Homeostasia Calcio e Fosf- FISIOLOGIA

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Fisiologia Médica de GANONG
Controle Hormonal do Metabolismo de Cálcio e do Fosfato e a Fisiologia do Osso
Os componentes do sistema que mantém homeostasia do cálcio incluem tipos celulares que detectam as variações no cálcio extracelular e liberam hormônios reguladores de cálcio. Os alvos desses hormônios incluem: 
· os rins: que respondem com mudanças na excreção 
· os ossos: que respondem com mudanças na mobilização 
· o intestino: que respondem com mudanças no consumo do cálcio
Três hormônios estão envolvidos com a regulação da homeostasia do cálcio:
· Paratireoide (PTH): secretado pelas glândulas paratireoides e tem como ação mobilizar o cálcio do osso e aumentar a excreção urinária de fosfato. 
· Vitamina D: por hidroxilações sucessivas no fígado e nos rins forma-se o hormônio esteroide 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Tem como ação aumentar a absorção de cálcio pelo intestino. 
· Calcitonina: Diminui o nível de cálcio e é secretado pela glândula tireoide, inibe a reabsorção do osso. 
Assim como o cálcio a homeostasia do fosfato é vital para o funcionamento normal do corpo, particularmente devido a sua inclusão na molécula de trifosfato de adenosina (ATP), seu papel como um tampão biológico e com um modificador de proteínas alteram, assim, suas funções. 
METABOLISMO DO CALCIO
95% do cálcio se encontra no esqueleto. O cálcio plasmático normalmente em uma concentração em torno de 2,5 mmol/litro é parcialmente ligada a proteínas e parcialmente difusível. Em torno de 40% do cálcio corporal total está ligado a proteínas do plasma, primariamente albumina. Os 60% restantes incluem o cálcio ionizado mais complexo de cálcio como fosfato e citrato, os quais podem ser filtrados. 
- O cálcio livre ionizado nos líquidos corporais é a forma que atua como um segundo mensageiro vital, sendo necessário para:
· Coagulação do sangue 
· Contração muscular
· Função nervosa
Hipocalcemia Causa Excitação do Sistema Nervoso e Tetania
Diminuição do cálcio extracelular (tetania hipocalcêmica) exerce um efeito excitatório nítido nas células nervosas e musculares. Caracterizadas por espasmos musculares, envolvendo músculos da extremidade e da laringe. Em concentrações plasmáticas do cálcio iônico de aproximadamente 50% abaixo do normal, as fibras nervosas periféricas ficam tão excitáveis, a ponto de induzir descargas espontâneas, desencadeando uma série de impulsos nervosos;
· Laringospasmo: Obstrução das vias aéreas, produzindo asfixia fatal.
· Tetania fatal: espasmos musculares gerado pelo baixo nível de cálcio. Ocasionalmente, crises epilépticas devido à sua ação de aumento da excitabilidade do cérebro.
Hipercalcemia Deprime o Sistema Nervoso e a Atividade Muscular
Quando o nível de cálcio nos líquidos corporais se eleva acima do normal, o sistema nervoso fica deprimido, e as atividades reflexas do sistema nervoso central tornam-se lentificadas.
Esses efeitos depressores começam a aparecer quando o nível sanguíneo do cálcio se eleva acima de 12 mg/dL, podendo ser intensificados no momento em que o nível desse elemento passa de 15 mg/dL.
O PH pode afetar nos níveis de cálcio, pois quanto maior o PH mais ionizáveis são as proteínas do plasma, fornecendo mais ânions proteicos para se ligar ao Ca2+ .
Absorção Intestinal e Excreção Fecal de Cálcio e Fosfato
Os íons cálcio, são mal absorvidos pelos intestinos. Entretanto, a vitamina D promove a absorção de cálcio pelos intestinos, e cerca de 35% (350 mg/dia) do cálcio ingerido costuma ser absorvido; o cálcio, remanescente no intestino, é excretado nas fezes.
