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Brasília-DF. Farmacologia do SiStema digeStório e reSpiratório Elaboração Daniela Martins da Silva Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração Sumário APrESEntAção ................................................................................................................................. 4 orgAnizAção do CAdErno dE EStudoS E PESquiSA .................................................................... 5 introdução.................................................................................................................................... 7 unidAdE i Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório.......................... 9 CAPítulo 1 FisioPatologias qUe envolvem o sistema digestório ....................................................... 9 CAPítulo 2 Fármacos Utilizados Para tratamento dos distúrbios qUe acometem o sistema digestório ...................................................................................... 26 CAPítulo 3 estUdo das interações Farmacológicas e seUs mecanismos: droga-droga/droga-nUtriente ...................................................................................... 56 unidAdE ii Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema resPiratório ..................... 67 CAPítulo 1 FisioPatologias qUe envolvem o sistema resPiratório .................................................. 67 CAPítulo 2 Fármacos Utilizados Para tratamento de distúrbios do sistema resPiratório ........... 76 CAPítulo 3 estUdo das interações Farmacológicas e seUs mecanismos: droga-droga/droga-nUtriente ...................................................................................... 88 unidAdE iii cUidados FarmacêUticos em relação às interações ................................................................ 92 CAPítulo 1 cUidados FarmacêUticos na Prevenção e resolUção de Problemas da teraPêUtica Farmacológica em relação às interações .................................................................. 92 PArA (não) FinAlizAr ..................................................................................................................... 98 rEFErênCiAS ................................................................................................................................. 99 4 Apresentação Caro aluno A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD. Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo. Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira. Conselho Editorial 5 organização do Caderno de Estudos e Pesquisa Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam tornar sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta para aprofundar seus estudos com leituras e pesquisas complementares. A seguir, apresentamos uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos e Pesquisa. Provocação Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor conteudista. Para refletir Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões. Sugestão de estudo complementar Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso. Atenção Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a síntese/conclusão do assunto abordado. 6 Saiba mais Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões sobre o assunto abordado. Sintetizando Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos. Para (não) finalizar Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado. 7 introdução O nosso organismo constitui-se de diversos sistemas corpóreos. São eles: sistema digestório, respiratório, circulatório, excretor, nervoso, locomotor, reprodutor e endócrino. Nas pessoas saudáveis, eles devem funcionar, em total sincronia, como numa linha de produção. Para isso, é necessário que ocorra uma interdependência entre eles. Neste material, vamos ver um pouco da fisiologia e da farmacologia dos sistemas respiratório e digestório. De forma sucinta, a digestão se inicia na boca, onde o alimento é cortado, mastigado e triturado. Em seguida, vai para faringe e desce pelo esôfago até o estômago. Nesse local ocorre uma grande transformação, pois o alimento sofre a ação de enzimas e sucos gástricos para ser “quebrado” em partículas menores. Depois, segue para o intestino delgado, onde a digestão é finalizada. Os resíduos vão ao intestino grosso e são eliminados pelo ânus. Ao contrário, os nutrientes são absorvidos no intestino delgado e caem na circulação sanguínea. Aí está a primeira interdependência a ser apontada: é necessário que ocorra a ingestão de nutrientes (os mais variados e equilibrados) para que estes sejam levados, através da circulação sanguínea, a todas as células de nosso corpo, de modo que elas, as células, tenham condições de exercer as suas respectivas funções. Quanto à respiração, ela ocorre da seguinte forma: inspiramos o gás oxigênio, juntamente com outros gases existentes na atmosfera, mas o primordial para nossa sobrevivência é o oxigênio. Nos alvéolos pulmonares ocorrem, então, as trocas gasosas, ou seja, troca-se o gás carbônico (CO2) por gás oxigênio (O2) e este último é levado para todas as células de nosso organismo através do sangue. Qual é a relação da digestão com a respiração? Simples, os produtos finais de cada processo, principalmente a glicose (proveniente da digestão) e o oxigênio (proveniente da respiração) precisam chegar a uma parte da célula específica, a mitocôndria (esta é uma organela citoplasmática), que realiza diversas reações químicas, transformando a glicose e o oxigênio em energia (ATP), que, por sua vez, é necessária para realizarmos todas as nossas funções vitais, como andar, correr, estudar, namorar etc. objetivos » Apresentar conceitos gerais das doenças que afetam os sistemas digestório e respiratório. 8 » Compreender a importância do correto uso dos medicamentos. » Favorecer o aprendizado de uso dos fármacos. » Refletir sobre o uso dos fármacos nas doenças digestivas e respiratórias. 9 unidAdE i FármACoS utilizAdoS PArA o trAtAmEnto dE diStúrbioS do SiStEmA digEStório CAPítulo 1 Fisiopatologias que envolvem o Sistema digestório introdução O Sistema Digestório humano é formado por um longo tubooco musculoso que se estende da cavidade bucal ao ânus, sendo também chamado de canal alimentar ou trato gastrintestinal, ao qual estão associados órgãos e glândulas que participam da digestão. Apresenta os seguintes órgãos: cavidade oral, faringe, esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso e ânus (Figura 1). Os órgãos anexos são os dentes, a língua, as glândulas salivares, o fígado, a vesícula biliar e o pâncreas. Os dentes auxiliam no rompimento físico do alimento e a língua auxilia na mastigação e na deglutição. Os outros órgãos nunca entram em contato direto com o alimento. Esses órgãos produzem ou armazenam secreções que passam para o trato gastrintestinal e auxiliam na decomposição química do alimento. O Trato Gastrointestinal (TGI) tem como função armazenar, digerir e absorver nutrientes, eliminando os resíduos que não são aproveitados pelo organismo. Tal função é regulada pelo sistema nervoso central, sistema nervoso entérico e hormônios localizados no próprio TGI. 10 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Figura 1. sistema digestório. Fonte: graaff, 2013. As paredes do tubo gastrintestinal são estruturadas em quatro camadas: a mucosa, a submucosa, a muscular e a serosa. A mucosa é a camada mais interna do tubo alimentar e consta de três componentes: revestimento epitelial, lâmina e músculo. A submucosa constitui-se de tecido conjuntivo frouxo, no qual há fibras elásticas e nervosas. A terceira camada da parede do tubo alimentar compõe-se de feixes de músculos lisos: externamente, de natureza circular; internamente, de natureza longitudinal. A camada mais externa do tubo gastrintestinal é de natureza fibrosa, na porção situada acima do diafragma, e serosa abaixo dele (peritônio). Os alimentos fornecem nutrientes para construção de estruturas celulares e, ainda, liberação de energia para as atividades celulares. A função da digestão é converter os alimentos em componentes menores e solúveis, para serem mais bem absorvidos pelo organismo. A fragmentação dos alimentos ocorre por processos mecânicos, à mastigação (dentes). Após a fragmentação, as partículas menores sofrem tratamento químico, pela ação das enzimas, em presença da água. A digestão química inicia-se na boca pela ação das enzimas da saliva. A principal enzima da saliva é a ptialina (amilase salivar); ela acelera a hidrólise de polissacarídeos (amido e derivados). Posteriormente, o alimento, que se transforma em bolo alimentar, é empurrado pela língua para o fundo da faringe, sendo encaminhado para o esôfago, impulsionado pelas ondas peristálticas, e chega ao estômago; nesse caminho, o alimento não sofre nenhum tipo de ação química. 