Paratormônio, Calcitonina, Metabolismo de Cálcio e Fosfato, Vitamina D e Ossos

Prévia do material em texto

Paratormônio, Calcitonina, Metabolismo de Cálcio e Fosfato, 
Vitamina D e Ossos
Visão geral da regulação de cálcio e fosfato no líquido extracelular e no plasma
· [Ca] = 9,4 mg/Dl
· Papeis desempenhados pelo cálcio: contração dos músculos esqueléticos, cardíacos e lisos; coagulação sanguínea; transmissão de impulsos nervosos; etc
· As células excitáveis são sensíveis às alterações das concentrações de Ca, assim a hipercalcemia provoca depressão progressiva do sistema nervoso e a hipocalcemia induz a maior excitação desse sistema
· A maior parte do Ca é armazenada nos ossos, sendo amplos reservatórios. Há liberação de Ca em caso de queda da concentração do líquido extracelular e armazenamento de Ca em caso de excessos
· Cálcio: 0,1% líquido extracelular; 1% nas células e o restante nos ossos
· Aproximadamente 85% do fosfato corporal se encontra armazenado nos ossos. O fosfato é controlado por muitos dos fatores reguladores do cálcio
· Fosfato: 85% ossos; 14% nas células e 1% no líquido extracelular
· O cálcio iônico é a forma relevante para a maior parte das funções do cálcio no corpo. Somente 50% do Ca do corpo apresenta-se ionizado e como difusíveis através da membrana dos capilares
· HPO4= 1,05 mmol/L; H2PO4- 0,26 mmol/L. 
· Quantidade total média de fosfato inorgânico no sangue: 3 a 4 mg/dL
Efeito fisiológicos não ósseos das alterações das concentrações de cálcio e de fosfato no Lec
· A variação de fosfato no LEC, de valores bem abaixo do normal até duas a três vezes a mais, não provoca efeitos imediatos importantes no organismo
· A redução ou aumento do cálcio pode causar efeitos fisiológicos extremos e imediatos. A hipocalcemia e hipercalcemia crônica reduzem intensamente a mineralização óssea
· Hipocalcemia: causa excitação no sistema nervoso e tetania (espasmo carpopédico). O sistema nervoso fica mais excitável por aumento da permeabilidade da membrana neuronal aos íons sódio, permitindo o desencadeamento natural de potenciais de ação
Tetania: 6 mg/L de cálcio
Letal: 4mg/L de cálcio
· Hipercalcemia: deprime o sistema nervoso e a atividade muscular. Atividades reflexas do sistema nervoso tornam-se lentificadas.
Efeitos passam a ser sentidos: acima de 12 mg/L
Intensificação dos efeitos: acima de 15 mg/L
Precipitação de cristais de fosfato de cálcio pelo corpo: acima de 17 mg/L
ABSORÇÃO E EXCREÇÃO DE CÁLCIO E FOSFATO
· Absorção intestinal e excreção fecal de cálcio e fosfato:
· Valores usuais de ingestçao de Ca e fosfato: 1000 mg/dia
· A vitamina D promove a absorção de Ca pelos intestinos (35% disso é absorvido e o restante remanescente no intestino é excretado nas fezes)
· 250 mg/dia de Ca chega aos intestinos por meio dos sucos gastrointestinais secretados e pelas células descamadas da mucosa
· Aproximadamente 90% (900 mg) da ingestão diária de cálcio é excretada nas fezes 
· A absorção intestinal de fosfato ocorre com facilidade. Quase todo o fosfato da dieta é absorvido para o sangue do intestino e depois excretado na urina, exceto pela porção excretada nas fezes em combinação com o Ca não absorvido
· Excreção renal de cálcio e fosfato:
· Normalmente os túbulos renais reabsorvem 99% do cálcio filtrado e em torno de 100 mg/dia são excretados na urina
· Nos túbulos distais finais e nos ductos coletores iniciais a reabsorção dos 10% remanescente é seletiva, dependendo da concentração do cálcio iônico no sangue. Assim a concentração baixa de cálcio leva a uma reabsorção acentuada (quase nenhum Ca é perdido na urina) (homeostase)
· A excreção renal de fosfato é controlada por mecanismos de transbordamento, ou seja, quando a concentração estiver abaixo do valor crítico, todo o fosfato do filtrado glomerular é absorvido. Acima desse valor a perda do fosfato é diretamente proporcional ao aumento adicional (homeostase)
· O PTH (fator mais importante de controle da reabsorção e da excreção de cálcio nas porções distais do néfron) pode aumentar intensamente a excreção do fosfato pelos rins (desempenha controle sobre a concentração plasmática de fosfato e do rim)
 
OSSO E SUA RELAÇÃO COM O CÁLCIO E O FOSFATO EXTRACELULARES
· Composto de matriz orgânica e fortalecido por depósito de sais ósseos.
