do Sul a incidência é de 100 novos casos anualmente para 
cada 100.000 mulheres.
Carcinoma Epidermóide - colo uterino
Macro
▪Estágios iniciais: lesão mal definida, 
granular e erodida ou como uma massa 
anular e exofítica.
▪Se dentro do canal endocervical: como 
uma massa endofítica, infiltrando o 
estroma e provocando aumento difuso e 
endurecimento da cérvice (cérvice em 
forma de barril).
Micro
▪Brotos sólidos de células com 
graus variados de diferenciação.
▪Extensa infiltração dos tecidos 
do colo
▪Reação desmoplásica 
(produção de tecido fibroso 
induzida pelo tumor).
▪Reação inflamatória crônica 
inespecífica.
Existem 2 padrões microscópicos: 
▪Bem diferenciado
▪Pouco diferenciado
Bem diferenciado
▪Núcleos: volumosos, arredondados com 
nucléolo,variação de tamanho e cromatismo 
dos núcleos,binucleação e mitoses em várias 
alturas do epitélio.
▪Células escamosas grandes, malignas com 
queratinização individual ou formando 
“pérolas córneas”.
Pouco diferenciado
▪Massas infiltrantes de células malignas, 
não-queratinizadas coesas e pequenas.
Disseminação do câncer cervical
▪Extensão direta 
Compressão do ureter (est III b) => 
hidronefrose, hidroureter e insuficiência renal.
Bexiga e reto (est IV a) =>formação de 
fístula.
▪Vasos linfáticos
▪Hematógena (rara)
▪Metástases para linfonodos
▪Paracervicais,Hipogástricos e Ilíacos externos.
Em geral o crescimento e disseminação são relativamente lentos.
Prognóstico
▪O estádio clínico do tumor é o melhor índice prognóstico de sobrevida.
▪A taxa de sobrevida geral é de 60% e para cada estádio é :
I: 90% II: 75% III:35% IV: 10%
▪Cerca de 15% das pacientes desenvolve recidivas na parede vaginal, 
pelve ou reto em 2 anos de tratamento adequado.
Tratamento
Depende do estadiamento do câncer:
▪Tumor localizado: histerectomia radical
▪Tumor mais avançado: RTX ou RTX+ Histerectomia
Adenocarcinoma – colo do útero
Origina-se do epitélio glandular da endocérvice
▪Em 10% dos tumores cervicais.
▪Média de idade: 56 anos
▪Tipo mais comum: Mucinoso
▪Com frequência associados a Adenocarcinoma in situ e HPV dos tipos 
16 e 18.
Adenocarcinoma in situ
As células glandulares malignas não 
ultrapassam a membrana basal das 
glândulas.
Macro
Surge na JEC e estende-se para o canal 
endocervical.
Micro
▪Células colunares altas com 
citoplasma eosinofílico ou 
mucinoso
▪Arquitetura normal das glândulas
▪Células aumentadas
▪Núcleos hipercromáticos atípicos
▪Índice núcleo-citoplasma 
aumentado
▪Números variáveis de mitose
Adenocarcinoma in situ e epitélio 
cervical normal (Anatpat UNICAMP)
Seu padrão de disseminação e 
envolvimento de glândulas 
endocervicais assemelha-se ao 
da NIC.
Transições abruptas ajudam a 
distinguir células neoplásicas das 
células endocervicais normais.
Macro
▪Massa polipóide vegetante ou 
papilar
▪O aspecto macroscópico “colo em 
barril” é próprio do adenocarcinoma
Adenocarcinoma invasor – colo do útero
As células glandulares malignas ultrapassam a membrana 
basal das glândulas.
Micro
▪Tumores exofíticos apresentam padrão 
papilar
▪Tumores endofíticos apresentam 
padrão tubular ou glandular
▪Tumores mal diferenciados compõem-
se de camadas sólidas de células Adenocarcinoma invasor bem 
diferenciado
Adenocarcinoma invasor pobremente 
diferenciado
Disseminação
▪Invasão local
▪Metástases linfáticas
Sobrevida
Menor do que a do carcinoma epidermóide.