11 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Os movimentos gastrintestinais podem ser divididos em dois tipos funcionais distintos: 1. peristaltismo e; 2. movimentos de mistura. O peristaltismo propele o conteúdo gastrintestinal ao longo do tubo digestivo; consiste em constrições circulares, em torno da víscera, que se propagam ao longo de sua parede, o que empurra o conteúdo visceral para diante. O peristaltismo é controlado, em sua maior parte, por ação nervosa intrínseca do plexo mioentérico na parece visceral, que representa o sistema nervoso controlador do próprio tubo digestivo. Os movimentos de mistura variam conforme a região do tubo digestivo. No estômago, são, principalmente, movimentos peristálticos locais, propagados apenas por pequenas distâncias na parede gástrica produzindo, como resultado, a mistura com as secreções gástricas. No intestino delgado, a mistura é realizada, em sua maior parte, por múltiplos anéis de contração, espaçados de 6 cm a 10 cm ao longo do intestino, ocorrendo várias vezes por minuto, dividindo o conteúdo intestinal, de modo repetitivo, em pequenas frações. No estômago, o alimento sofre a ação da pepsina, principal enzima do suco gástrico. A pepsina é produzida na forma inativa de pepsinogênio, que é ativado pelo HCl (ácido clorídrico). Esta enzima digere as proteínas. Para lubrificação do bolo alimentar e proteção da parede estomacal contra a ação das enzimas e do HCl, ocorre a produção do muco. Saindo do estômago, o bolo alimentar termina a digestão no intestino delgado, onde recebe a ação do suco pancreático, da bile e do suco entérico. Os produtos finais da digestão serão absorvidos pela mucosa do intestino. Do intestino, o sangue rico em nutrientes é levado para o fígado (desintoxicação) e, posteriormente, para a circulação geral. O processo físico-químico da digestão culmina no duodeno, com a formação de unidades de nutrientes em condições de serem absorvidas. Exemplo: monossacarídeos, aminoácidos, ácidos graxos e mono e diglicerídeos etc. A absorção de água realiza-se durante todo o percurso do intestino delgado e do intestino grosso, e a quantidade de água determinará as características físicas da matéria fecal. Nos diferentes segmentos do tubo digestivo, têm lugar os processos de digestão, absorção e secreção de diferentes substâncias. O segmento final do tubo digestivo está constituído pelo intestino grosso, que está capacitado somente para absorver água e pode determinar a consistência da matéria fecal. A ingestão de líquidos, para este fim, deve ser de aproximadamente 1.200 ml/ 12 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo dia, porém a esta quantidade deve-se adicionar quase 7.000 ml/dia para as secreções, fígado e trato intestinal. Dessa quantidade, eliminam-se aproximadamente 100 ml com a matéria fecal, e o resto é absorvido, em sua totalidade, pela mucosa intestinal. Mudanças na velocidade do trânsito intestinal vão determinar maior ou menor absorção de água. Assim, quanto menor a velocidade, maior quantidade de água absorvida e, consequentemente, maior a secura da matéria fecal. São poucas as camadas de células que separam o conteúdo intestinal do sangue nas paredes centrais. Milhões de prolongamentos digitiformes, denominadas vilosidades, aumentam a área de contato entre o conteúdo e a superfície intestinal. As microvilosidades presentes na zona apical aumentam, ainda mais, a área superficial de intercâmbio de nutriente e água. O trato gastrintestinal contém, em suas paredes, um sistema nervoso “próprio”, ou seja, de grande autonomia, que determina pela liberação de mediadores químicos a aceleração ou o atraso dos movimentos peristálticos propulsados. Essa autonomia não é total, já que as situações emocionais ou de estresse podem ativar neurotransmissores intestinais. Às vezes, esses fenômenos alternam, constituindo uma forma clínica que se conhece como colo irritável ou instável. Existe também importante influência hormonal local (hormônios produzidos pelo próprio tubo digestivo) ou geral (o hormônio tireoidiano que é acelerador do peristaltismo). Os hormônios digestivos são, em geral, moléculas proteicas que influem nos fenômenos da secreção e mobilidade intestinal. No estômago, forma-se a gastrina, hormônio cuja função é estimular a produção de ácido clorídrico. Já no intestino, ocorre a produção de três hormônios essenciais ao processo digestivo. A secretina atua sobre o pâncreas, estimulando a liberação de bicarbonato, enquanto o hormônio colecistoquinina estimula a liberação de bile pela vesícula biliar e a liberação de enzimas pelo pâncreas. Por fim, o hormônio enterogastrona atua sobre o estômago, inibindo o peristaltismo estomacal. Os distúrbios gastrintestinais são definidos como condições em que ocorrem combinações de sinais e sintomas recorrentes ou crônicos do aparelho digestório sem que uma causa seja detectada. Essas desordens são muito frequentes na prática clínica diária. Dentre os principais distúrbios gastrintestinais destacam-se: constipação, diarreia, disbiose, náuseas e vômitos, gastrite, refluxo gastroesofágico e doenças intestinais inflamatórias. 13 FármacosUtilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i úlceras e gastrite O estômago possui o muco secretado por células especializadas, além de secretar o bicarbonato, que forma uma camada inerte semelhante a um gel que protege a mucosa contra o suco gástrico. O desequilíbrio entre a produção de muco e a secreção ácida pode resultar em lesão da mucosa, que se manifesta como uma inflamação (gastrite), podendo progredir para a erosão (úlceras). Gastrite é a inflamação do epitélio gástrico. É uma dispepsia não ulcerosa, que ocorre devido à exposição excessiva à secreção de ácido pepsina. Nesse caso, ocorre um desequilíbrio entre agentes agressores da mucosa e os agentes de defesa da mucosa gástrica. Os sintomas mais comuns da gastrite são: » Fome (sensação de vazio no estômago, pode desenvolver hiperfagia compensatória). » Dor epigástrica. » Azia (sensação de queimação, ardência). » Perda de apetite (sensação de saciedade). » Náuseas e vômito (casos mais graves, geralmente associados a ulcerações). » Desconforto da região superior do abdome. Os agentes causadores da gastrite aguda são: » Anti-inflamatórios não-esteroidais: inibição da COX fisiológica que produz prostaglandina que estimula a formação da mucosa gástrica. » Tabagismo: agressão crônica, que ativa a via inflamatória sistêmica gerando inflamação secundária na mucosa gástrica. » Álcool: devido à acidez e toxicidade que ativa a via inflamatória gástrica. » Estresse: alterações no Sistema Nervoso Autônomo. Os agentes causadores da gastrite crônica são: » Helicobacter pylori. » Autoimune. 14 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo » Idiopáticas (causa desconhecida). » Envelhecimento. A bactéria Helicobacter pylori (H.pylori) é uma bactéria espiral, presente em cerca de 20 a 60% da população. Vive e se multiplica na camada mucosa do epitélio gástrico. Pode ou não causar erosões. A bactéria H. pylori possui uma enzima chamada urease que transforma ureia em amoníaco, com o objetivo de neutralização do pH da região que é ácido e que assim torna-se alcalino. Em compensação a esse mecanismo, o estômago produz quantidades maiores de ácido gástrico, baixando mais o pH (MOBLEY et al., 1988). COELHO, L. G. V.; ZARERKA, S. II Consenso Brasileiro sobre Helicobater pylori. Arquivos de Gastroenterologia, v. 42, no 2, pp. 128-132, 2005. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/%0D/ag/v42n2/a12v42n2.pdf> MOBLEY, H.L; CORTESIA, M.J.; ROSENTHAL, L.E.; JONES, B.D. Characterization of urease from Campylobacter pylori. Journal of Clinical Microbiology, v.26, no 5, pp.831-836, 1988. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC266469/pdf/jcm00077-0063. pdf> Úlcera é o agravamento da inflamação (gastrite). São orifícios na mucosa do trato gastrointestinal ocasionado por erosões ou destruição da mucosa. A úlcera péptica desenvolve-se dentro do revestimento do estômago ou intestino delgado. De 5% a 10% dos norte-americanos apresentam úlcera péptica em alguma fase da vida. Há dois tipos de úlcera péptica. A que ocorre no estômago é chamada de úlcera gástrica. Se a úlcera desenvolve-se no intestino delgado, ela é denominada de acordo com o local em que se apresenta. A mais comum é a úlcera duodenal, que se desenvolve no duodeno, primeira porção do intestino delgado. As complicações são perfurações e hemorragia. Agentes agressivos que provocam úlceras: » Acidez gástrica. » Atividade péptica. » Infecção por H. pylori. » Estimulação excessiva da secreção de ácido-pepsina. 15 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Falhas dos mecanismos protetores fisiológicos: » Comprometimento da mucosa. » Redução da secreção de bicarbonato e muco. » Capacidade regenerativa epitelial. » Redução das prostaglandinas. O paciente que desenvolve úlcera pode apresentar os sintomas: » Corrosão epigástrica. » Queimação. » Dor constante. » Náuseas e vômito. » Distensão abdominal. » Emagrecimento. O refluxo também pode produzir dor e queimação semelhantes à gastrite e à úlcera, mas nesse caso, a dor está localizada no esôfago. Isso pode ocorrer quando o indivíduo come excessivamente no jantar ou deita-se imediatamente após a refeição noturna. Quando o paciente apresenta azia e refluxo frequente pode tratar-se de doença do refluxo gastroesofagiano; nesse caso, o tratamento é semelhante ao indicado para os pacientes com gastrite e úlcera. As substâncias do trato gastrintestinal que regulam a secreção ácida gástrica podem ser liberadas na corrente sanguínea como a gastrina (fator endócrino), histamina (fator parácrino) ou acetilcolina (fator neuronial), possuem receptores específicos localizados na membrana basolateral das células parietais no corpo e no fundo gástrico como CCK2, H2 e M3 respectivamente (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMAN, 2012). O mecanismo de ação dos três secretagogos sobre a célula parietal não está bem esclarecido, mas os farmacologistas apresentam a hipótese da célula única. De acordo com essa hipótese, a célula parietal possui receptores para a histamina, receptores M2 muscarínicos para a