Imunopatologia da hepatite B

Prévia do material em texto

Vict�ria K. L. Card�so
Imun�l�gia da hepatite B
Introdução
A infecção pelo HBV atinge um terço da
população e o desenvolvimento de vacinas
contra hepatite B contribuiu para um maior
controle da doença.
● Além de preventiva, a vacina de
hepatite B representa a primeira
vacina a ser utilizada na prevenção do
hepatocarcinoma celular.
Descrição do agente e
mutantes de HBV
Descrição:
● O vírus da hepatite B pertence à
família Hepadnaviridae e entre os
mamíferos, o gênero é o
Orthohepadnavirus.
● Morfologia:
○ Estrutura: é bem completa, com
um capsídeo icosaédrico interno
ou core, que abriga um DNA
circular parcialmente duplo,
associado a uma transcriptase
reversa.
○ Envelope viral: constituído pelo
antígeno de super�ície HBsAg.
○ Nucleocapsídeo: composto pelo
antígeno central HBcAg e pelo
antígeno HBeAg.
○ Região S do genoma HBV: é a
região que dá origem à proteína
S do HBsAg, a mais abundante e
presente na super�ície do vírus.
○ Região pré-CC: dá origem às
duas proteínas com
especificidades antigênicas
distintas: o HBcAg e o HBeAg,
sendo que o HBcAg compõe o
nucleocapsídeo viral.
■ Esse antígeno não é
detectado no solo e está
presente apenas nos
tecidos hepáticos de
pacientes com hepatite B
aguda ou crônica.
■ O HBeAg não faz parte
da estrutura viral, mas é
uma proteína produzida
durante um estágio de
replicação viral intensa,
então sua presença está
associada a alta
infecciosidade.
○ Região P: codifica a enzima
com atividade multifuncional de
polimerase, transcriptase
reversa e RNAse H e está
Vict�ria K. L. Card�so
envolvida na síntese de DNA e
na encapsulação do RNA viral.
Mutantes:
● O HBV tem uma taxa de mutação 10X
maior que outros vírus de DNA.
● Mutantes mais comuns:
pré-core,promotores do core e YMDD.
● Mutações mais comuns:
○ Substituição de G por A no
nucleotídeo da região pré-core
(mutante pré-core) - mais
comum.
○ Duas substituições de
nucleotídeos da região
promotora do core, uma de A
para T e outra de G para A, que
desregulam a produção de
HBeAg.
○ Esses vírus mutantes podem
causar hepatite aguda mais
grave com maior chance de
levar a casos fulminantes ou de
rápida progressão para cirrose
hepática nas infecções.
Variabilidade genética e antigênica:
● O antígeno de super�ície do HBV
possui um determinante “a” e quatro
subdeterminantes mutantes exclusivos
dy e wr, que podem ser diferenciados
por anticorpos específicos que
reconhecem diferentes epítopos do
HBsAg.
● Importância da determinação de
subtipos e genótipos do HBV: são
ferramentas epidemiológicas para a
investigação de transmissão
materno-infantil, intrafamiliar e para
identificar fontes de disseminação do
HBV.
○ Pacientes com genótipo A,
quando comparados com os
infectados pelo genótipo D,
parecem ter maior chance de
eliminação do HBV-DNA e
remissão sustentada após
soroconversão do HBeAg.
○ Pacientes com genótipo B,
quando comparados com os
infectados pelo genótipo C,
fazem soroconversão do HBeAg
precocemente, evoluindo com
menor gravidade e melhor
resposta à interferona.
Quadro clínico
Doença clínica: trata-se de uma infecção
viral do �ígado com características clínicas
bem variadas, que comumente não gera
sintomas, sendo que a taxa de sintomatologia
depende da idade e da infecção pelo HBV.
● Pacientes adultos geralmente se
recuperam completamente da infecção.
Hepatite B aguda:
Vict�ria K. L. Card�so
● Período de incubação: 4 semanas - 6
meses; média de 60-90 dias.
● Fase prodrômica ou pré-ictérica:
sintomas de mal-estar, febre, fadiga,
mialgia, anorexia, náuseas e vômitos
→ duram 1-2 semanas.
○ Perda de peso e dor no QSE,
associadas a hepatomegalia
também podem acontecer.
● Icterícia: quadro agudo e insidioso.
● Fase ictérica: presença de urina escura
ou colúria e desenvolvimento de
icterícia em pele, mucosas e escleras.
○ Esses sintomas desaparecem
depois de 1-3 meses, embora
alguns pacientes relatem uma
fadiga prolongada.
● Manifestações extra-hepáticas:
aparecem em 10-20% dos pacientes,
por danos decorrentes da formação de
imunocomplexos do vírus.
● Testes de função hepática:
○ Fase aguda: elevação dos níveis
de alanina e das
aminotransferases (ALT e AST)
em até 10x → sendo ALT maior
que AST.