ZONA DE 
TRANSFORMAÇÃO
Invasão Microinvasão 
Adenocarcinoma
Exame citopatológico
A citologia cervicovaginal é um exame preventivo / de rastreamento do câncer 
do colo do útero, desenvolvido na década de 40 pelo médico George Nicolas 
Papanicolaou, baseado na avaliação das células coletadas do colo uterino 
(endocérvix, ectocérvix / JEC e fundo de saco vaginal - coleta tríplice). Este 
exame permite identificar com anos de antecedência pacientes que podem 
desenvolver o câncer do colo uterino, através da identificação de células 
atípicas (que não pertencem aos estágios de maturação normal do epitélio) e/ou 
lesões "pré-cancerosas".
Imagens: GINE4 Grupo Hospital de Madrid
Métodos de obtenção e preparação do tecido cervical para 
exame histológico
Colposcopia
Exame realizado para avaliar a vulva, vagina e colo do útero de maneira 
detalhada. Nele, é utilizado o colposcópio, uma espécie de binóculo que ilumina e 
amplia a visão da região. Porém, o uso de algumas soluções durante o 
procedimento também pode se fazer necessário, a fim de uma melhor 
observação. 
Exame citopatológico
Colposcopia
O diagnóstico colposcópico da neoplasia cervical depende do reconhecimento 
de quatro características principais: 
▪Intensidade (tonalidade da cor) do acetobranqueamento 
▪Margens e contorno superficial das áreas acetobrancas
▪Características vasculares 
▪Alterações cromáticas depois da aplicação de iodo.
*O surgimento de características anormais em uma área localizada na zona de 
transformação aumenta a probabilidadede diagnóstico de lesão neoplásica.
*É preciso ter uma boa habilidade para fazer a diferenciação entre NIC de baixo 
grau, metaplasia escamosa imatura e lesões inflamatórias.
Colposcopia e tratamento da neoplasia intra-epitelial cervical: Manual para principiantes, J.W. Sellors & R. Sankaranarayanan 
.
• Colposcopia: aparece como uma membrana branca de delgada a espessa 
que corresponde ao epitélio escamoso.
• Teste de Schiller: Exame da zona de transformação pela coloração pelo 
Iodo.
• Células escamosas maduras na ectocérvice=> marrom-escuro.
• Células escamosas imaturas na ectocérvice => cor pálida.
Colposcopia normal
(Após a aplicação de solução salina)
▪Epitélio escamoso Metaplásico: Rosa-claro 
▪Epitélio escamoso Original: Rosa escuro
Área branca: ZT avançada com vasos e 
glândulas.Uma nova JEC (New SCJ) é visível, com exame 
colposcópico satisfatório. A Zona de transformação 
(TZ) é visualizada. O epitélio escamoso metaplásico é 
rosa claro quando comparado com o epitélio original 
rosa escuro.
NIC
A observação de áreas densas, opacas, acetobrancas bem delimitada(s) na 
zona de transformação, próximas a ou no limite da junção escamocolunar, é um 
sinal distintivo do diagnóstico colposcópico da NIC.
▪ NIC de baixo grau é, com freqüência, vista como lesões acetobrancas finas, 
planas, de margens bem delimitadas, mas irregulares, em forma de pena, 
angulares ou digitiformes.
Solução ácido acético a 5% Solução de Lugol
Colposcopia e tratamento da 
neoplasia intra-epitelial 
cervical: Manual para 
principiantes, J.W. Sellors & 
R. Sankaranarayanan 
▪NIC de alto grau é associada a áreas acetobrancas, branco-acinzentadas, 
espessas, densas, de aspecto fosco, com margens bem delimitadas, que às vezes 
podem estar sobrelevadas e deiscentes. Podem ser mais extensas e as lesões 
complexas estendem-se ao canal endocervical. O contorno superficial das áreas 
acetobrancas associadas com lesões de NIC de alto grau costumam ser menos 
lisas, ou irregulares e nodulares. A visualização de uma ou mais margens dentro
Solução ácido acético a 5%
Solução de Lugol
Solução ácido acético a 5%
Solução de Lugol
Solução ácido acético a 5%
Solução de Lugol
As características vasculares anormais como os pontilhados e mosaicos são 
significativas somente se estas são vistas restritas às áreas acetobrancas.
As características vasculares, como os pontilhados e/ou mosaicos finos nas 
áreas acetobrancas podem estar associadas a NIC de baixo grau.
Os pontilhados e/ou mosaicos grosseiros nas áreas acetobrancas costumam 
aparecer em lesões de alto grau.
As lesões de NIC não contêm glicogênio e, portanto, não se coram com iodo e 
permanecem com uma coloração amarelo-mostarda ou cor de açafrão.
Um sistema de qualificação como o índice colposcópico de Reid pode guiar a 
interpretação e o diagnóstico colposcópicos.