acetilcolina e receptores de gastrina. A ação desses receptores estimula uma bomba de prótons que secreta hidrogênio para o lúmen. O cloro utilizado para formação de ácido clorídrico é ativamente transportado para o interior de canalículos existentes na célula, que se comunica com a luz das glândulas gástricas e, 16 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo portanto, com a luz do estômago. O tratamento da úlcera, quando causada pela bactéria H. pylori é uma associação de antibióticos e antiácidos ou antiulcerosos e, quando não é causada pela bactéria, utilizam-se apenas antiácidos ou antiulcerosos. refluxo gastroesofágico Segundo o conceito adotado pelo I Consenso Brasileiro da Doença do Refluxo Gastroesofágico, Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) é a afecção crônica decorrente do fluxo retrógrado de parte do conteúdo gastroduodenal para o esôfago e/ou órgãos adjacentes a este, acarretando variável espectro de sintomas e/ou sinais esofagianos e/ou extraesofagianos, associados ou não a lesões teciduais. Normalmente, a estrutura anatômica da transição esôfago-gástrica encontra-se posicionada no sentido de impedir que haja significativo refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago. Contribuem para essa defesa a angulação oblíqua do esôfago abdominal em relação a sua entrada no estômago, o pilar diafragmático direito ou diafragma crural, o ligamento freno-esofágico, a roseta de mucosa gástrica junto à cárdia e a prega de Gubaroff. O material que reflui, apesar dessas barreiras, é remetido de volta ao estômago por meio de eficientes ondas peristálticas (depuração esofágica). A lesão induzida no esôfago pelo refluxo é constituída por erosões no epitélio escamoso (esofagite de refluxo), detectável pela endoscopia. Ulcerações, estenoses e metaplasia colunar (esôfago de Barrett) representam complicações da esofagite de refluxo. Além disso, o material refluído pode atingir áreas dos tratos digestivo e respiratório determinando sintomas extraesofágicos. Nem todas as pessoas que sofrem de doença do refluxo apresentam lesões no esôfago. Desse modo, podemos distinguir dois tipos de doença ou esofagite de refluxo: » Esofagite não erosiva: quando não se observam erosões (feridas) no esôfago. » Esofagite erosiva: quando é possível observar erosões (feridas) no esôfago inflamado. Fatores de risco que levam ao desenvolvimento da doença Algumas situações e hábitos de vida, em conjunto, tornam mais prováveis o aparecimento de refluxo gastroesofágico. 17 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Entre eles, destacam-se: » Hábitos tabágicos. » Obesidade. » Consumo de bebidas alcoólicas. » Algunsalimentos (por exemplo: derivados do tomate, citrinos, chocolate e bebidas com cafeína). » Hérnia do hiato: doença em que uma parte do estômago passa do abdômen (barriga), local da sua localização normal, para o tórax, por meio do diafragma (que separa o abdômen do tórax). Nem todas as pessoas que sofrem desta doença têm refluxo. No entanto, essa situação favorece o aparecimento de refluxo. » Uso de roupa apertada na zona da barriga. » Gravidez. » Tosse. » Obstipação. » Uso de alguns medicamentos (nitratos, estrogênios, contraceptivos orais, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-agonistas, anticolinérgicos, entre outros). » Obstipação e diarreia. Evacuações infrequentes, bolo fecal de pequeno volume, consistência endurecida das fezes e dor anorretal são, isoladamente ou em associação, sinais e sintomas de constipação intestinal (SCHILLER, 2001). Sua manifestação ocorre, especialmente, nas mulheres, nas quais a prevalência é três vezes maior que a dos homens, e em pessoas com idade acima de 40 anos (ANDRE et al., 2000; NAVARRO-RODRIGUES; ROCHA; ZANANDRÉA, 2004), podendo ser de origem funcional ou orgânica (MAHAN; SCOTT- STUMP, 2005). A obstipação é definida por diversos autores como uma sensação, com certa carga subjetiva, que o indivíduo tem acerca de uma lentidão de seu ritmo evacuatório fecal. Quando se interroga a quem padece de obstipação, obtêm-se diferentes definições sobre o assunto. Algumas pessoas sentem-se obstipadas, porque suas fezes são pequenas ou duras, ou ambas, ao mesmo tempo; são difíceis de evacuar, pouco frequentes ou menos 18 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo frequentes que antes, ou mesmo porque ficam com a sensação de uma evacuação incompleta. O aparecimento da constipação intestinal funcional é resultante de vários fatores, tais como o sedentarismo, hábitos alimentares, desvios de postura e ausência de regularidade para o esvaziamento intestinal (CHEHTER, 2012). A constipação orgânica pode ser decorrente de anormalidades anatômicas, bioquímicas, endócrinas, neurológicas ou musculares, alterações colorretais e uso de medicamentos (AMBROGINI; MISZUTEN, 2003). Na maior parte dos pacientes obstipados, não se detecta uma causa orgânica que a explique. São denominados obstipados idiopáticos crônicos. O farmacêutico, quando presta assistência a um paciente que se considera obstipado, levanta uma série de interrogações sobre a etiologia do problema. Trata-se da manifestação de uma doença orgânica digestiva? Ou extradigestiva? Provocada por mudança na dieta? Por medicação? Ou se trata de obstipação idiopática? É importante reconhecer entre a mudança recente do hábito defecatório, a modificação no aspecto das fezes, aparecimento de perda sanguínea ou de alterações evacuárias de longa data, que podem preocupar, mas de relativa significação clínica. Como é uma evacuação normal? Não é fácil avaliar se uma evacuação é normal ou não. O tamanho é variável; depende da deformação imposta pela musculatura anorretal, do peso, o tipo de dieta e as variações geográficas. Se avaliarmos a consistência, devemos recordar que o homem tem disposições mais macias. Essa característica é ainda notória nos vegetarianos que nos omnívoros. Especialmente, o caso da mulher, que vive a obstipação mais intensamente que o homem, principalmente aquelas que trabalham fora de casa. Qual é a frequência considerada fisiológica? Nesse lado do planeta, três a cinco vezes por semana. Entretanto, a normalidade da evacuação não deve ser considerada com relação à frequência, mas com relação à sensação de bem-estar que o ato fisiológico proporciona. O que fazer diante de uma obstipação? Descartada uma patologia orgânica, devemos avaliar se estamos na presença de um estado constipatório, ou se se trata de uma atitude de hipocondria ou supervalorização de sintoma. Muitas vezes, ao conhecer o núcleo da família, é possível saber se a obstipação existe realmente ou se simplesmente é supervalorizada, ou se existe um histórico familiar de abuso de agentes evacuantes e se podemos oferecer modos mais fisiológicos para solucionar o problema. Por aconselhamentos familiares, muitas pessoas utilizam desnecessariamente laxantes, às 19 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i vezes, convencidos de que quanto maior o número de evacuações, mais eficiente será o nível de depuração das toxinas. tipos de obstipação Pode ser ocasional ou crônica. A ocasional está relacionada às mudanças de estilo de vida, ex.: viagem, mudança, já a crônica pode estar relacionada à doença crônica (a tratar) ou a algum desequilíbrio da função intestinal por maus hábitos na alimentação ou no estilo de vida. O sintoma principal que os idosos apresentam é o esforço para defecar. No sexo feminino, mas também no masculino, a depressão, bem como o sedentarismo, as doenças crônicas, o emprego de medicamentos (antiespasmódicos, antidepressivos, anti-histamínicos, anti-hipertensivos, antiparkinsonianos, opiáceos, antiácidos, compostos de ferro etc.) associam-se, com frequência, à obstipação. Os pacientes obstipados queixam-se constantemente de dor abdominal e distensão, configurando um quadro do gênero colo irritável. Em crianças obstipadas, podemos observar, e é motivo de aconselhamento, a aparição de perda involuntária de matéria fecal em importantes dimensões que ocupa o reto e rebaixa a sua capacidade. Em idosos, bem como em pacientes com pós-operatório prolongado ou imobilizados, são frequentes as consultas por pseudodiarreias causadas pela acumulação de matéria fecal, ocupando grande parte do reto e sigmoide, que constituem os chamados bolos fecais ou fecalomas, que podem requerer tratamentos especiais, inclusive a cirurgia. Andrade, M. A.; Silva, M. V. S.; Mendonça, S.; Freitas, O. Assistência farmacêutica frente à obstipação intestinal no idoso. Infarma, v. 15, no 9-10, 2003. Disponível em: < http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/86/infarma004.pdf > Dado que o colo pelviano é atravessado pelos sistemas geniturinário e digestivo, e é a sustentação desses tecidos, é lógico considerar que a retenção de matéria fecal, em tempo e volume, possa provocar sintomas em outros aparelhos. Ante todo o exposto, é necessária uma avaliação individualizada do quadro patológico, entrevistando o usuário, com vistas à identificação correta dos sintomas para o aconselhamento farmacêutico. Para isso, é necessário saber o que perguntar, como e 20 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo quando perguntar. Em síntese, efetuar um conjunto de perguntas, de modo a obter respostas que nos permitam agir corretamente. Na análise de sua intervenção, no processo saúde/doença, deve o farmacêutico obter as seguintes informações, em relação aos sintomas apresentados pelo usuário: » Questionar há quanto tempo o paciente encontra-se constipado e quais são os sintomas: › Assim é possível determinar se o paciente sofre de obstipação. As respostas do paciente podem indicar se é necessário orientá-lo a procurar um médico. › Sintomas graves que indicam a necessidade de procurar o médico: sangramento retal, perda de peso abdominal. › Laxantes não devem ser usados por pessoas que apresentem sintomas abdominais graves ou sintomas de apendicites. » Verificar se o paciente modificou os hábitos alimentares devido a alguma dieta ou por outros motivos: › Procurar investigar quais são os agentes estimuladores dos movimentos de evacuação desse paciente. Muitos casos de obstipação são resultado de mudanças nos hábitos alimentares ou ambientais, bem como viagens e situações de estresse. › O paciente pode precisar de informações sobre a prevenção da obstipação, por meio de dieta adequada, ingestão de líquidos e exercícios. › É importante reforçar que os laxantes não devem ser usados para manter hábitosregulares de evacuação fecal. » Questionar se o paciente está sendo tratado de alguma doença, crônica ou aguda: › Algumas vezes, a terapia por meio de medicamentos é a causa da obstipação e, talvez, seja necessário o uso, ocasional, de laxante mais ameno. › Certas condições crônicas, como a hipertensão, necessitam de consideração especial, devido aos eletrólitos contidos nos sais laxantes. 