· O osso compacto possui aproximadamente 30% de matriz e 70% de sais
· Matriz orgânica: fibras colágenas e substância fundamental
· Sais ósseos: cálcio e fosfato, o sal cristalino é conhecido como hidroxiapatita
· Certos íons têm capacidade de se conjugarem aos cristais ósseos. Os principais são o magnésio, sódio, potássio e carbonato. Alguns íons estranhos também podem se conjugar, como estrôncio, urânio, plutônio, chumbo, ouro e outros metais pesados.
· A deposição de substâncias radioativas no osso pode causar irradiação prolongada dos tecidos ósseos, e, se uma quantidade suficiente for depositada, pode ocorrer o desenvolvimento de um sarcoma osteogênico (câncer ósseo). 
· As fibras colágenas são compostas de segmentos periódicos e os cristais de hidroxiapatita se situam adjacentes a cada segmento da fibra. Isso é essencial para a força do osso.
· A hidroxiapatita não precipita no líquido extracelular apesar da supersaturação dos íons cálcio e fosfato. Existem inibidores, como o pirofosfato que impedem..
· Essa precipitação é possível em condições anormais, como nas paredes arteriais na arteriosclerose.
· Mecanismo da calcificação óssea: 
1. Secreção de colágeno e de substância fundamental por osteoblastos
2. O colágeno passa por polimerização formando fibras colágenas
3. O tecido resultante transforma-se em osteoide (parece cartilagem, mas tem fácil precipitação de sais)
4. Osteoblastos ficam encarcerados no osteoide, se tornando osteócitos
5. Sais de cálcio se precipitam nas superfícies das fibras colágenas, se tornando os cristais de hidroxiapatita
INTERCÂMBIO DE CÁLCIO ENTRE O OSSO E O LÍQUIDO EXTRACELULAR
· Presença de cálcio do tipo intercambiável (que volta a concentração normal em pouco tempo após um aumento ou diminuição na concentração) na composição óssea, que sempre está em equilíbrio com os íons cálcio no LEC
· Esse cálcio também é encontrado em todas as células, principalmente aquelas com alta permeabilidade (fígado e trato gastrointestinal) 
· A importância do cálcio intercambiável está na provisão de mecanismo rápido de tamponamento para manter a concentração de cálcio ionico no LEC, evitando sua ascensão em níveis excessivos ou sua queda. 
· A deposição óssea é feita pelos osteoblastos e a absorção óssea é função dos osteoclastos. 
· O hormônio da paratireóide (PTH) estimula a atividade dos osteoclastos e a ressorção óssea de modo indireto. O PTH se liga a receptores nos osteoblastos adjacentes fazendo com que liberem OPGL (RANKL). O OPGL (RANKL) ativa receptores (RANK) nas células pré-osteoclastos, fazendo com que se diferenciem em osteoclastos maduros. 
· Os osteoblastos produzem osteoprotegerina (OPG) que se liga ao OPGL e inibe a ressorção óssea. A OPG se opõe a atividade de ressorção óssea do PTH. 
· A vitamina D e o PTH aparentam estimular a produção de osteoclastos maduros através da inibição da produção de OPG e estimulando a formação de OPGL (ou RANKL). O estrógeno estimula a produção de OPG 
· Exceto nos casos de crescimento a deposição e a absorção óssea costumam ser equivalentes entre si. O estresse físico estimula a deposição osteoblástica e a calcificação óssea. A fratura de osso ativa ao máximo todos os osteoblastos periosteais e intraosseos envolvidos na fratura.