Biópsia
Conização – Procedimento Cirúrgico
Colo uterino – Cone/Biópsia
Imunoistoquímica
A IMHajuda a determinar a histogênese do tumor, que depende da expressão 
das proteínas e sua localização na célula ou tecido.
p16INK4a : A proteína supressora tumoral celular p16INK4a tem sido 
identificada como um marcador da infecção por HPV (human papiloma vírus). 
Em uma infecção HPV transformante, os oncogenes virais E6 e E7 interferem 
substancialmente com a apoptose e a regulação do ciclo celular.
Células afetadas expressam fortemente a p16 para controlar a ativação do 
ciclo celular irregular, podendo ser detectado por imunohistoquímica.
Proteína 53 (p53) é uma proteína supressora tumoral que, nos seres 
humanos, é codificada pelo geneTP5311. Como “guardiã do genoma” pode 
parar o ciclo celular em resposta a um dano ao DNA da célula. O
oncogene viral E6 do HPV modifica a proteína p53 e a
inativa, interferindo no controle do ciclo celular (resultados conflitantes).
.
A) Reação negativa para p16 (nem núcleo nem citoplasma coram); 
B) Reação positiva para p16 (coloração amarronada nos núcleos e citoplasma)
C) Reação negativa para p53 (nenhuma coloração nos núcleos); 
D) Reação positiva para p53 (coloração amarronada nos núcleos).
O contraste da expressão imunoistoquímica dos biomarcadores p16INK4 e p53 em peças 
histológicas contendo neoplasia intraepitelial cervical. 
O papel da expressão imunoistoquímica do P16ink4a e do P53 na predição da recorrência da nic-ag após tratamento por conização
Fernanda Villar Fonseca1 Flávio Daniel S. Tomasich2 Juliana Elizabeth Jung3 Carlos Afonso Maestri1 Newton Sérgio de Carvalho4
Rev. Col. Bras. Cir. vol.43 no.1 Rio de Janeiro Jan./Feb. 2016
Detecção inmunohistoquímica de p16INK4a positiva em biópsia de cervix com NIC-I. 
A: Corte histológico de biópsia de cervix com NIC-I (H&E) 
B: Corte histológico de biópsia de cervix con neoplasia intraepitelial cervical de bajo grado 
(NIC-I), inmunoistoquimica com anticorpos marcados contra p16INK4a positivo.
P16INK4A COMO PREDICTOR DE EVOLUCIÓN CLÍNICA EN PACIENTES CON NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL DE BAJO 
GRADO (NIC-I): SERIE DE CASOS
Lía Barrios G.1, Giselle Riquelme H. MSc1, a, Inés Benedetti P.1, Eusebio Contreras B.aREV CHIL OBSTET GINECOL 2012; 77(2): 106-
110
Hibridização in situ
Alvo: DNA ou RNA
Utilização de sondas específicas
Possibilidade de diferenciação entre subtipos de vírus
Em vez de identificar antígenos proteináceos como na imuno-histoquímica, o 
propósito da ISH é identificar ácidos nucleicos. Para isso, são utilizadas sondas de 
ácido nucleico em vez de anticorpos. É usada para pesquisa de segmentos 
gênicos de agentes etiológicos, geralmente virais. As técnicas microscópicas para 
visualizar e localizar resultados de rotulagem positiva são semelhantes às da 
imuno-histoquímica, porém com maior sensibilidade e especificidade. 
As principais aplicações são:
• HPV (Human Papiloma Vírus) separando-se coquetel de sondas para os tipos 
de baixo risco (tipos 6 e 11) e os de alto risco (tipos 16, 18, 31, 33, e outros).
• EBV (Epstein Barr Vírus) sobretudo nos tumores onde a sensibilidade da reação 
imuno-histoquímica é baixa, como linfoepiteliomas e linfomas não Hodgkin.
The role of P16INK4a and P53 immunostaining in predicting recurrence of HG-CIN after conization treatment
FERNANDA VILLAR FONSECA1FLÁVIO DANIEL S. TOMASICH, TCBC-PR2; JULIANA ELIZABETH JUNG3; CARLOS AFONSO MAESTRI1; 
NEWTON SÉRGIODE CARVALHO
HPV de alto risco em neoplasia escamosa de colo 
uterino (hibridização “in situ”)
APC Apoio em patologia cirúrgica
http://www.apclab.com.br/hibrid_in_situ.html