21 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i › Se o paciente tem histórico de desordens intestinais ou outras doenças conhecidas que possam ser associadas com a obstipação, então, o paciente deve ser aconselhado para não se automedicar. » Questionar se o paciente tentou abrandar a obstipação: › É importante certificar-se se o paciente já tentou abrandar a sua constipação com laxantes. › O farmacêutico deve decidir se recomenda outro laxante para o paciente ou o encaminha a um médico. » Perguntar se o paciente já usou laxante anteriormente; em caso afirmativo, com que periodicidade: › Uma das causas mais importantes da obstipação é o abuso dos laxantes. Se o farmacêutico encontra pacientes com o “hábito de laxantes”, deve prevenir o paciente dos efeitos colaterais inerentes a essa prática, e informá-lo ao sobre como manter a evacuação fecal regular, sem utilização desse tipo de agente. Soares, A. K.A.; Rolim, L. R.; Dias, M. M.; Moraes, M. E.A. Hábitos alimentares e uso de laxantes em pacientes com constipação funcional. Infarma, v.22, no 1/4, pp. 67-72, 2010. Disponível em: <http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/ pdf/125/ infarma_pb75.pdf> náusea e vômito Náuseas e vômitos não são sinônimos. É importante distingui-los, uma vez que alguns fármacos são mais eficazes contra náuseas e outros contra vômitos. Náusea é a sensação desagradável associada à necessidade de vomitar, enquanto o vômito é a expulsão forçada de conteúdo gástrico. O ato de vomitar é controlado pelo centro do vômito, localizado na formação reticular lateral na medula. Recebe aferências da zona quimiorreceptora (assoalho do 4o ventrículo), aparelho vestibular, cerebelo, núcleo do trato solitário e ainda de centros corticais superiores. São vários os tipos de receptores envolvidos na transmissão de impulsos ao centro do vômito: os acetilcolínicos muscarínicos, os dopaminérgicos (D2), os histamínicos (H1), os opioides, os serotoninérgicos (5HT3) e neurocinínicos (NK-1). As vias envolvidas no vômito podem ser acionadas por numerosos estímulos que se integram e ativam o centro do vômito. 22 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Náusea e o vômito são sintomas comuns e podem estar associados a quase todas as doenças ou situações de estresse. Suas causas comuns são: distúrbios gastrintestinais, cardiovasculares, infecciosos, neurológicos ou metabólicos; farmacoterapia; álcool; dor; estímulos nocivos centrais e periféricos; radioterapia; cinetose (labirintite) e estados pós-operatórios. O diagnóstico de náusea é clínico, baseado na história relatada pelo paciente e seus familiares, uma vez que se trata de sensação subjetiva. É importante questionar o paciente a respeito de seu desejo de se alimentar, sensação de fraqueza, eventual dificuldade mecânica para deglutir, presença de sede e/ou fome, reação a determinados alimentos e odores, e fatores desencadeantes do sintoma. A avaliação do estado nutricional do paciente e dos sinais de desidratação pode contribuir para o diagnóstico de náuseas crônicas e/ou intensas. A etiologia de náuseas e vômitos é sempre sugerida pela história clínica, porém de acordo com a suspeita deve-se iniciar uma investigação complementar, conforme sugestão: » Etiologia gastrintestinal. Indagar sobre disfagia e proceder ao exame adequado da cavidade oral. O critério clínico, a endoscopia digestiva alta pode ser útil. Questionar o hábito intestinal, incluindo eliminação de gases e fezes. Examinar por completo o abdome: inspeção, palpação, percussão e ausculta, em busca de sinais e sintomas de obstrução intestinal, podendo-se diferenciar distensão gasosa de ascite. Nesses casos, a investigação radiológica do abdome pode estar indicada. » Drogas. Indagar sobre medicações em uso e sua associação com o início do quadro de náuseas e vômitos. » Metabólicas. Questionar sobre o hábito urinário, medicações em uso e solicitar dosagem sérica de ureia, creatinina e eletrólitos, quando indicada. » Toxinas. Indagar sobre tratamentos oncológicos em curso (radioterapia, quimioterapia) e sua associação com o início dos sintomas. Indagar sobre febre, surgimento ou mudança do aspecto do escarro, disúria e outros sintomas de infecção. Solicitar exames complementares, conforme a suspeita clínica. » Metástases no sistema nervoso central. Indagar sobre cefaleia, vertigem, convulsões, déficit motor localizado, alterações da visão e da marcha. 23 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i » Psicossomáticos. Considerar causa psicológica nos pacientes em que nenhuma das causas anteriores foi evidenciada, bem como naqueles com antecedentes de transtorno comportamental e/ou do humor. disbiose A ingestão do alimento não garante que seus nutrientes estarão biodisponíveis para serem utilizados pelas células. Para que isso realmente ocorra, é fundamental o equilíbrio entre a quantidade e a qualidade e condições químicas, bioquímicas e fisiológicas adequadas para que ele possa ser degradado e utilizado. O intestino humano é o habitat natural de uma população diversa e dinâmica de microrganismos que, pela evolução, foram adaptados para viver e colonizar as mucosas e o lúmen intestinal. No organismo saudável, várias espécies de bactérias estão presentes no intestino, a maioria delas anaeróbias estritas. A microbiota intestinal exerce influência considerável sobre inúmeras reações bioquímicas do hospedeiro. Paralelamente, quando em equilíbrio, impede que microrganismos potencialmente patogênicos presentes exerçam seus efeitos. Por outro lado, o desequilíbrio da microbiota pode resultar na proliferação de patógenos, com consequente infecção bacteriana (OLIVEIRA et al., 2002). A disbiose pode ser definida como um desequilíbrio na microbiota intestinal que produz efeitos prejudiciais, interferindo profundamente na integridade do intestino. É caracterizado por uma disfunção colônica, na qual ocorre predomínio das bactérias patogênicas sobre as bactérias benéficas. Foram levantados alguns fatores que possivelmente podem ser atribuídos às causas dessa alteração da microbiota intestinal, entre os quais estão: » Uso indiscriminado de antibióticos, que matam tanto as bactérias úteis como as nocivas. » Uso de anti-inflamatórios hormonais e não hormonais. » Abuso de laxantes. » Consumo excessivo de alimentos processados em detrimento de alimentos crus. » Excessiva exposição a toxinas ambientais. » Doenças consumptivas, como câncer e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids); 24 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo » Disfunções hepatopancreáticas. » Estresse. » Diverticulose. » Outros fatores, como a idade, o tempo de trânsito e pH intestinal, a disponibilidade de material fermentável, o estado imunológico do hospedeiro e a má digestão (ALMEIDA et al., 2008). Estudos mostram que inúmeras doenças estão relacionadas à disbiose intestinal. Alto número de bactérias patogênicas desequilibra a produção das secreções dos órgãos do TGI, levando à insuficiência pancreática, diminuição da função biliar, deficiência de ácido clorídrico e danos ao funcionamento intestinal. A falta de enzimas também afeta a capacidade de absorção dos nutrientes, causando um déficit nutricional que, entre outros prejuízos, concorrerá para a perda de peso. Esse distúrbio também pode levar à hipovitaminose, pois a microbiota intestinal é responsávelpela síntese de vitaminas, principalmente as do complexo B (ALMEIDA et al., 2008). A disbiose torna-se ainda mais perigosa quando se associa, ou até mesmo provoca outros distúrbios, como o aumento da permeabilidade intestinal. Uma das principais funções da mucosa intestinal é sua atividade de barreira, que impede as moléculas ou microrganismos antigênicos ou patógenos de entrarem na circulação sistêmica. Quando essa proteção é rompida, a permeabilidade intestinal pode ocorrer e as bactérias do intestino, alimento não digerido ou toxinas podem translocar por meio dessa barreira. Assim, a integridade intestinal deve ser mantida para que haja o equilíbrio das bactérias intestinais e a nutrição saudável de enterócitos e colonócitos (ALMEIDA et al., 2008). doença inflamatória intestinal A doença inflamatória