■ Também ocorrem
alterações inespecíficas
como elevação de
bilirrubina, fosfatase
alcalina e discreta
linfocitose.
○ Melhor indicador de
prognóstico: tempo de
protrombina prolongado → pois
pode indicar uma potencial
disfunção hepática e predispor
um quadro fulminante.
○ Quadro fulminante: pode
resultar em necrose maciça dos
hepatócitos, causando uma
encefalopatia seguida de
falência múltipla dos órgãos →
a imunoglobulina M anti-HBc
costuma estar presente, embora
a HBsAg e a HBeAg nem sempre
estejam detectáveis.
Imunopatologia da lesão:
1. Reconhecimento pelos linfócitos T
citotóxicos de complexos formados
pelo HBcAg e pelo MHC de classe I.
2. Indução de apoptose dos hepatócitos
infectados.
3. Recrutamento de células inflamatórias,
como macrófagos, neutrófilos e
linfócitos por parte das células T
citotóxicas.
4. Formação de um foco
necroinflamatório no �ígado.
Vict�ria K. L. Card�so
5. Os infiltrados dessas células são
responsáveis primários pela morte
celular → nesse estágio,
apresentam-se as evidências clínicas
de hepatite, com elevação de ALT.
6. Produção de anticorpos específicos
contra o vírus, reduzindo a carga viral
e controlando a infecção nas células
não infectadas.
a. Ou seja, resolução da infecção
aguda de HBV: presença de
anticorpos antivirais e linfócitos
T citotóxicos específicos.
b. Indivíduos curados: presença de
anticorpos anti-HBs, traços de
HBV-DNA no sangue periférico
e no tecido hepático.
Hepatite B crônica:
● São os pacientes que mantêm o HBsAg
por pelo menos 6 meses.
○ É provável que eles se
mantenham positivos para esse
marcador por tempo indefinido.
● Sintomas: inespecíficos.
● Alterações laboratoriais: pequena
elevação das alanino-transferase e
podem apresentar os marcadores
HBV-DNA, HBeAg e anti-HBe.
● São 3 diferentes formas:
1. Imunotolerância: mais frequente
em crianças e adolescentes;
pode ser de longa duração
(10-30 anos), com alta
concentração de DNA viral e
positividade para HBeAg, sem
apresentar doença hepática.
2. Clearance imune: soroconversão
do HBeAg para anti-HBe, com
inflamação ativa e fibrose, além
de níveis flutuantes de ALT.
3. Residual: baixas concentrações
de HBV-DNA, ausência de
HBeAg, presença de anti-HBe e
níveis normais de ALT, sem lesão
hepática.
● Parâmetro para desenvolvimento do
curso clínico: idade de infecção.
○ Adolescência ou quando adultos
jovens: não apresentam a forma
de imunotolerância, a doença é
transitória e vai diretamente
para o clearance imune.
■ Possui curta duração e
tem melhor resposta
imunomoduladora.
○ Período perinatal ou na
infância: quando submetidos à
terapia antiviral não
apresentam boa resposta, a
doença pode progredir mesmo
após a soroconversão do HBeAg
Vict�ria K. L. Card�so
para anti-HBe e com baixa
carga viral.
● Histologia hepática - atividade
histológica:
○ A0: sem atividade.
○ A1: discreta atividade.
○ A2: moderada atividade.
○ A3: grave atividade.
○ F0: sem fibrose.
○ F1: fibrose portal sem septos.
○ F2: fibrose portal com raros
septos.
○ F4: cirrose.
De acordo com a expressão clínica e
histológica, a infecção crônica pode se
caracterizar como:
1. Hepatite B crônica, HBeAG +:
● Doença inflamatória do �ígado,
por infecção persistente do HBV.
● Critérios:
○ Positividade HBsAg > 6
meses.
○ HBV-DNA > 10ˆ5 cópias.
○ Elevação persistente ou
intermitente de ALT e AST.
○ Biópsia hepática grau >
4.
2. Hepatite B em portador assintomático:
● Infecção persistente do �ígado
geralmente desacompanhada de
doença necroinflamatória.
● Critérios:
○ Positividade de HBsAg > 6
meses.
○ Ausência de HBeAg e
positividade para
anti-HBe.
○ Quantidade de HBV-DNA
< 10ˆ5 cópias.
○ ALT e AST normais.
○ Biópsia hepática sem
lesão significativa.
Diagnóstico
laboratorial
Avaliação da função renal:
● Níveis séricos de transaminases:
ALT-TGO e AST-TGP.
Vict�ria K. L. Card�so○ Indicam dano do parênquima
hepático.
○ Não são específicos para
hepatites, mas podem indicar
um quadro agudo sintomático
de hepatite viral.