Quase todo o fosfato da dieta é absorvido para o sangue do intestino e depois excretado na urina.
Cálcio nos ossos:
O osso é composto por uma matriz orgânica resistente, fortalecida por depósitos de sais de cálcio. O osso compacto médio contém, por peso, cerca de 30% de matriz e 70% de sais. Já o osso recém-formado pode ter porcentagem consideravelmente maior da matriz em relação aos sais.
Os sais cristalinos depositados na matriz orgânica do osso são basicamente compostos por cálcio e fosfato. A fórmula do sal cristalino predominante, conhecido como hidroxiapatita, é a seguinte: Ca10 (PO4 )6 (OH)2
Mecanismo da Calcificação Óssea
Secreção de moléculas de colágeno (chamadas monômeros de colágeno) e na substância fundamental (constituída principalmente por proteoglicanos) por osteoblastos, 
1. Os monômeros de colágeno passam por rápida polimerização, formando fibras colágenas; o tecido resultante, por sua vez, transforma-se em osteoide.
2. No momento em que o osteoide é formado, certa quantidade de osteoblastos vem a ser encarcerada no osteoide e fica quiescente. Nesse estágio, essas células recebem o nome de osteócitos. Osteócitos são osteoblastos que ficaram presos na matriz óssea, durante a produção do tecido ósseo; os osteócitos formam um sistema de células interligadas que se espalham por todo o osso através de canalículos
3. Dentro de alguns dias após a formação do osteoide, os sais de cálcio começam a se precipitar nas superfícies das fibras colágenas.
4. Os precipitados aparecem primeiro espaçados ao longo de cada fibra colágena, constituindo ninhos minúsculos, que se multiplicam e se desenvolvem rapidamente no período de alguns dias a semanas, até formar o produto final, os cristais de hidroxiapatita.
5. Então, por meio de um processo de substituição e adição de átomos, ou reabsorção e nova precipitação, esses sais são convertidos em cristais de hidroxiapatita, em semanas ou meses.
Deposição Óssea pelos Osteoblastos
Os osteoblastos são encontrados nas superfícies externas dos ossos e nas cavidades ósseas. Ocorre, continuamente, discreta atividade osteoblástica em todos os ossos vivos (em torno de 4% de todas as superfícies em determinado momento no adulto), assim, pelo menos, há neoformação óssea constante.
Reabsorção Óssea — Função dos Osteoclastos
O osso também passa por contínua absorção na presença de osteoclastos, que correspondem as grandes células fagocitárias multinucleadas. s osteoclastos se apresentam normalmente ativos em menos de 1% das superfícies ósseas do adulto. 
Os osteoclastos emitem suas projeções semelhantes a vilos em direção ao osso, formando uma borda pregueada adjacente ao osso. Esses vilos secretam dois tipos de substância: 
(1) enzimas proteolíticas, liberadas de lisossomos dos osteoclastos; 
(2) diversos ácidos, incluindo o ácido cítrico e o ácido lático, liberados das mitocôndrias e vesículas secretoras.
As enzimas digerem ou dissolvem a matriz orgânica do osso, enquanto os ácidos provocam a dissolução dos sais ósseos. As células osteoclásticas também absorvem minúsculas partículas de matriz óssea e cristais por fagocitose, dissolvendo-os e liberando os produtos no sangue.
As células osteoclásticas de reabsorção óssea não apresentam receptores de PTH. Duas proteínas de osteoblastos responsáveis por essa sinalização são o ativador de receptor para o ligante B do fator nuclear k (RANKL) e o fator estimulador de colônias de macrófagos, que parecem necessários para a formação de osteoclastos maduros.
Ativador de receptor para o ligante B do fator nuclear k (RANKL):
1- O PTH se liga a receptores nos osteoblastos adjacentes, que estimulam a síntese de RANKL, também chamado ligante de osteoprotegerina (OPGL).