intestinal é considerada uma doença crônica classificada em 2 subtipos: Colite Ulcerativa (CU) e Doença de Crohn (DC). Embora essas doenças tenham algumas manifestações gastrointestinais comuns e possam responder a fármacos similares, Xavier e Podolski (2007) sugerem que elas resultam de mecanismos patogenéticos diferentes. Em análises histológicas, as lesões da doença de Crohn apresentam infiltrações de linfócitos e macrófagos, formação de granulomas e fibromas da submucosa, enquanto as lesões da colite ulcerativa apresentam infiltrados de linfócitos e neutrófilos. De forma mais simples podemos dizer que na Doença de Crohn, o perfil das citocinas inclui altos níveis de interleucinas IL-12 e IL-23, interferonas e fator de necrose tumoral alfa, 25 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i que são características de processos inflamatórios mediados por linfócitos auxiliares T1 (TH1), em compensação na colite ulcerativa, a resposta inflamatória é semelhante às reações mediadas por linfócitos TH2. Na atualidade vários estudos apresentam melhores explicações sobre o processo inflamatório das doenças intestinais crônicas porém podemos resumir apontando as células TH17 com um papel importante na inflamação intestinal, principalmente na Doença de Crohn (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMAN, 2012). Fatores de risco: » Fatores ambientais: Tabaco. » Medicamentos: alguns estudos apontam os contraceptivos orais, porém ainda é contraditório. » Dieta. » Fatores genéticos. » Agentes infecciosos. » Fatores imunológicos. » Estresse. Sintomas: » Dor abdominal grave ou crônica. » Diarreia. » Perda de peso. » Falta de apetite. » Sangramento retal. » Dor nas articulações. » Problemas de pele » Febre. 26 CAPítulo 2 Fármacos utilizados para tratamento dos distúrbios que acometem o Sistema digestório tratamento de úlcera e gastrite Classes de medicamentos utilizados Podemos dividir os medicamentos utilizados para regulação da secreção ácida gástrica pelo seu mecanismo de ação, assim dividimos em 4 grupos: » Inibidores da bomba de prótons. » Antagonistas dos receptores H2. » Agentes que aumentam as defesas da mucosa. » Antiácidos. Figura 2. regulação fisiológica e farmacológica da secreção gástrica. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. 27 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Na figura acima, podemos visualizar uma célula semelhante às células enterocromafins (ECL) que secreta histamina, uma célula ganglionar do Sistema Nervoso Entérico (SNE), uma célula parietal que secreta ácido e uma célula epitelial superficial, que secreta muco citoprotetor e bicarbonato. As vias fisiológicas podem ser estimulatórias (+) ou inibitórias (-). Em 1 e 3, podemos ver influxos de fibras colinérgicas pós-ganglionares, e em 2 verificamos um influxo neural do nervo vago. quadro 1. os agonistas fisiológicos e seus respectivos receptores de membrana. receptor agonistas fisiológicos Muscarinico (M) Nicotínico (N) Acetilconina CCK2 Colecistocinina 2 H2 Histamina EP3 Prostaglandina E2 (PGE2) Fonte: Própria. inibidores da bomba de prótons Pertencem a esse grupo, os medicamentos: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol. São benzimidazólicos substituídos que se assemelham aos antagonistas dos receptores de Histamina (H2) na sua estrutura, porém possuem mecanismo de ação bem diferente. Os inibidores da bomba de prótons (iBP) são pró-fármacos ativados em ambiente ácido, o que explica o motivo da necessidade de ser administrado em jejum, cerca de 30 minutos antes das refeições. Após sua absorção na circulação sistêmica, na forma de pró-fármaco difunde-se nas células parietais do estômago e acumula-se nos canalículos secretores ácidos, onde é ativado pela formação de uma sulfenamida tetracíclica catalisada por prótons, retendo o fármaco. Assim, a forma ativada pode ligar-se por ligação covalente a grupos sulfidrila de cisteínas na H+, K+-Atpase, inativando de forma irreversível a molécula da bomba. Dessa forma, somente após a síntese de novas moléculas da bomba, a secreção de ácido poderá voltar ao normal, com isso ocorre uma supressão prolongada da secreção ácida, em torno de 24 a 48h. Mesmo com meia-vida plasmática muito curta, entre 0,5 a 2h do composto original, como bloqueiam a etapa final na produção de ácido, essa classe de medicamentos são eficazes na supressão ácida. 28 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Figura 3. inibidores da bomba de prótons. inibidores da H+, K+-atpase (bomba de prótons). b. conversão do omeprazol em uma sulfenamida nos canalículos secretores de ácido da célula parietal. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. O Omeprazol é uma mistura racêmica de isômeros R e S; sendo o isômero S, o Esomeprazol (S-omeprazol) eliminado mais lentamente que o R-Omeprazol, pois possui meia-vida maior. Devido a essa e outras vantagens, o Omeprazol hoje também é comercializado na sua forma pura, como Esomeprazol (Nexium®). Na maioria das vezes o fármaco administrado na forma racêmica possue características farmacológicas bem inferiores ao seu enantiômero puro. tabela 1. Farmacocinética dos inibidores da bomba de prótons. Fármaco pKa Biodisponibilidade (%) T1/2 (h) Tmáx (h) Dose habitual para úlcera péptica ou DRGE Omeprazol 4 40 a 65 0,5 a 1,5 1 a 3,5 20 a 40mg/dia Esomeprazol 4 >80 1,2 a 1,5 1,6 20 a 40mg/dia Lansoprazol 4 >80 1,5 1,7 30mg/dia Pantoprazol 3,9 77 1,0 a 1,9 2,5 a 4,0 40mg/dia Rabeprazol 5 52 1,0 a 2,0 2,0 a 5,0 20mg/dia Fonte: Katzung, 2010. Os inibidores da bomba de prótons são considerados medicamentos seguros e raramente provocam reações adversas. Os efeitos mais comuns são náuseas, dores abdominais, diarreia ou constipação e cefaleia. 29 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Para saber mais sobre os inibidores da bomba de prótons, veja as referências abaixo: BRAGA, M. P.; SILVa, C. B.; ADAMS, A. I. H. Inibidores da bomba de prótons: revisão e análise farmacoeconômico. Saúde (Santa Maria), v. 37, no 2, pp. 19-32, 2011 COTA et al. Uso racional de Omeprazol. Infarma, v. 23, no 9/12, 2011. HOEFER, R; LEITE, B. F. Segurança do uso contínuo de inibidores da bomba de prótons. Boletim Farmacoterapêutica, ano XIV, números 1 e 2, 2009. YANAGIHARA et al. Efeitos da administração em longo prazo do omeprazol sobre a densidade mineral óssea e as propriedades mecânicas do osso. Revista Brasileira de Ortopedia, v. 50, no 2, pp. 232-238, 2015. tabela 2. nomes comerciais dos inibidores da bomba de prótons. Nome genérico Nome de referência Nome dos similares Omeprazol Peprazol® Losec®, Omep®, Victrix®, Peprazol® Esomeprazol Nexium® Exobloc® Lansoprazol Prazol® Lanzol®, Ogastro®, Diprox® Pantoprazol Pantozol® Pantocal®, Zurcal®, Noprop® Rabeprazol Pariet® Inipariet® Fonte: Própria. Antagonistas dos receptores de Histamina (H2) Pertencem a esse grupo, os medicamentos: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina e Nizatina (Figura 4). São rapidamenteabsorvidos pelo intestino. Inibem a produção de ácido, competindo de modo reversível com a Histamina pela ligação aos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. São menos potentes que os inibidores da bomba de prótons, entretanto suprimem a secreção de ácido gástrico em 70% durante 24 horas. Geralmente os antagonistas dos receptores de H2 são indicados para uso noturno, já que o determinante mais importante da cicatrização de úlceras duodenais consiste no nível de acidez noturna. 30 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo tabela 3. doses usuais dos antagonistas de H2. Fármaco Potência relativa Dose usual para a úlcera duodenal ou gástrica aguda Dose usual para a doença do refluxo gastroesofágico Cimetidina 1 800mg ao deitar ou 400mg 2x ao dia 800mg 2x ao dia Ranitidina 4 a 10x 300mg ao deitar ou 150mg 2x ao dia 150mg 2x ao dia Nizatina 4 a 10x 300mg ao deitar ou 150mg 2x ao dia 150mg 2x ao dia Famotidina 20 a 50x 40mg ao deitar ou 20mg 2x ao dia 20mg 2x ao dia Fonte: Katzung, 2010. São absorvidos após administração oral, com concentrações séricas máximas de 1 a 3h. A absorção pode ser aumentada pela presença de alimento ou diminuída por antiácidos. Os níveis terapêuticos são alcançados rapidamente após uma dose intravenosa e se mantém por 4 a 5 horas (cimetidina), 6 a 8 horas (ranitidina) ou 10 a 12 horas (famotidina). A meia-vida dos 4 agentes varia de 1,1 a 4h e a duração de ação depende da dose administrada. Figura 4. antagonistas do receptor de H2. