Ciclo do paratormônio

Prévia do material em texto

Andressa S. Pereira | MedUNEB XIII
 
 
1 
O precursor do PTH, o pré-pró-paratormônio, é sintetizado nos ribossomos do REG e rapidamente 
clivado à medida que é transportado para o lúmen do REG para formar o pró-paratormônio e um 
polipeptídeo. Quando alcança o aparelho de Golgi, o pró-paratormônio é novamente clivado em PTH e 
em um pequeno polipeptídeo, onde é empacotado em grânulos. 
Ele é degradado pelo rim e pelo fígado em fragmentos aminoterminais (10%), que são biologicamente 
ativos, mas com meia-vida curta; e carboxiterminais (80%), sem atividade biológica e meia-vida mais 
longa. 
A liberação é controlada por um estreito sistema de retroalimentação pelas concentrações plasmáticas 
de Ca2+. 
↑ Ca+2 → suprime a secreção de PTH. O calcitriol 
(forma ativa da vitamina D) reduz a transcrição do 
gene do PTH. 
↓Ca+2 → estimula a liberação de PTH. Um exemplo 
é uma situação de hipocalcemia aguda, que 
desencadeia uma liberação em poucos segundos do 
PTH pré-formado, seguido de uma redução da 
degradação de PTH e aumenta liberação desse 
hormônio em algumas horas. Os níveis de fosfato 
também estimulam a liberação. 
A ocorrência de pequenas alterações nos níveis plasmáticos de Ca2+ é detectada pelo receptor 
paratireoidiano sensor de Ca2+. Por conseguinte, para determinado nível de Ca2+, existe um nível 
ótimo de PTH na circulação. 
 Receptor de cálcio → é um sensor de Ca++ (CaSR) acoplado à proteína G. É localizado nas células 
principais das paratireoides, nas células tubulares renais em nas células C da tireoide. 
↑[Ca++] ativam o receptor, promovendo inibição da liberação. 
Ocorre uma cascata de sinalização envolvendo as fosfolipases C, D e 
A2, que está relacionada com a formação de ácido araquidônico e 
síntese de leucotrienos. Há também, nesse complexo cálcio-CaSR, 
leva a ativação de um elemento de resposta ao cálcio, inibindo a 
expressão do gene e da síntese de PTH (também inibido por vitD). 
A vitamina D também atua no estímulo do gene do CaSR, coordenado 
pelos elementos de resposta à vitD, que estão na região promotora 
do gene do CaSR. 
A hipercalcemia persistente leva a uma rápida degradação da maior parte (90%) do PTH maduro na 
célula, com formação de fragmentos de PTH carboxiterminais, que são liberados na circulação ou 
degradados ainda mais nas glândulas paratireoides. Os aminoácidos liberados durante a degradação do 
PTH formado no interior das células paratireoides são reutilizados na síntese de outras proteínas. 
Na hipocalcemia, o receptor de Ca2+ fica relaxado, e não ativa os segundos mensageiros envolvidos na 
degradação do PTH pré-formado. A rápida secreção do PTH pré-formado, desencadeada pela 
hipocalcemia aguda, é rapidamente seguida de aumento na estabilidade do mRNA do PTH e síntese de 
novo hormônio. 
Os metabólitos ativos dos 
leucotrienos e os níveis 
elevados de Ca++ inibem a 
secreção do PTH por aumento 
da degradação de PTH pré-
formado armazenado nos 
grânulos secretores. 
 Andressa S. Pereira | MedUNEB XIII
 