2- O RANKL se liga aos seus receptores RANK nas células pré-osteoclastos, fazendo com que eles se diferenciem em osteoclastos multinucleados maduros.
3- Os osteoclastos maduros, então, desenvolvem uma borda pregueada e liberam enzimas e ácidos que promovem a ressorção óssea.
Fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF)
1- O M-CSF se liga aos seus receptores nas células pré-osteoclastos, o que provoca a sua diferenciação em osteoclastos maduros.
Os osteoblastos também produzem osteoprotegerina (OPG), por vezes denominado fator de inibição da osteoclastogênese, citocina que inibe a ressorção óssea.
· A OPG atua como um receptor “isca”, ligando-se a RANKL e impedindo-o de interagir com esse receptor, inibindo, assim, a diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos madurosque ressorvem osso.
· A vitamina D e o PTH parecem estimular a produção de osteoclastos maduros através de uma dupla ação, inibindo a produção de OPG e estimulando a formação de RANKL.
· O hormônio estrogênio estimula a produção de OPG
Excreção Renal de Cálcio e Fosfato
Canal epitelial de Ca2+ pertencente a família do potencial receptor transiente (TRP), grupo de canais iônicos, chamado vaniloide tipo 6 (TRPV6) que se liga a uma proteína intracelular chamada de calbindina-D9k. Em que, a proteína sequestra o cálcio absorvido e leva para a célula epitelial, podendo assim ser transportado para a corrente sanguínea tanto por trocador Na+-Ca2+ quanto por ATPase.
O processo de transporte global é regulado pelo hormônio 1,25 di-hidroxicolecalciferol, em que aumenta os níveis de Ca quando seus níveis abaixam. 
O cálcio plasmático é filtrado nos rins, mas 98 a 99% do cálcio é reabsorvido:
· 60% reabsorvido nos tubos proximais 
· 40% na Alça Henle e no túbulo distal. 
· Quando a concentração do cálcio é baixa, essa reabsorção se mostra acentuada; assim, quase nenhum cálcio é perdido na urina.
· O aumento insignificante da concentração sanguínea de cálcio iônico acima do normal eleva acentuadamente a excreção desse elemento.
A excreção renal do fosfato é controlada por um mecanismo de transbordamento:
· Quando a concentração de fosfato no plasma está abaixo do valor crítico de aproximadamente 1 mmol/L, todo o fosfato no filtrado glomerular é reabsorvido, não ocorrendo qualquer perda pela urina.
· Quando está acima dessa concentração crítica, a perda de fosfato é diretamente proporcional ao aumento adicional.
METABOLISMO DO FOSFATO 
- Encontrado no: ATP; monofosfato de adenosina cíclico (AMPc); 2,3-difosfoglicerato; Proteinas; e em outros compostos vitais do corpo
- A regulação da função celular estar relacionado com a fosforilação e a desfosforilação de proteínas.
- 85 a 90% de fosfato é encontrado no esqueleto. Cerca de 12mg/dl representa o total de fosfafo plasmático:
· 2/3 compostos orgânicos 
· 1/3 fosfato inorgânico (Pi): PO43-, HPO42- e H2PO4-. 
- O fosfato inorgânico no plasma é filtrado nos glomérulos, e 85 a 90% dos filtrados são reabsorvidos por transporte ativo envolvendo dois cotransportadores dependentes de sódio relacionados, NaP-IIa e NaP-IIc. 
- O NaP-IIa é inibido por PTH, provocando sua degradação e impedindo a reabsorção renal de Pi.
- O Pi é absorvido no intestino delgado. A captação ocorre pelo cotransporte NaP-IIb, em que aproveita a baixa concentração de Na+ no meio extracelular para transportar o PI contra o gradiente de Na+. 
VITAMINA D E OS HIDROXICOLECALCIFERÓIS
O transporte ativo de Ca2+ e PO43- a parti do intestino é aumentado por um metabólito da vitamina D.
Como é produzida a vitamina D? 