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. Os efeitos adversos são mínimos e incluem diarreia ou constipação, cefaleia, fadiga e dor muscular. Com a administração via intravenosa podem ocorrer efeitos no SNC como delírios e alucinações. O uso de Cimetidina em altas doses e por longo tempo promove efeitos androgênicos como galactorréia e ginecomastia, redução da contagem de espermatozóides e impotência nos homens. Os Antagonistas do receptor de H2 podem promover o desenvolvimento de discrasias sanguíneas como trombocitopenia. Atravessam a placenta e são excretados no leite 31 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i materno. Não foram relatados casos de teratogenia, porém seu uso na gravidez deve ser bem avaliado. tabela 4. nomes comerciais dos antagonistas do receptor de H2. Nome genérico Nome de referência Nome dos similares Cimetidina Tagamet Carbostrite®, Cimedax®, Cimetetax®, Cimetilab®, Gastrocine®, Novacimet®, Prometidine®, Ulcerase®, Ulcimet®, Ulcinax® Ranitidina Antak Antidin®, Label®, Logat®, Neosac®, Raniflex®, Ranitil®, Ranitinol®, Ranitrat®, Ranitzen®, Ranytisan®, Tazepin®, Ulcerit®, Ulcerocin®, Ulcoren®, Zylium® Nizatina Axid® Famotidina Famox Famoset®, Famotid®, Famoxil® Fonte: Própria. Agentes que aumentam a defesa da mucosa Alguns agentes são chamados de citoprotetores pois potencializam os mecanismos de proteção da mucosa e/ou proporcionam uma barreira física sobre a superfície. Fazem parte de grupo os medicamentos: Misoprostol, Sucralfato, Quelato de Bismuto e Carbenoxolona. » Misoprotol: conhecido com o nome comercial Citotec®, é um análogo metílico da PGE. Após administração oral, sofre rápida absorção e metabolismo num ácido livre metabolicamente ativo. A meia-vida sérica é de menos de 30 minutos, assim o misoprotol deve ser administrado 3 a 4x ao dia. É excretado na urina. Os efeitos indesejáveis consistem em diarreia e cólica abdominais; além disso, podem ocorrer contrações uterinas e provocar aborto. Devido a esse motivo, o misoprotol foi proibido, sendo utilizado apenas em ambiente hospitalar. A prostaglandina E2 (PGE2) e a prostaciclina (PGI2) constituem as principais prostaglandinas sintetizadas pela mucosa gástrica. A PGE2 pode evitar a lesão gástrica por meio de efeitos citoprotetores, que incluem a secreção de mucina e bicarbonato e o aumento do fluxo sanguíneo da mucosa. Dessa forma, o Misoprostol sendo um análogo da Prostaglandina, promove os mesmos efeitos. » Sucralfato: é um sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sulfatado. Em água e em soluções ácidas, forma uma pasta viscosa e de consistência firme que se liga seletivamente a úlceras ou erosões por um período de até 6h. Alguns estudos in vitro, apontam que o sucralfato pode inibir a ação da pepsina, além de estimular os mecanismos protetores 32 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo da mucosa como a secreção de muco e de bicarbonato e produção de prostaglandinas (RANG et al., 2010). » É importante lembrar que o Sucralfato pode reduzir a absorção de alguns medicamentos como: fluoroquinolona, teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilina. Já o efeito indesejável mais comum é a ocorrência de constipação. Os efeitos colaterais menos comuns são ressecamento da boca, náusea, vômito, cefaleia e exantema. » Quelato de bismuto: utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori na úlcera péptica, por possuir efeitos tóxicos sobre o bacilo e também por impedir sua aderência à mucosa ou inibir suas enzimas proteolíticas. Assim como o Sucralfato, o Quelato de Bismuto forma uma camada protetora contra o ácido e a pepsina. » Pequena parte do Quelato de Bismuto é absorvida e assim, excretada pela urina. O bismuto promove um escurecimento das fezes, o que pode ser confundido com um sangramento. Assim deve-se alertar o paciente que esse efeito é normal. Esse medicamento não deve ser usado por tempo prolongado devido a provocar toxicidade. » Carbexolona: derivado da raiz do alcaçuz. Promove a produção de muco, que reveste e protege o estômago. Antiácidos É muito comum a automedicação com antiácidos de venda livre devido a propagandas por meio de diversos veículos de comunicação, recomendados para azia, má digestão e excessos cometidos após as refeições. Dentre os mais populares estão os sais de magnésio e alumínio e o bicarbonato de sódio (Tabela 5). O hidróxido de magnésio é um sal presente em antiácidos, em associação com o hidróxido de alumínio, pois produz diarreia quando utilizado sozinho. 33 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i tabela 5. antiácidos. NOME DO ANTIÁCIDO NOMES COMERCIAIS Hidróxido de magnésio Leite de magnésia®, Natusgel®, Alcaluftal®, Gastrol®, Maalox Plus®, Gelmax®, Mylanta Plus® Hidróxido de alumínio Pepsamar®, Alca-Luftal®, Engov®, Maalox Plus®, Gastran®, Gastrogel®, Gelmax®, Mylanta Plus® Bicarbonato de sódio Alka-Seltzer®, Estomazil®, Sal de Andrews®, Sonrisal® Fonte: Própria. Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido clorídrico gástrico, formando sal e água. Seu principal mecanismo consiste em reduzir a acidez intragástrica, porém os antiácidos também podem promover os mecanismos de defesa da mucosa através da estimulação da produção de prostaglandinas na mucosa (KATZUNG, 2010). Os sais de magnésio não absorvidos podem causar diarreia osmótica e os sais de alumínio podem provocar prisão de ventre, sendo assim esses medicamentos podem ser indicados para tratamento de constipação ou diarreia. Porém, como esses sais são excretados pelos rins, não devem ser utilizados por pacientes com insuficiência renal por muito tempo. A Dimeticona, por ser um surfactante que diminui a formação de espuma, pode promover um efeito benéfico no refluxo esofágico, dessa forma, é incluída em preparações de antiácidos. tratamento do refluxo gastroesofágico Segundo o Consenso Brasileiro da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), o refluxo gastroesofágico (RGE) é definido como “uma afecção crônica decorrente do fluxo retrógrado de parte do conteúdo gastroduodenal para o esôfago e/ou órgãos adjacentes a ele, acarretando um espectro variável de sintomas e/ou sinais esofagianos e/ou extraesofagianos, associados ou não a lesões teciduais” (CORSI et al.,2007). Tal fenômeno pode ocorrer em circunstâncias fisiológicas ou patológicas e em qualquer indivíduo, seja criança ou adulto. Quando não está associado a doenças ou complicações, é denominado RGE fisiológico. O RGE patológico, ou Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), possui prognóstico mais grave, além de abordagens diagnóstica e terapêutica diferentes. Os sintomas típicos são pirose e regurgitação, mas também pode se apresentar com as manifestações atípicas: dor torácica, sintomas respiratórios e otorrinolaringológicos (FRAGA; MARTINS, 2012). 34 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo O objetivo do tratamento clínico é promover o alívio dos sintomas e a cicatrização das lesões. O tratamento divide-se em farmacológico e não farmacológico (NORTON; PENNA, 2000). As medidas não farmacológicas são: » Elevar a cabeceira da cama. » Orientações nutricionais, como evitar alguns alimentos como por exemplo: café, bebidas alcoólicas, frituras e alimentos gordurosos em geral, alimentos cítricos, tomate e chocolate. » Evitar alguns medicamentos antidepressivos tricíclicos, bloqueadores do canal de cálcio, agonistas beta-adrenérgicos, alendronato, entre outros. » Evitar deitar-se até 2 horas após as refeições. » Evitar fumar. O tratamento farmacológico consiste em: » Antiácidos. » Inibidores da bomba de prótons. » Antagonistas do receptor de Histamina H2. » Agentes procinéticos que aceleram o esvaziamente gástrico (Ex. Cisaprida). » Antagonistas dopaminérgicos (Ex. Domperidona). tratamento da obstipação e diarreia Condutas em casos de obstipação Uma vez constatada a existência de uma obstipação de origem orgânica, deve-se procurar controlar a situação, através de medidas farmacológicas. Muitas vezes, uma adequada ingestão hídrica ou a correção de alimentação, bem como certa atividade física, pode levar à solução do problema. 35 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Beber diariamente oito a dez copos de líquidos. O líquido ajuda a manter suas fezes moles. A água é preferível. Comer alimentos ricos em fibras. A fibra confere volume e amolece as fezes para que passem suavemente através do trato digestivo. Deve-se consumir diariamente 20 a 35g de fibra. Grãos integrais, frutas e vegetais são as melhores fontes de fibras. Para evitar gases abdominais, cólicas e distensão que podem resultar da adição rápida de muita fibra à sua dieta, é melhor aumentar gradativamente, no período de duas semanas, a quantidade de fibra que se consome. Comer em horários regulares favorece a função intestinal normal. Praticar exercícios regularmente: o exercício estimula os músculos digestivos e acelera a passagem do alimento pelo trato digestivo. Praticar exercícios por pelo menos trinta minutos por dia. Evitar protelar as idas ao banheiro: ao sentir a urgência em evacuar, mais água será absorvida das fezes e mais duras elas se tornarão. Não se apressar no banheiro, permanecer relaxado e ficar o tempo suficiente para completar a evacuação. Reduzir o estresse: o estresse pode tornar a digestão lenta. Para algumas formas de constipação crônica, a prática da ioga, massagens, compressão digital e aromaterapia podem reduzir os sintomas, ao aliviar o estresse e promover o relaxamento. Entretanto, nenhuma destas terapias tem sido comprovada cientificamente. Quando estas medidas não são suficientes, devemos passar ao emprego de um agente evacuante, que reproduza fisiologicamente a evacuação e cuja performance farmacológica traga benefícios e, na medida do possível, não gere complicações. Agentes evacuantes intestinais Os evacuantes intestinais são agentes que devem produzir exoneração intestinal de consistência similar à normal. Deve-se conseguir este efeito terapêutico, através de uma ação farmacológica que não altere os diferentes fatores responsáveis da propulsão ou avanço do conteúdo intestinal, a mucosa do intestino delgado ou o colo, a musculatura digestiva, o equilíbrio eletrolítico, a flora intestinal, que induza ao hábito e não provoque, em nível local ou a distância, dano potencial ou real do tipo inflamatório ou tumoral. Vários medicamentos são responsáveis por causar obstipação como efeito adverso (Tabela 4), como por exemplo, analgésicos narcóticos e anti-inflamatórios não esteroidais; os antiácidos hidróxidos de alumínio e carbonato de cálcio; anti- 