 
2 
 
 Fosfato → elevações nos níveis plasmáticos de fosfato aumentam a secreção de PTH por: 
↓atividade da fosfolipase A2, removendo o efeito inibitório sobre a secreção de PTH; 
↓níveis de Ca2+, indiretamente; 
Ativação da vitamina D. 
Por outro lado, a hipofosfatemia diminui de modo acentuado o mRNA do PTH e os níveis plasmáticos 
desse hormônio. 
O papel do fosfato na liberação de PTH é de importância crítica nos pacientes com 
comprometimento da função renal. Se não forem controlados, os níveis crescentes de 
fosfato nesses indivíduos resultam em elevações anormais da liberação de PTH. Com o 
progresso da doença, a regulação da liberação desse hormônio por retroalimentação negativa pelo Ca2+ 
e pela vitamina D também é afetada, contribuindo para o aumento da liberação de PTH. 
 Magnésio → regula de modo semelhante ao cálcio. A liberação de 
PTH pode ser estimulada por uma diminuição moderada do Mg2+ 
plasmático. Entretanto, a presença de concentrações séricas muito 
baixas de Mg2+ induz um bloqueio paradoxal na liberação de PTH. 
Foi sugerido que o mecanismo desse efeito resulte da ativação das 
subunidades α das proteínas G do receptor sensor de cálcio, 
simulando a ativação do receptor e inibindo, dessa maneira, a 
secreção de PTH. 
A depleção ou a deficiência de magnésio costumam estar associadas à hipocalcemia. Essa redução 
combinada do Mg2+ e do Ca2+ leva a um comprometimento na capacidade individual de secretar PTH. 
Além disso, a hipomagnesemia grave não apenas compromete a liberação de PTH pelas glândulas 
paratireoides em resposta à hipocalcemia, mas também impede a responsividade do osso à reabsorção 
óssea mediada pelo PTH. 
São mediados por sua ligação a um receptor acoplado à proteína G, encontrado nos órgãos-alvo. Foram 
identificados três tipos de receptor de PTH (PTHR1, PTHR2 e PTHR3). Mas apenas o PTHR1 tem efeitos 
fisiológicos importantes conhecidos. 
As concentrações plasmáticas de 
magnésio refletem, na maior 
parte do tempo, as de cálcio. O 
equilíbrio do Mg++ encontra-se 
estreitamente ligado ao do 
Ca++. 
 Andressa S. Pereira | MedUNEB XIII
 
 
3 
 PTHR1 → expresso em osteoblastos e no rim, onde se liga ao PTH e à 
proteína relacionada ao PTH (PTHrP). Não está presente em osteoclastos 
e intestino (ação do PTH nesses lugares é indireta). 
A PTHrP difere do PTH quanto a sua estrutura e tem um gene de origem 
distinto. Ela é importante porque simula os efeitos fisiológicos do PTH 
no osso e no rim. A identificação da PTHrP ocorreu após longa 
investigação à procura do fator responsável pela hipercalcemia dos 
processos malignos. Como é expressa em múltiplos tecidos, não medeia seus efeitos de modo 
endócrino, porém se comporta de maneira parácrina ou autócrina. A PTHrP liga-se ao PTHR1 no osso 
e no rim, resultando em níveis plasmáticos elevados de Ca2+. 
A ligação do PTH ao PTHR1 dá início a uma cascata de sinalização, pela subunidade α da proteína Gas, 
levando a uma síntese aumentada AMPc, à ativação PKA e fosforilação de proteínas-alvo nos resíduos de 
serina. O resultado consiste na ativação das proteínas pré-formadas e na indução da transcrição gênica. 
Além disso, a ativação do PTHR1 pode utilizar outras vias de sinalização pela Gaq, levando a ativação 
da PLC, aumento do PIP3 intracelular e aumento das concentrações de Ca++. 
 Efeitos celulares renais sobre o Ca2+ → PTH estimula diretamente a reabsorção de Ca2+, excreção 
de fosfato e a atividade da 1α-hidroxilase, a enzima responsável pela formação da forma ativa da 
vitamina D (1,25-dihidroxicholecalciferol). 
Túbulo contorcido proximal → O Ca2+ é reabsorvido 
principalmente por uma via paracelular, que não é 
regulada por hormônios nem por fármaco. 
Ramo ascendente espesso → o Ca2+ é reabsorvido 
por uma combinação das vias transcelular e 
paracelular. O PTH regula o componente transcelular 
ativo, enquanto a via paracelular passiva é 
determinada pela extensão da absorção concomitante 
de sódio. 
Túbulo contorcido distal → o Ca2+ é reabsorvido 
totalmente por via transcelular e regulada pelo PTH, 
vitamina D e calcitonina; também pode ser afetada 
por fármacos poupadores de K+, como os diuréticos 
tiazídicos. 
O PTH estimula a inserção e a abertura do canal de Ca2+ apical, facilitando a entrada de Ca2+ no 
interior celular. 
No interior das células tubulares do néfron distal, o Ca2+ liga-se à calbindina-D28K (proteína de ligação 
dependente de vitamina D) e difunde-se através da membrana basolatera. A calbindina-D28K facilita a 
difusão citosólica do Ca2+ dos locais de influxo apical para os de efluxo basolateral. Acredita-se que ela 
atue como proteína de transporte ou como tampão para impedir uma elevação excessiva dos níveis de 
Ca2+ no citosol. O transporte do Ca2+ da célula para o espaço intersticial é mediado por um trocador 
Na+/Ca2+ e por uma Ca2+-ATPase. 
A vitamina D contribuiupara ↑reabsorção de Ca2+ ao estimular a síntese da calbindina e a atividade da 
Ca2+-ATPase. Existe um mecanismo semelhante para auxiliar a absorção de Ca2+ nas células epiteliais 
intestinais. 
 Efeitos celulares renais sobre o fosfato → PTH diminui a reabsorção de fosfato, agudamente (min-
hrs), por diminuir a expressão do cotransportador de Na+/PO42– do tipo II, presentes no túbulo 
proximal. A ligação PTH-PTHR desencadeia vias de sinalização (não estão bem elucidadas), levando à 
degradação lisossômica desse transportador. A expressão diminuída do transportador resulta em 
diminuição da reabsorção de fosfato. Por conseguinte, diferentemente de outros transportadores, como 
O PTHR1 medeia os efeitos 
fisiológicos do PTH e 
desempenha importante 
papel nos efeitos 
fisiopatológicos da PTHrP. 
 Andressa S. Pereira | MedUNEB XIII
 