A vitamina D3 (Colecalciferol) é produzida na pele a partir do 7-desidrocolesterol (Precursor), que é formado a partir da concentração de colesterol, sendo assim a ação da luz solar age para produzir Vitamina. A reação envolve a formação de Pré-vitamina D3, que é convertida (Iosmerização) lentamente em Vitamina D3 (COLECALCIFEROL). Esta e seus derivados são transportados no plasma ligados a globulina, proteína de ligação da vitamina D. 
A vitamina D3 também é ingerida na dieta. 
Como age a vitamina D3 no fígado? 
A vitamina D3 é convertida em 25-hidroxicolecalciferol, em que nas células dos túbulos proximais dos rins é convertido ao metabólito mais ativo em 1,25-di-hidroxicolecalciferol (calcitriol). O qual é produzido também na placenta, em queratinócitos na pele e em macrófagos. E o metabolismo menos ativo formado nos rins: 24,25-di-hidroxicolecalciferol.
MECANISMO DE AÇÃO
O 1,25-di-hidroxicolecalciferol estimula a expressão de vários grupos envolvidos no transporte e na manipulação de Ca por meio do seu receptor.
- Grupo das proteínas calbindina-D9k e D28k: encontrados no Intestino, Encéfalo e nos Rins.
- O 1,25-di-hidroxicolecalciferol também aumenta o número de grupo de canais iônicos, chamado vaniloide tipo 6 (TRPV6) que se liga a uma proteína intracelular calbindina e o trocador de Ca, a ATPase, com intuito de absorver mais cálcio na dieta.
- O 1,25-di-hidroxicolecalciferol também facilita a reabsorção de cálcio nos rins por meio do canal iônico TROV5, nos tubos proximais. Aumentando a atividade dos osteoblastos, necessário para calcificação normal da matriz, e por consequência gera o aumento na atividade dos osteoclastos (Retira a matriz mineral para jogar para o sangue).
REGULAÇÃODA SÍNTESE 
O 1,25-di-hidroxicolecalciferol é catalisada pela 1α-hidroxilase renal, o qual é regulada por retroalimentação pelo Ca e PO4 plasmático
- ↑Ca ocorre baixa produção de 1,25-di-hidroxicolecalciferol e no seu lugar os rins produzem 24,25-di-hidroxicolecalciferol. 
- 1α- hidroxilase é estimulada pelo PTH que ioniza o 1,25-di-hidroxicolecalciferol
- ↓Ca ocorre secreção de PTH para produção do 1,25-di-hidroxicolecalciferol. 
- Os aumentos na ingestão de vitamina D, até 2,5 vezes a quantidade normal, têm pequeno efeito na quantidade final formada de vitamina D ativada.
Para regular o nível de cálcio o que o corpo faz? 
RINS: PTH produz 1,25-di e impede a eliminação de cálcio na urina. OSSOS: provoca a reabsorção de cálcio para o plasma. 
- ↓PO4 ocorre o aumento na produção de 1,25-di-hidroxicolecalciferol
- ↑PO4 ocorre a inibição de 1,25-di-hidroxicolecalciferol
- ↑1,25-di-hidroxicolecalciferol ocorre retroalimentação negativa, abaixando o 1α- hidroxilase. E retroalimentação positiva produzindo o 24,25-di-hidroxicolecalciferol. Inibindo assim a expressão de PTH.
Portanto, em concentrações de cálcio abaixo desse nível, o PTH promove a conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins. Em concentrações mais elevadas do cálcio ao suprimir o PTH, o 25- hidroxicolecalciferol é convertido em composto diferente — o 24,25-di-hidroxicolecalciferol — que tem efeito quase nulo de vitamina D.
Efeito “Hormonal” da Vitamina D para Promover a Absorção Intestinal de Cálcio
O 1,25-di-hidroxicolecalciferol atua como um tipo de “hormônio” para promover a absorção intestinal de cálcio. Favorece essa absorção, em grande parte, por meio do aumento, em torno de dois dias, da formação de calbindina, uma proteína ligante do cálcio, nas células epiteliais intestinais. Essa proteína atua na borda em escova dessas células para transportar o cálcio para o citoplasma celular. O cálcio, então, desloca-se através da membrana basolateral da célula por difusão facilitada.