36 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo hipertensivos e antiarrítmicos bloqueadores do canal de cálcio; metais como bismuto, ferro e metais pesados; anti-histamínicos (difenidramina e clorfeniramina); Antiespasmódicos (oxibutina, compostos opiáceos ou barbituráceos); antilipêmicos (colestiramina e colestipol); diuréticos hidroclorotiazídicos, furosemida e indapamida) (LOZANO, 2000). Medicamentos que atuam no sistema nervoso, também, são meros causadores de constipação. A exemplo disto constam os anticolinérgicos; antidepressivos tricíclicos e lítio; simpatomiméticos como pseudoefedrina; anticonvulsivantes tal a fenitoína, carbamazepina e fenobarbital; antiparkinsoniano como bromocriptina, carbidopa/ levodopa e amantadina; antipsicóticos (haloperidol, risperidona e fenotiazínicos); bloqueadores ganglionares como trimetafan; sedativos (diazepam, flurazepam e tiotixene) (SCHAFFER; CHESKIN, 1998; EDWARDS et al., 1998; SOARES et al., 1991; DIAS et al., 2000; HYAM ; HOYLANCE, 1985). tabela 6. medicamentos que podem produzir obstipação. Classe terapêutica Fármacos Analgésicos e narcóticos Dihidrocodeína, codeína Antiácidos Sais de alumínio Anticolinéergicos Hioscina Anticonvulsivos Fenitoína Antidepressivos Amitriptilina Antihistamínicso Clorfeniramina Antihipertensivos Clonidina, metildopa Agentes antiParkinson Levodopa Betabloqueantes Propanolol Diuréticos Bendrofluacida Minerais Ferro Drogas IMAO Fenelzina Psicotrópicos Clorpromazina Abuso de laxantes Fonte: Própria. Existem evacuantes que cumprem, parcialmente, com estes preceitos em diferentes extensões. Os mais drásticos, caracterizam-se pela transgressão destes objetivos, podendo produzir alterações da mucosa, alterar a fisiologia do músculo liso intestinal, modificar o equilíbrio hidrosalino do organismo. 37 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i tabela 7. casos mais comuns da obstipação. Patologia do colo Trânsito lento produzido por medicamentos Doenças sistêmicas/metabólicas Câncer de colo Drogas para Parkinson Hipercalcemia Tumores extraluminares Opiáceos Uremia Estenose colônica Sulfato de bário Diabetes melitus Patologia anoretal Anicolinérgicos Hipotireoidismo Hemorróidas Antidepressivos Distrofia miotônica Estenosis anal Antiácidos Esclerose sistêmica Fisura anal Composto de ferro Porfiria Bismuto Feocromocitoma Neurogênicas Psicogênicas Idiopáticas Doença de Hirschprung Depressão Trânsito colórico lento Neuropatia autonômica Anorexia nervosa Hipercontração do colo Lesões do SNC Anorexia nervosa Hipocontração do colo Esclerose múltipla Mal de Parkinson Outras condições Ganglioneuromatose Gravidez Doença de Chagas Pseudo-obstrução intestinal Miopatia visceral Neuropatia visceral Fonte: Própria. Uma das maneiras de produzir efeito evacuante é produzir um estímulo ou reflexo de defecação, como por exemplo, o emprego de supositórios e os enemas. Esta resposta pode obter-se, através da provocação da distensão ou irritação da mucosa retal. Estes agentes são empregados somente para o tratamento da obstipação aguda (febre, viagens, hospitalização, mudanças de hábitos alimentares), para facilitar um estudo endoscópico ou radiológico do abdômen ou para amaciar fezes endurecidas no canal retal. Outra maneira de induzir à evacuação é mediante o emprego de drogas, que uma vez absorvidas, estimulam a atividade motora do intestino, especialmente os movimentos propulsivos.Estes medicamentos foram caindo em desuso como a neostigmina e outros agentes colinérgicos. Os termos laxantes, catárticos, purgantes, laxativos e evacuantes frequentemente são utilizados como sinônimos. Porém, existe uma diferença entre laxação (evacuação do material fecal formado no reto) e catarse (evacuação do material fecal não formado, geralmente na forma líquida, de todo o intestino grosso). Os fármacos usados mais comumente produzem laxação, mas alguns são realmente catárticos que funcionam como laxantes em doses baixas (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMAN, 2012). 38 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Os laxantes podem atuar pelos seguintes mecanismos: » Aumentar a retenção dos líquidos intraluminais por mecanismos hidrofílicos ou osmóticos. » Redução da absorção global de líquidos por ações no transporte de líquidos e eletrólitos nos intestinos delgado e grosso. » Alteração da motilidade por inibição das contrações segmentares (não propulsoras) ou estimulação das contrações propulsoras. Assim os laxantes podem ser classificados da seguinte forma: 1. Fármacos ativos no lúmen intestinal: › Coloides hidrofílicos. › Fármacos formadores do bolo fecal (farelo de cereais, psilio). › Fármacos osmóticos (sais inorgânicos, açúcares não absorvíveis). › Fármacos umectantes (surfactantes). › Emolientes fecais (Docusato, óleo mineral). 2. Estimulantes ou irritantes inespecíficos › Difenilmetanol (Bisacodil). › Antraquinonas (Sene e Cáscara sagrada). › Óleo de rícino. 3. Fármacos procinéticos (atuam principalmente na motilidade) » Agonistas do receptor 5-HT4. » Antagonistas dos receptores da dopamina. » Motilídeos (Eritromicina). Os denominados agentes catárticos são medicamentos que provocam evacuações líquidas. Uma vez ingeridas, essas drogas podem ter duas ações farmacológicas: a. Aumentar o volume do conteúdo intestinal, atuando como formadores de massa. É o caso dos sais inorgânicos, pouco absorvíveis, que retêm água 39 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i pela ação osmótica, esta distensão do tubo intestinal é estimulante da atividade motora, acelerando a propulsão do conteúdo e determinando um menos tempo de contato para absorção de água, gerando, assim, fezes, líquidas. b. Por irritação da mucosa do trato intestinal, devido à estimulação do peristaltismo. Com estes purgantes, é frequente a aparição de cólicas originárias em espasmos intestinais e fenômenos de distensão, por um peristaltismo e antiperistaltismo de um segmento intestinal. Esta atividade farmacológica deve, às vezes, neutralizar-se com agentes anticolinérgicos. Os agentes catárticos podem, paradoxalmente, produzir ou agravar a obstipação. Se uma pessoa toma um agente catártico e evacua todo o seu intestino, devem-se transcorrer dois a três dias, até que se produza uma nova evacuação. Se o paciente se considera obstipado, seguirá empregando o catártico, até provocar a irritação e inflamação da mucosa, com espasmo e constipação secundárias. Deste modo, gera-se o hábito dos purgantes. Fármacos ativos no lúmen intestinal Os agentes evacuantes intestinais são formados pelos medicamentos não absorvíveis, como os coloides hidrófilos, que se embebem de água, modificando o volume e a consistência da matéria fecal. O ágar é uma substância mucilaginosa e hidrofílica, que é obtida de algas do gênero Gelidium. Trata-se de um polissacarídeo, formado por moléculas de galactose em suas formas D (dextrógira) e L (levógira), que pode gelificar-se com água, aumentando seu volume mais de cinco vezes. O plântago seed (Psyllium seed) e o coloide hidrofílico de psyllium são preparações com as sementes integrais ou em pó, de três espécies de Plântago (P1. psyllium, P1. indica e P1. ovata) ou constituídas pelo coloide refinado, obtido a partir das sementes de psyllium. São ricos em hemicelulose, mucilagem não digerida e não absorvida. Aumentam o volume fecal por inibição aquosa. Os lubrificantes intestinais ou emolientes intestinais como o óleo mineral e outros óleos de plantas (exemplos são o óleo de semente de algodão e o azeite de oliva) amolecem a matéria fecal pelo retardamento na absorção da água. Os óleos minerais em forma de emulsão aumentam o paladar e as propriedades das secreções, porém a quantidade absorvida de óleos também aumenta. 40 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo Tanto os coloides hidrófilos, como os lubrificantes, são considerados como evacuantes intestinais mecânicos. Os coloides hidrófilos, ao embeberem-se e formar uma grande massa gelatinosa, que não se absorve, aumentam volume fecal. Essa massa atua como um estímulo da atividade motora por distensão do colo, provocando uma evacuação de fezes de consistência similar à normal. A passagem da matéria fecal é facilitada pela ação de lubrificante da massa mucilaginosa. Estes agentes não são irritantes, e geralmente resultam-se efetivos, apesar de que podem fracassar parcialmente, em casos de atonia colônica e podem provocar flatulência. Os lubrificantes, em especial a vaselina líquida, não se pode digerir e são escassamente absorvidos no tubo digestivo, amaciam as fezes, evitando o seu endurecimento, aumentando o volume fecal e lubrificando a mucosa, facilitando, assim, o percurso das mesmas. Estes agentes não são aceleradores do trânsito intestinal. Estas moléculas, consideradas relativamente inócuas, podem diminuir a absorção de vitaminas, e dado que podem concentrar-se em tecidos, como os gânglios linfáticos enterais, podendo produzir uma reação inflamatória crônica. A aspiração pulmonar pneumonia ou outras complicações. Os evacuantes salinos, como o sulfato de magnésio ou o leite de magnésia agem como evacuantes osmóticos, dado que são sais que se absorvem lentamente pela mucosa enteral. Essa dificuldade de absorção, associada ao aumento da atividade peristáltica determinam uma corrente de água em direção à luz enteral, hidratando o conteúdo fecal e muitas vezes causando fezes líquidas. Estes agentes não provocam ações irritantes nas paredes intestinais. Finalmente, consideramos os agentes osmóticos açucarados, que