· Canal de Havers: canal de passagem dos vasos sanguíneos:
· Ósteon: nova área de osso depositado
VITAMINA D
· A vitamina D possui efeito de aumentar a absorção de cálcio no trato intestinal e apresenta efeitos significativos sobre a deposição e a absorção ósseas. O produto responsável por essas ações é o 1,25-di-hidroxicolecalciferol - 1,25(OH2:)D3; - que é o produto ativo da vitamina D no fígado e no rim. 
· Existem sucessivas etapas para a formação da vitamina D. A Vitamina D3 (colecalciferol) é formada na pele, em consequência da irradiação solar (raios UV). O colecalciferol é convertido em 25-hidroxicolecalciferolno fígado e depois há a formação do 1,25-Di-hidroxicolecalciferol (apresenta efeito inibidor por feedback) nos rins. Essa conversão no rim requer a presença do PTH. O PTH assim, exerce influência potente na determinação dos efeitos funcionais da vitamina D no organismo. 
· O controle por feedback impede a ação excessiva da vitamina D. Mesmo com alta ingestão de vitamina D3 a concentração de 1,25-Di-hidroxicolecalciferol permanece normal. Além disso, a conversão controlada da vitamina D3 em 1,25(OH2:)D3 conserva a vitamina D armazenada no fígado para uso futuro
· 25-Di-hidroxicolecalciferol é a forma mais ativda da vitamina D, importância do rim nessa formação
· A concentração de 1,25-Di-hidroxicolecalciferol é inversamente influenciada pela concentração de Ca no plasma. Isso ocorre por dois motivos: 
· O cálcio inibe a conversão que ocorre no rim (minimamente);
· A secreção de PTH é muito suprimida quando a concentração plasmática do cálcio iônico se eleva acima de 9 a 10 mg/100 ml (principalmente). Com isso, haverá a diminuição da absorção de cálcio pelos intestinos, pelos ossos e pelos túbulos renais, levando a queda da concentração do cálcio iônico para seu nível normal
AÇÕES DA VITAMINA D
· Efeitos sobre os intestinos, rins e ossos: aumento da absorção de cálcio e fosfato para o LEC e auxilio da regulação dessa substancia por feedback. Isso ocorre por meio do aumento da formação de calbindina, proteína ligante do cálcio, nas células epiteliais intestinais. 
· A vitamina D diminui a excreção renal de cálcio e fosfato (aumenta a absorção pelos túbulos renais). 
· Receptores para vitamina D estão presentes na maioria das células do corpo
· Na ausência de vitamina D o efeito do PTH no osso é bastante reduzido ou até impedido
Paratormônio 
· Representa potente mecanismo para o controle das concentrações extracelulares de cálcio e de fosfato, mediante a redução da reabsorção intestinal, da excreção renal e do intercâmbio desses ions entre o LEC e o osso. 
· Atividade excessiva da glândula paratireoide provoca rápida absorção de sair de calcio dos ossos: hipercalcemia. Hipofunção das glândulas paratireóides provoca: hipocalcemia. Ações do PTH: 
· Aumenta a absorção de cálcio e fosfato, retirando do ossopç
· Diminui com rapidez a excreção de cálcio pelos rins. 
· A redução da concentração de fosfato é provocada pelo intenso efeito do PTH em aumentar a excreção renal de fosfato (efeito intenso que supera o aumento da absorção do fosfato a partir do osso). 
· O PTH atua em uma primeira fase na qual resulta da ativação das células ósseas já existentes (principalmente osteócitos), para promover a liberação seguida da reabsorção de cálcio e fosfato no osso, por meio da osteólise (quando a bomba osteocítica [bombeia íons cálcio do líquido ósseo para o extracelular] fica excessivamente ativada, a concentração de cálcio no líquido ósseo declina ainda mais, e então os sais de fosfato de cálcio são liberados do osso, a inativação da bomba aumenta a concentração de cálcio no líquido ósseo). O PTH ativa essa bomba, causando a rápida remoção dos sais de fosfato de cálcio dos cristais ósseos... A segunda fase (mais lenta) é a proliferação dos osteoclastos pelo PTH (níveis excessivos de PTH, a ressorção osteoclástica pode levar ao enfraquecimento ósseo e à estimulação secundária dos osteoblastos, na tentativa de corrigir a condição enfraquecida do osso.)
