RESUMO IMUNO

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PROPRIEDADE E VISAO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES
· Imunidade = proteção
· Células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o – sistema imune – tem função de defesa contra microrganismos infecciosos, mesmo substancia estranhas não infecciosas podem elicitar respostas imunes.
· Resposta imune: resposta coletiva e coordenada a entrada de substancias estranhas
IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA
· A defesa contra microrganismos e mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas tardias da imunidade adaptativa
· IMUNIDADE INATA (imunidade natural): primeira linha de defesa contra microrganismos – mecanismos de defesa que estão em vigor antes mesmo da infecção 
· Principais componentes da imunidade inata:
· Barreiras físicas e químicas
· Células fagociticas: neutrófilos e macrófagos
· Células dendriticas e assassinas naturais (natural killers) e outras células linfoides
· Proteínas sanguíneas
· IMUNIDADE ADAPTATIVA: imunidade que se desenvolve como uma resposta a infecção e se adapta a ela 
· Características da imunidade adaptativa:
· Especificidade: habilidade de distinguir entre diferentes substancias
· Memoria: habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo
· Componente exclusivos da imunidade inata: linfócitos – produtores de anticorpos 
· Antígenos: substancias estranhas que induzem e fazem os linfócitos produzirem anticorpos
· Citocinas: grande grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções – regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade imune e adaptativa 
IMUNIDADE INATA
· Geralmente, em 90% das vezes, o sistema imune inato resolve o problema com patógeno, caso ele resista as primeiras barreiras e consiga se estabelecer no organismo – ocorrera um processo inflamatório – durando ate 96 horas geralmente. 
· Sistema imune inata: bloqueia a entrada de microg.. e elimina ou limita o crescimento deles nos tecidos 
· Os principais locais de interação entre individuo e ambiente são: pele, pulmões, TGI, e respiratório – são todos revestidos por um epitélio continuo que servem como barreira para prevenir a entrada de microg. – se os microg. rompem essa barreira eles encontrarão as células do sistema imune
· 2 tipos principais de reação da resposta imune inata:
1) Inflamação: processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acumulo nos tecidos e sua ativação para destruir microg. 
2) Defesa antiviral: reação mediada por citocina onde as células adquirem resistência as infecções virais e morte das células infectadas por vírus pelas células especializadas do sistema imune inato – as NK
· Muitos patógenos resistem a resposta imune inata – sendo necessário a ação da imunidade adaptativa
 CELULAS DO SISTEMA IMUNE INATO 
· Maioria delas são encontradas no sangue, mas as respostas aos microorg ocorrem nos tecidos linfoides e outros tecidos
· Contagem normais de células sanguíneas: (numero médio por microlitro)
· Leucócitos (células brancas sanguíneas): 7400
· Neutrófilos: 4400
· Linfócitos: 2500
· Monócitos: 300
· Eosinófilos: 200
· Basófilos: 40
· NEUTROFILOS
· Também chamados de leucócitos polimorfonucleares 
· População de células brancas sanguíneas circulantes mais abundante 
· Medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias
· Fagocitam o patógeno e morrem – “spiderman suicida”
· Células esféricas
· São produzidos na medula óssea e surgem de precursores que originam fagócitos mononucleares 
· Após a entrada de um microorg os neutrófilos funcionam por apenas 1, 2 dias e então morrem
· MONOCITOS
· são produzidos na medula e circula pelo sangue 
· No sangue = monócitos/ Nos tecidos: macrófagos ou célula dendritica
· Ao adentrar aos tecidos o monócito se transforma em macrófago ou em uma célula dendritica
· MACROFAGOS
· Sua principal função é fagocitar
· É uma célula residente – fica no tecido 
· É uma APC – mas mesmo assim sua função principal é fagocitar
· amplamente distribuído em órgãos e tecidos conectivos – papel central na imunidade inata e adaptativa 
· As células de macrófagos surgem a partir de células precursoras na medula óssea - esses precursores evoluem para monócitos que entram e circulam no sangue e migram para os tecidos onde eles amadurecem em macrófagos 
· Macrófagos residuais se diferenciam em formas especializadas dependendo do órgão que estão. Ex: pulmão: macrófago alveolar/baco: macrófagos sinusoidais/cérebro: células da micróglia/fígado: células de Kuppfer