○ Elevação das transaminases de
forma marcante → 5-100x
acima do normal.
○ Podem ser encontradas a partir
do final do período de
incubação, alcançando valores
máximos durante o período
ictérico.
○ Os valores voltam ao normal em
2 meses nos casos não
complicados.
● Bilirrubina: também pode se elevar até
25x acima do valor sérico.
○ Na hepatite anictérica: os
valores podem não se alterar.
Marcadores sorológicos:
● HBsAg: é o 1* marcador a aparecer,
ocorrendo em 1-2 meses após a
infecção e alcança seu nível máximo
pouco antes da sintomatologia,
regredindo após isso juntamente com
a normalização do nível das
transaminases.
○ Por mais de 6 meses indica
hepatite crônica.
● Anti-HBc IgM: marcador de infecção
recente, encontrado até 6 meses após
a infecção.
○ Pode ser encontrado na fase
crônica nos casos de replicação
viral ativa.
● Anti-HBc IgG: marcador de longa
duração, presente na infecção aguda e
na crônica.
○ Representa contato prévio com
o vírus.
● HBeAg: está relacionado com alta
infecciosidade da doença, pois é
liberado durante a replicação viral.
○ Pode ser concomitante ao
HBsAg ou aparecer logo após,
mas desaparece mais rápido.
● Anti-HBs: é o único que confere
imunidade ao HBV, aparecendo após o
desaparecimento do HBsAg.
○ Indica cura e imunidade.
● Anti-HBe: surge após o
desaparecimento do HBeAg.
○ Nas hepatites crônicas e
assintomáticas sugere redução
ou não replicação viral.
Vict�ria K. L. Card�so
○ Indica melhora bioquímica e
histológica.
● Anti-HBc isolado: ocorre quando ainda
não apareceram o anti-HBe e o
anti-HBs.
● HBV-DNA: pode ser encontrado na
fase de replicação intensa, aguda,
crônica ou de convalescência.
○ Pode ser encontrado antes das
alterações das enzimas
hepáticas.
○ Replicação intensa: > 10ˆ5
cópias.
○ Qualquer outra fase: < 10ˆ3
cópias.
○ Além disso, usa-se esse
marcador para o
esclarecimento de situações em
que a sorologia é negativa para
o HBsAg.
Obs: anti-HBc + com anti-HBs + e HBsAg -
representa uma infecção passada, com
consequente imunidade ao HBV.
Tratamento
Hepatite B aguda: não há tratamento
específico.
Hepatite B crônica: o objetivo é interromper
a replicação viral e diminuir a inflamação
hepática, impedindo a progressão para
cirrose ou para hepatocarcinoma.
● Interferona: efeito antiviral,
antifibtótico, antiproliferativo e
imunomodulador.
○ A terapia com IFN faz a perda
do HBeAG em 80-90% dos casos.
○ Administração: injeção
subcutânea.
○ Efeitos adversos: são muitos,
como infecções virais, fadiga,
anorexia, depressão e
leucopenia.
● Lamivudina: primeira medicação oral
para hepatite B; possui ação inibitória
sobre a transcriptase reversa e sobre
a síntese do DNA do HBV.
○ Indicação:
■ Pacientes que não
responderam à
interferona.
■ Presença de fatores
preditivos de baixa
resposta.
■ Cirróticos
descompensados.
■ Em contraindicação ou
com fortes efeitos
Vict�ria K. L. Card�so
colaterais no uso de
interferona.
○ A terapia de 1 ano resulta em
melhora histológica,
soroconversão, diminuição dos
níveis de HBV-DNA e
normalização dos níveis de ALT.
● Adefovir: ação antiviral, mas não
confere maior grau de supressão viral
do que a lamivudina.
○ Pode evitar a nefrotoxicidade
nos casos de altas doses de
adefovir.
○ Causa melhora histológica,
redução dos níveis de HBV-DNA,
dos níveis de ALT e aumento na
taxa de soroconversão do
HBeAg.
● Interferona alfa peguilada: em
substituição a interferona
convencional, pela administração ser
mais conveniente, com uma dose
semanal.
○ Menor incidência de efeitos
adversos.
● Entecavir: potente agente; pode
reduzir os níveis de HBV-DNA a
indetectáveis em 67% dos casos HBeAg
reagentes e 90% dos HBeAg não
reagentes.
● Tenofovir: tem uma impressionante
taca de supressão viral na dosagem de
300 mg por dia em 48 semanas de
terapia.
Prevenção a hepatite B
O controle da hepatite B de forma segura é
feito pela vacina, que previne a infecção
crônica e suas consequências de progressão
para cirrose e hepatocarcinoma, além de
reduzir os reservatórios de vírus.
● Via intramuscular, em um esquema de
3 doses até os 40 anos, com resposta
máxima após 6 semanas da última
dose.