· O PTH eleva a reabsorção tubular renal do cálcio (nos túbulos distais finais e nos túbulos coletores) e reduz a reabsorção tubular proximal de ions fosfato. Além disso, ele aumenta a absorção de cálcio e de fosfato presente nos intestinos, pelo aumento da vitamina D. 
· Grande parte do efeito do PTH em seus órgãos-alvo é mediada pelo mecanismo de segundo mensageiro do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Alterações na concentração de íons de cálcio no líquido extracelular são detectadas por um receptor sensível ao cálcio nas membranas das células da paratireoide. O receptor sensível ao cálcio é um receptor acoplado à proteína G. Primeiro mensageiro: íons de cálcio, ativam a fosfolipase C, que aumenta o inositol 1,4,5-trifosfato intracelular e a formação de diacilglicerol.. Eles estimulam a liberação de cálcio do estoque do íon que diminuem a secreção de PTH.. Inversamente, a diminuição da concentração de íons cálcio no líquido extracelular inibe essas vias e estimula a secreção de PTH. (sistema de feedback)
· A redução da concentração do cálcio iônico no LEC faz com que as glândulas paratireoides aumentem sua secreção. No raquitismo, gravidez e lactação a glândula fica aumentada de tamanho devido a uma maior depleção (perda) de Ca. 
· O aumento da concentração de cálcio iônico acima do normal provoca diminuição da atividade e do volume das paratireoides. Isso ocorre, por exemplo: quando há quantidade excessiva de cálcio na dieta; teor elevado de vitamina D na dieta, absorção óssea causada por outros fatores que não são o PTH (como o desuso ósseo).
Resumo dos efeitos do Hormônio da Paratireoide (PTH)
 1. O PTH estimula a ressorção óssea, levando à liberação de cálcio para o liquido extracelular; 
2. O PTH aumenta a reabsorção de cálcio e diminui a reabsorção de fosfato pelos túbulos renais, levando à diminuição da excreção de calcio e ao aumento da excreção de fosfato; 
3. O PTH é necessário para a conversão de 25-hidroxicole-calciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol, que por sua vez, aumenta a absorção de cálcio pelos intestinos. Essas ações em conjunto fornecem meios potentes de regulação da concentração do cálcio extracelular.
CALCITONINA
· Hormônio peptídeo secretado pela tireoide o qual tende diminuir a concentração plasmática do cálcio e, em geral, tem efeitos opostos aos do PTH. A calcitonina diminui a concentração plasmática de cálcio. O papel de regulação quantitativo da calcitonina em relação ao PTH é bem menor. Atua por mecanismo de feedback.
· O principal estímulo para a secreção da calcitonina é a elevação da concentração de cálcio iônico no LEC. O PTH é estimulado pela queda do LEC.
· O efeito da calcitonina em crianças é maior devido ao fato que a remodelagem óssea ocorre mais rapidamente nessa faixa etária. Já a intensidade diária de absorção e de deposição de cálcio no adulto é pequena
Controle da concentração iônica de calcio
1. A primeira linha de defesa: tamponamento do cálcio intercambiável nos ossos; 
2. A segunda linha de defesa: controle hormonal da concentração de cálcio iônico.
Hipoparatireoidismo
· Quando as glândulas paratireoides não secretam a quantidade suficiente do PTH, a reabsorção osteocítica do cálcio intercambiável diminui e os osteoclastos ficam quase totalmente inativos. 
· Queda dos níveis de calcio nos líquidos corporais mas o Osso costuma permanecer resistente (cálcio e fosfato não estão sendo absorvidos do osso). Quando a depressão é muito grande pode desenvolver-se tetania.
Hiperparatireoidismo primário
· Anormalidade das glândulas paratireoides, induz à secreção inapropriada e excessiva do PTH. 
· Produz atividade osteoclástica extrema nos ossos. Eleva a concentração do cálcio ionico no LEC e aumenta a excreção de fosfato (deprime a concentração desse ion). 
· Clinica: descalcificação óssea, fraturas (osteite fibrosa cistica).