 
4 
a aquaporina 2, uma vez internalizado, o cotransportador de Na+/PO42– é degradado, constituindo 
uma internalização irreversível. 
A reabsorção de fosfato no túbulo proximal também pode ser diminuída pelo fator 
de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23), um peptídeo produzido nos osteoblastos e nos osteócitos. 
O FGF23 suprime a atividade da 1a-hidroxilase e a expressão renal e intestinal do cotransportador de 
Na+/PO42–. 
 Efeitos sobre os ossos → PTH libera o cálcio das reservas disponíveis de imediato e em equilíbrio com 
o LEC. Subsequentemente, ele estimula a liberação de cálcio (e também a de fosfato) pela ativação da 
reabsorção óssea. Esse hormônio liga-se a receptores presentes nos osteoblastos, resultando em uma 
cascata de eventos que culminam na ativação dos osteoclastos e que resultam em rápida liberação de 
Ca2+ da matriz óssea no compartimento extracelular, onde ele entra na circulação sistêmica. 
Esses efeitos são mediados pela atividade de várias proteínas, incluindo o fator de diferenciação dos 
osteoclastos (FDO) ou receptor ativador do ligante do fator nuclear kB (RANKL). 
Além de aumentar o número de osteoblastos, diminuindo sua apoptose e aumentando sua proliferação 
o PTH ativa: 
Colagenase-3 → genes essenciais aos processos de degradação da matriz extracelular e 
remodelagem óssea; 
IGF-1 →produção de fatores de crescimento; 
RANKL e IL-6 → estimulação e recrutamento dos osteoclastos. 
 
 Estrutura óssea → o osso consiste em matriz extracelular óssea, com uma fase orgânica e uma 
inorgânica: 
Orgânica → composta de colágeno do tipo I, proteoglicanos, 
proteínas não colagenosas, fatores de crescimento e citocinas, 
que desempenham importante papel regulador na 
remodelagem óssea ou na formação de novo osso. 
Inorgânica → composta principalmente de hidroxiapatita de 
cálcio, que atua como reservatório dos íons de Ca++ e fosfato e 
desempenha importante papel na homeostasia desses minerais. 
A maior parte do esqueleto (80%) é composta de osso cortical, 
encontrado principalmente nas diáfises dos ossos longos e na superfície 
dos ossos planos. Ele consiste em um osso compacto em torno de 
canais centrais (sistemas de Havers) que contêm vasos 
sanguíneos, tecido linfático, nervos e tecido conectivo. 
O osso trabecular, encontrado sobretudo nas 
extremidades dos ossos longos e nos ossos planos, 
consiste em placas e feixes entrelaçados, no interior dos 
quais se situa a medula óssea hematopoiética ou 
gordurosa. Três tipos de células estão envolvidos no 
metabolismo ósseo. 
 Osteoblastos → expressam receptores de PTH e são 
responsáveis pela formação e mineralização ósseas. 
Originam-se de células tronco mesenquimatosas 
pluripotentes, que também podem se diferenciar em 
condrócitos, adipócitos, mioblastos e fibroblastos. 
 Andressa S. Pereira | MedUNEB XIII
 
 
5 
Várias moléculas hormonais e não hormonais estimulam a diferenciação dos osteoblastos a partir das 
células-tronco precursoras. 
 Osteoclastos → grandes células multinucleadas de reabsorção óssea que se originam dos 
precursores hematopoiéticos de linhagem dos monócitos. São formados pela fusão de células 
mononucleares. São ricos em enzimas lisossômicas, têm uma borda pregueada, que consiste na 
invaginação da membrana plasmática. 
 Osteócitos → células mais numerosas encontradas no osso, são células pequenas e achatadas no 
interior da matriz óssea. Estão conectados uns com os outros e com osteoblastos na superfície óssea 
por uma extensa rede canalicular que contém o LEC do osso. Eles constituem a diferenciação terminal 
dos osteoblastos e sofrem apoptose ou fagocitose durante a reabsorção osteoclástica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fontes: Molina, 4ªEd; Berne, 6ª Ed.