A Vitamina D Diminui a Excreção Renal de Cálcio e Fosfato.
Efeito da Vitamina D no Osso e sua Relação com a Atividade do Paratormônio.
A administração de quantidades extremas dessa vitamina provoca a absorção do osso. Na ausência da vitamina mencionada, o efeito do PTH na indução da absorção óssea (assunto a ser discutido na próxima seção) é bastante reduzido ou até mesmo impedido.
AS GLÂNDULAS PARATIREOIDES (PTH)
ANATOMIA
Possuímos 4 glândulas paratireoides: duas nos polos superiores da tireoide e duas nos polos inferiores.
- Cada glândula possui dois tipos de células: 
· Células principais- Abundantes, contêm um aparelho de Golgi bem desenvolvido (separação e no endereçamento das moléculas sintetizadas nas células) associado ao reticulo endoplasmático e grânulos secretores, sintetizam e secretam PHT.
· Células oxífila- menos abundantes, contem grânulos oxifilicos e grande número de mitocôndrias no seu citoplaspa.
SÍNTESE E METABOLISMO DO PTH
PTH é um polipeptídeo linear que contém 84 resíduos de aminoácidos. Ele é sintetizado a parti do pré-pró-PTH que contém 115 resíduos de aminoácidos.
1. O pré-pró-PTH entra no retículo endoplasmático, onde uma sequência-linar é removida do aminoterminal para formar o polipeptídeo de 90 aminoácidos (pró-PTH)
2. Seis resíduos de aminoácidos são removidos do aminoterminal do pró-PTH no aparelho de Golgi, e o polipeptídeo PTH de 84 aminoácidos é armazenado em grânulos secretores e liberado como o principal produto secretor das células principais.
A meia-vida do PTH é de aproximadamente 10min e o polipeptídeo secretado é clivado pelas células de Kupffer no fígado em fragmentos que são provavelmente biologicamente inativos. O PTH e estes fragmentos são então depurados pelos rins. 
EFEITO DO PARATORMÔNIO NAS CONCENTRAÇÕES DE CÁLCIO E FOSFATO NO LÍQUIDO EXTRACELULAR
O aumento da concentração do cálcio é ocasionado, principalmente, por dois efeitos do PTH: (1) aumenta a absorção de cálcio e de fosfato a partir do osso; e (2) diminui com rapidez a excreção de cálcio pelos rins. A redução da concentração de fosfato é provocada pelo intenso efeito do PTH em elevar a excreção renal de fosfato — efeito amplo o suficiente, a ponto de superar o aumento da absorção óssea do fosfato.
O Paratormônio Mobiliza o Cálcio e o Fosfato do Osso
O PTH apresenta dois efeitos para mobilizar o cálcio e o fosfato no osso:
1- Fase rápida que se inicia em minutos e aumento progressivo por algumas horas. Essa fase resulta da ativação das células ósseas já existentes (principalmente os osteócitos), para promover a liberação de cálcio e fosfato.
2- Segunda fase é muito mais lenta, exigindo alguns dias ou até semanas para seu pleno desenvolvimento; tal fase provém da proliferação dos osteoclastos, seguida pela reabsorção osteoclástica muito acentuada do próprio osso, e não meramente da absorção óssea dos sais de fosfato cálcico.
O Paratormônio Diminui a Excreção de Cálcio e Aumenta a Excreção de Fosfato pelos Rins
O PTH também aumenta a reabsorção tubular renal do cálcio, ao mesmo tempo em que diminui a reabsorção de fosfato. A absorção elevada de cálcio ocorre, em grande parte, nos túbulos distais finais, nos túbulos coletores, nos ductos coletores iniciais e possivelmente, em menor escala, na alça ascendente de Henle.