Hiperparatireoidismo secundário
· Altos niveis do PTH como forma de compensação para a hipocalcemia. Pode ser causado por deficiência de vitamina D ou por doença renal crônica.
Raquitismo causado por Deficiência de Vitamina D
· Ocorre principalmente em crianças, sendo o resultado da deficiência de cálcio ou fosfato no LEC, causada, em geral, pela falta de vitamina D. 
· Durante o raquitismo prolongado, o aumento compensatório acentuado na secreção de PTH provoca extrema absorção osteoclástica do osso, o que o toma progressivamente mais fraco. Pode ocorrer tetanismo (quando há extrema depleção de cálcio sem conseguir compensar através do PTH). 
· A osteomalácia ("raquitismo do adulto"): causa grave deficiência óssea.
Osteoporose
· Diminuição da matriz óssea orgânica Atividadeosteoblástica costuma estar abaixo do normal. As causas mais comuns são: falta de estresse físico sobre os ossos em função de inatividade; desnutrição em grau suficiente a ponto de impedir a formação da matriz proteica; deficiência de vitamina C necessária para formação de osteóide pelos osteoblastos; falta de secreção de estrógeno no período de pós-menopausa, já que esses hormônios diminuem o número e a atividade dos osteoclastos, idade avançada com redução do hormônio de crescimento e de outros fatores de crescimento e anabolismo proteico, sindrome de cushing, pela quantidade maciças de glicocorticoides secretados que provocam redução da deposição proteica e aumento do catabolismo protéico
RESUMO
Ressorção = reabsorção = cálcio vai do osso para o sangue, cálcio vai da urina para o sangue
Pi: fosfato
Regulação hormonal de cálcio e fosfato depende da vitamina D ativa e do PTH, ambos são conhecidos como hormônios calciotrópicos..
Tecidos chave: intestino (absorve o cálcio e o fósforo), ossos (local de armazenamento) e rins (determinação de expressão e reabsorção)
O PTH será estimulado se tiver uma baixa concentração de cálcio circulante. Se isso ocorrer, terão receptores CaSR que estão nas células principais da paratireóide. Será inibido se houver uma hipercalcemia e se houver 1,25 Di-hidroxivitamina D, pois ela inibe a expressão do gene PTH e estimula a expressão do gene do CaSR (indireto).
Existe receptor de PTH somente nos ossos e nos rins:
Ossos: estimula osteoblastos e liberação de cálcio e fósforo (estamos constantemente renovando o osso, osteablastos formam o osso e osteoclastos quebram o osso e cálcio e fósforo que estavam ali são levados para o sangue)
Rins: estimula 1 alfa hidroxilase (enzima que converte vitamina D [colecalciferol] em vitamina D ativa [calcitriol]), inibe a reabsorção de fósforo e estimula a reabsorção de cálcio
Vitamina D é pró-hormônio (inativa). A 1,25 Di-hidroxicolecalciferol é a forma ativa e auxilia na absorção intestinal de cálcio e fosfato. 
Vitamina D é obtida na dieta e na conversão na pele. Colesterol quando sofre ação de raios UV se converte em vitamina D.
A conversão da vitamina D em 25 hidroxivitamina D é realizada no fígado (sofreu uma hidroxilação na posição 25). A 25 hidroxivitamina D chega nos rins e lá pode hidroxilar tanto a posição 24 ou a posição 1, se hidroxilar a 24, vira 24,25 Di-hidroxivitamina D (inativa), se hidroxilar a 1, vira 1,25 Di-hidroxivitamina D (calcitriol, ativa) 
A 1 alfa hidroxilase é estimulada pela baixa calcemia ou aumento do PTH ou diminuição da concentração de fosfato.
Vitamina D tem receptor no intestino, nos ossos, nos rins e nas glândulas paratireóides
O objetivo principal da vitamina D é aumentar as concentrações plasmáticas de cálcio e fósforo para que haja a mineralização óssea (que aumenta a resistência óssea). Se não tiver a mineralização o osso fica mole, osteomalácia.
Para que tenhamos disponibilidade de cálcio e fósforo no osso, a vitamina D tem outras ações: 
Osteóide: nome da matriz óssea recém formada que ainda não foi calcificada. A vitamina D age junto com o PTH para garantir a renovação óssea.