incluem como principais medicamentos, o sorbitol e a lactulose. A lactulose é um dissacarídeo que não é digerido, nem muito é absorvido no trato enteral. Está constituído por uma molécula de galactose e uma de frutose. Ao chegarem intactas ao intestino grosso, as bactérias sacarolíticas do colo metabolizam estas moléculas e produzem ácido lático. Uma consequência favorável desta ação é a criação de um pH ideal para o desenvolvimento de uma flora protetora do equilíbrio ecológico intestinal. Evita-se também a produção de amoníaco, que pode difundir através da parede do colo e, já no meio interno, agir nocivamente sobre o tecido encefálico e muscular. A presença do dissacarídeo, bem como do ácido lático produzido, 41 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i determina dois efeitos farmacológicos que permitem uma evacuação fisiológica, pela ação retentora da água do colo e um suave efeito peristáltico. A lactulose, diferente dos outros grupos evacuantes, reproduz fisiologicamente as condições de exoneração fecal, respeita a ecologia da microflora bacteriana e não provoca dependência. Este produto não se absorve então altera os níveis de glicemia. Por se tratar de componentes naturais dos açúcares, pode ser ministrado em pessoas de extremos opostos da vida, em gestantes e em lactantes. Estimulantes ou irritantes inespecíficos Os evacuantes irritantes são fármacos que irritam o colo, acelerando sua atividade propulsiva. Um tipo de catártico irritante pode ser encontrado em produtos vegetais tradicionais, que contém antraquinonas usadas como agentes peristálticos. São muitos utilizados, mas determinam abuso. O seu efeitolaxantes observa-se ao fim de seis a 12 horas de ingestão. Neste grupo estão incluídos: » Cáscara sagrada. » Sene. » Ruibarbo. » Aloés. » Dantron. Os laxantes deste grupo agem, principalmente, para aumentar a atividade peristáltica do colo. Entretanto, o exato mecanismo desta ação é ainda desconhecido. Eles provocam o seus efeitos laxantes, normalmente, dentro de seis a 12 horas, após a sua ingestão. Antraquinonas são agentes que possuem diversas propriedades, dependendo do seu conteúdo de antraquinona e de quais princípios ativos são liberados de seus glicosídeos precedentes. Os glicosídeos sistematicamente absorvidos são eliminados na bílis, urina, saliva, mucosa colônica e no leite materno. Se usadas em longos períodos, os laxantes de antraquinonas, especialmente a cáscara sagrada, produzem o risco de aparecimento melanomas de pigmentação benignos da mucosa colônica, isto é normalmente reversível dentro de quatro a 12 meses, após a 42 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo suspensão do medicamento. Esses agentes, bem como as preparações da sene crua, podem mudar a cor da urina e das fezes. Da lista dos potentes laxantes de antraquinona, a cáscara sagrada é o mais seguro, quando é tomado na forma de preparação líquida. O extrato líquido difere do extrato fluídico aromático da cáscara. Este é menos concentrado e menos potente que o extrato líquido da cáscara sagrada. De ação suave, é responsável pela emissão de fezes moles ou formadas, sem cólicas ou, quando elas surgem, são de fraca intensidade. O Dantron é um produto sintético, que possui antraquinonas livres, sendo ativo em altas doses. O seu efeito laxante observa-se ao fim de seis a oito horas de ingestão. Determina pigmentação reversível no cólon, alterando a cor da urina para rosa, quando esta se encontra e um pH elevado. Não se deve administrar a mães que amamentam, pois o Dantron é eliminado pelo leite. O ruibarbo e o aloés são os elementos mais potentes deste grupo, não sendo utilizados com frequência, como consequência das cólicas que provocam. Como já referimos para o Dantron, as antraquinonas podem modificar a cor da urina tornando-a amarela acastanhada, se tiver pH ácido e avermelhada se o pH for alcalino. A coloração da mucosa do cólon pode também apresentar-se alterada, no entanto parece ser um efeito inócuo e reversível ao fim de algum tempo de suspensão do fármaco. Existem também análogos sintéticos com uma atividade farmacológica semelhantes a dos antracênicos. Os principais agentes são a fenoftaleína, o bisacodil e o psicosulfato de sódio. Os agentes antracênicos estimulam a atividade propulsiva colônica, acelerando a velocidade da passagem do conteúdo enteral, podem com certa frequência, gerar fezes líquidas e cólicas, bem como provocar mucorrea. Os agentes antracênicos naturais se absorvem no intestino delgado, enquanto que os análogos sintéticos agem rapidamente sobre a mucosa do colo. Os polietilenoglicóis de diferente peso molecular compõem um outro grupo de importância, especialmente, porque agem como um enema oral, ou seja, por um efeito osmótico. 43 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Estas moléculas não absorvidas pelo intestino retiram o conteúdo enteral, água e íons da parede, provocando uma verdadeira limpeza intestinal. É geralmente empregado para a preparação de estudos endoscópicos, radiológicos ou para cirurgias. No estado de obstipação crônica, o objetivo a ser alcançado deve ser um ritmo evacuatório intestinal fisiológico, sendo habitualmente, obtido através de um planejamento alimentício adequado e personalizado, uma boa hidratação e certa atividade física. Se estas medidas não são suficientes, pensar em algum agente evacuante que não cause danos. Utilizar somente agentes que não influam no processo digestivo normal, não modifiquem o meio interno, não afetem a mucosa, nem a parede enteral, que provoquem dependência e que respeite o habitat microbiano, evitando que as bactérias que convivem com o nosso organismo, e favorecem funções biológicas importantes, se convertam em um risco para a nossa saúde. Fármacos procinéticos (atuam principalmente na motilidade) Os agentes procinéticos são fármacos que estimulam a motilidade gastrointestinal coordenada e favorecem o trânsito do bolo alimentar no trato GI. Os antagonistas do receptor de Dopamina são fármacos eficazes como procinéticos e com a vantagem de aliviar os sintomas de náuseas e vômito por agir na zona de gatilho. A Metoclopramida e a Domperidona são exemplos de fármacos desse grupo. A Metoclopramida (Plasil®), também age como agonista do receptor 5-HT4, é um dos procinéticos mais antigos e sua administração provoca contrações coordenadas que aceleram o trânsito. Os seus efeitos ocorrem boa parte no trato digestório superior, aumentando o tônus do esfíncter esofágico inferior, assim estimula as contrações do antro gástrico e do intestino delgado. Tem meia vida de 4 a 6 horas e suas concentrações máximas ocorrem 1 hora após a administração de uma dose oral e a duração do efeito gira em torno de 1 a 2 horas. Já a Domperidona antagoniza principalmente os receptores de dopamina D2, sem afetar significativamente os outros receptores e apresenta atividade procinética moderada nas doses de 10 a 20mg 3x ao dia. Também age nos centros que controlam o vômito, a temperatura e a secreção de prolactina. A serotonina (5HT) desempenha um papel importante nas funções motoras e secretoras do intestino. Cerca de 90% de todo 5HT do organismo estão no trato GI. 44 UNIDADE I │ FármAcos UtIlIzADos PArA o trAtAmENto DE DIstúrbIos Do sIstEmA DIgEstórIo A célula enterocromafínica, uma célula especializada encontrada no epitélio que reveste a mucosa intestinal, produz grande quantidade de 5HT e libera em resposta aos estímulos químicos e mecânico como por exemplo bolo alimentar, agentes nocivos, toxinas microbianas, entre outros. Os receptores de 5HT estão presentes em neurônios do sistema nervoso entérico, onde exercem efeitos estimuladores ou inibidores. A recaptação de serotonina pelos neurônios e pelas células epiteliais é mediada pelo mesmo transportador de recaptação da 5HT pelos neurônios serotoninérgicos do SNC. Por isso essa recaptação também e bloqueada pelos inibidores seletivos da recaptação de serotonina como a Fluoxetina por exemplo. Isso explica o efeito adverso desse grupo de medicamentos que provocam diarreia. Conhecendo a ação da serotonina na função motora intestinal, alguns fármacos foram desenvolvidos visando esse mecanismo de ação. Porém foi restringido o uso de fármacos procinéticos serotoninérgicos devido a graves eventos cardíacos, como o caso do Tagaserode que foi suspenso em 2007 e a cisaprida somente é utilizada em alguns casos. O medicamento Prucaloprida, agonista de 5-HT4, foi aprovado para uso na Europa com a finalidade de tratar constipação em mulheres nas quais os laxantes não produzem alívio adequado. Figura 5. medicamentos agonistas dos receptores de 5-Ht3 e 5-Ht4 que modulam a motilidade gastrointestinal. Fonte: brUnton; cHabner; Knollman, 2012. 45 Fármacos Utilizados Para o tratamento de distúrbios do sistema digestório │ Unidade i Antidiarreicos A diarreia consiste na eliminação frequente de fezes líquidas. Entre as causas, podemos citar os agentes infecciosos, toxinas, ansiedade e fármacos. Pode ocorrer o aumento da motilidade do trato gastrointestinal em conjunto com o aumento de secreções, redução da absorção de líquidos com perda de eletrólitos e água. As condutas para tratamento da diarreia são: » Manutenção do equilíbrio hidroeletrolíticos. » Uso de agentes anti-infecciosos. » Uso de agentes antidiarreicos não antimicrobianos. A prioridade é a reidratação oral e a administração de agentes anti-infecciosos geralmente não é necessária na gastroenterite simples. As infecções são normalmente
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