O Paratormônio Aumenta a Absorção Intestinal de Cálcio e Fosfato
O PTH aumenta a formação de 1,25-di-hidroxicolecalciferol e isso aumenta a absorção de cálcio pelo intestino.
MECANISMO DE ACÃO
Existem três diferentes receptores de PTH: 
1. hPTH/PTHrP 
2. PTH2 (hPTH2-R) não se liga à PTHrP: encontrando no encéfalo, na placenta e no pâncreas. 
3. CPTH que reage com o carboxiterminal em vez do aminoterminal do PTH.
Os dois primeiros reagem com a proteína G heterotrimérica, eles ativam a adenilato-ciclase, aumentando o AMPc intracelular.
Pseudo-hipoparatireoidismo uma doença que atinge o receptor, ou seja, apesar do baixo nível de cálcio o PTH não responde, permanecendo inalterado. Como é solucionado? A forma mais comum ocorre a redução congênita de 50% da atividade da proteína G e o PTH não produz um aumento normal na concentração de AMPc. 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO
O Ca2+ circulante atua diretamente nas glândulas paratireóides por retroalimentação negativa para regular a secreção de PTH. a chave para essa regulação é um receptor de Ca2+ da membrana celular, o CaSR. Ativação desse receptor acoplado a proteína G na paratireóide inibe a secreção de PTH. Desse modo quando o nível de Ca2+ no plasma é alto a secreção de PTH é inibida e o cálcio é depositado nos ossos. Quando ele é baixo A secreção aumenta e o Ca2+ é mobilizado a partir dos ossos. 
O 1,25-di-hidroxicolecalciferol atua diretamente nas glândulas paratireóides para diminuir a concentração do mRNA do pré-pré-PTH. O aumento do fosfato plasmático estimula a secreção de PTH ao abaixar o nível de cálcio livre no plasma e inibir a formação do 1,25-di-hidroxicolecalciferol 
CALCITONINA
A calcitonina, hormônio peptídico secretado pela glândula tireoide, tende a diminuir a concentração plasmática do cálcio e, em geral, tem efeitos opostos aos do PTH. No entanto, o papel quantitativo da calcitonina nos seres humanos é bem menor que o do PTH na regulação da concentração do cálcio iônico.
A síntese e a secreção da calcitonina ocorrem nas células parafoliculares, ou células C, situadas no líquido intersticial entre os folículos da glândulatireoide.
O Aumento da Concentração Plasmática do Cálcio Estimula a Secreção de Calcitonina
Isso gera um segundo mecanismo de feedback hormonal para o controle da concentração plasmática do cálcio iônico; no entanto, esse mecanismo é relativamente fraco e atua de modo oposto ao sistema representado pelo PTH.
A Calcitonina Diminui a Concentração Plasmática do Cálcio
A calcitonina diminui a concentração sanguínea do cálcio iônico com rapidez, começando dentro de minutos após a injeção desse hormônio peptídico, pelo menos por dois modos:
1. O efeito imediato consiste na redução das atividades absortivas dos osteoclastos e possivelmente do efeito osteolítico da membrana osteocítica por todo o osso, desviando o equilíbrio em favor da deposição de cálcio nos sais cálcicos ósseos intercambiáveis.
2. O segundo e mais prolongado efeito da calcitonina baseia-se na diminuição da formação de novos osteoclastos. Além disso, como a ressorção osteoclástica do osso leva, secundariamente, à atividade osteoblástica, o declínio da quantidade de osteoclastos é seguido pela queda do número de osteoblastos. Por essa razão, o resultado efetivo é a redução nas atividades osteoclástica e osteoblástica, por longo período, e, portanto, efeito pouco prolongado na concentração plasmática do cálcio iônico.
Em certas osteopatias como a doença de Paget, em que aatividade osteoclástica está muito acelerada, a calcitonina apresenta efeito muito mais potente de redução na absorção do cálcio.