Transporte intestinal de cálcio pode ocorrer por via transcelular ou paracelular (por meio de junções). Na transcelular: o cálcio entra na célula por meio de um canal (TRPV5 ou TRPV6) presente na membrana apical (do lúmen pra dentro da célula). Uma vez dentro da célula o cálcio se liga a calbindina e depois ocorre dissociação (o cálcio vai sair e a calbidina fica). O cálcio sai através de uma cálcio atpase (PMCA) presente na membrana basolateral (entre o sangue e a célula).
Transporte intestinal de fósforo pode ocorrer por via transcelular mediado pelo NPT2 (presente na membrana apical) que é um cotransportador sódio fosfato.
Como o PTH tem ação no osso:
Nós sabemos que o osso está em uma constante renovação óssea (uma parte construindo [osteoblastos] e uma parte quebrando [osteoclastos]). Osteoclastos são responsáveis pela reabsorção óssea, tira cálcio e fósforo do osso e manda pro sangue.
Os osteoblastos e os osteoclastos têm uma comunicação para que estejam em equilíbrio (homeostase).. Osteoporose é quando não há esse equilíbrio entre formação e reabsorção óssea.
Pra “comer” osso precisa de “dente”. Quem tem dente é adulto. O pré-osteoclasto não tem essas serrinhas e quem faz eleamadurecer e passar a ter é o osteoblasto.
RANKL (RANK ligante) do osteoblasto se liga com o RANK que está presente no osteoclasto. Essa ligação faz com que haja a osteoclastogênese, o osteoclasto amadurece e “ganha dente”.
Quando tem muita reabsorção óssea, o osteoblato expressa a osteoprogeterina (OPG), que inibe a osteoclastogênese.
O PTH tem receptor nos osteoblastos, mas ele não tem receptor nos osteoclastos. A ação do PTH nos osteoblastos é direta por isso. E é indireta no osteoclasto porque não tem como estimular o osteoblasto e não estimular o osteoclasto.
Por isso o PTH estimula a renovação óssea.
PTH intermitente VS. PTH contínuo. 
No hiperparatireoidismo primário tem um excesso de PTH contínuo. Isso causa uma perda de equilíbrio entre produção e reabsorção óssea. Assim, a reabsorção vai superar a produção, porque construir o osso é muito mais demorado do que quebrar. Esses pacientes, portanto, tem osteoporose. 
O tratamento pra osteoporose é a administração do PTH intermitente. PTH intermitente estimula diretamente o osteoblasto, não quebro a balança e aumento a reabsorção, pelo contrário, estimulo a formação.
PTH intermitente: formação óssea
PTH contínuo: reabsorção óssea
Resumo:
a
nnn
O Calcitonina é um novo hormônio que exerce efeitos fracos sobre a calcemia, opostos aos paratireóideos, esse hormônio e denominado “calcitonina”, é secretado pela tireóide
A calcitonina é produzida pela tireóide e possui efeito contrário ao do paratormônio, quer dizer, é hipocalcemiante, diminuindo o nível de cálcio plasmático quando necessário, pois age aumentando a deposição do cálcio nos ossos e dentes e aumenta a excreção renal
Um aumento na secreção de calcitonina promove, nos ossos, um aumento da atividade osteoblástica. Através desta, ocorre uma maior síntese de tecido ósseo (matriz protéica), o que atrai grande quantidade de íons cálcio e fosfato do sangue para este novo tecido. Na matriz, cálcio e fosfato combinam-se entre sí e com outros íons, formando os diversos sais ósseos, que são responsáveis pela rigidez do tecido ósseo. É eficaz na redução da hipercalcemia e na concentração de fosfatos em doentes com hiperparatiroidismo, hipercalcemia idiopática na criança, intoxicação por vitamina D e em metástases ósseas.
Um aumento na secreção de paratormônio promove, nos ossos, um aumento da atividade osteoclástica, o que transfere íons cálcio e fosfato destes tecidos para o sangue. Além disso, o paratormônio aumenta também a atividade da membrana osteocítica que, por meio de transporte ativo, transfere grande quantidade de íons cálcio dos ossos para o sangue. Ambos os eventos promovem uma elevação da calcemia.