· Sobrevivem muito mais tempo do que os neutrófilos no local da inflamação 
· Macrófago= infecção bacteriana 
· MASTOCITOS
· Células derivadas da medula presentes na pele e mucosa epitelial
· Contem abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores 
· Funcionam como sentinela nos tecidos – reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e outros mediadores que induzem inflamação
· Fornecem defesa contra helmintos – são responsáveis também por sintomas de crises alérgicas
· Não fagocita – degranula quando contrai o patógeno
· Liberam histamina – relacionado a alergias
· Célula altamente inflamatória
· BASOFILOS
· São granulocitos sanguíneos muito similar ao mastócito 
· Menos de 1% dos leucócitos sanguíneos
· Não fagocita – faz granulação 
· “desconsideravel”- não se sabe a real função 
· EOSINOFILOS
· São granulocitos sanguíneos que expressam grânulos contendo enzimas que são danosas as paredes celulares dos parasitas – mas podem também danificar os tecidos do hospedeiro
· Estão geralmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrintestinal e geniturinário
· Seus números podem aumentar com o recrutamento em situação de inflamação
· Fagocitam patógenos 
· Alergia e verme 
· NATURAL KILLER
· São linfócitos da imunidade inata – reconhecem células infectadas por vírus, tumorais e/ou células estressadas 
· Fabricada pra matar
· Mata por toxicidade – NK se liga a célula e joga seus grânulos
· Só funciona em ambientes inflamados
· CELULA DENDRITICA
· Principal função: fagocitar
· Célula residente
· Ao mesmo tempo secreta citocinas
· É a melhor APC
· Quando uma célula dendritica fagocita um patógeno ela o quebra em pedaços menores, ela vai para o linfonodo mais próximo para apresentar ao antígeno TCD4 naive
· Ela é o elo entre a imunidade inata e a adaptativa 
· OBS – GRANULOCITOS
· Neutrófilos
· Eosinófilos
· Basófilos
· Mastócitos 
· CELULAS APRESENTADORAS DE ANTIGENOS (APCs)
· Capturam microorg e outros antígenos e apresentam- os aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos 
· Principais APCs: macrófagos e células dendriticas 
· É a célula que apresentam o antígeno ao linfócito T
· Principal: célula dendritica
· As células dendriticas são as mais importantes para a ativação das células T imaturas e tem papel principal nas respostas inatas as infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa 
· Célula dendritica: fagocita e é APC – migram para o linfonodo mais próximo
· A maioria faz parte de uma linhagem mieloide de células hematopoiética
· Outras APCs: macrófagos e linfócito B – apresentam antígeno ao linfócito T
BARREIRAS FíSICAS, QUíMICAS E BIOLÓGICAS
· As barreiras são as primeiras linhas de defesa do sistema imune – quando elas não funcionam entram em ação as segundas linhas de defesa – sistema complemento e células do sistema imune
BARREIRA FISICA
· A pele (tudo que reveste o corpo externamente) e as mucosas (reveste tudo aquilo que é interno e cavidades
· Mantem defesas físicas e químicas em barreiras epiteliais – pele e muco
· Ex.: pele, intestino, pulmão, olhos, nariz – em comum possuem: células epiteliais unidas, fluxo de ar e fluidos, movimentos de muco, lagrimas/cílios, movimentos ciliares 
· PELE
· ph da pele contem os agentes que pretendam invadir o organismo
· células epiteliais produzem compostos químicos antimicrobianos 
· MUCOSA
· tudo que reveste internamente cavidades – secretam muco
· Contem Mucinas –glicoproteína que secretam o muco que não deixam agentes infecciosos aderirem a pele 
· Possuem movimento de epitélio ciliado
· Fibrose Cística: quando há defeito na secreção do muco ou inibição do movimento ciliar
· Outros mecanismos físicos: vomito, lagrimas, urina, suor, diarreia, tosse, espirro.
BARREIRAS QUIMICAS
· Existem 2 barreiras químicas: ácidos graxos e ph 
· SEBO: Contem triglicerídeos, ácidos graxos, colesterol – espécie de óleo que lubrifica, alisa e protege contra agentes infecciosos
· PH: corpo apresenta regiões com ph distintos, o que apresenta um fator de proteção contra patógenos que não aguentam mudanças bruscas de Ph. Ex.: o pH do estomago – é acido e contem enzimas digestivas e ácidos graxos que formam uma espécie de barreira contra infecção
TRANSPLANTE DE FEZES 
· O transplante de fezes envolve a administração de toda a comunidade microbiana de fezes de doadores saudáveis no trato gastrointestinal do receptor – com intuito de normalizar ou modificar a composição e a função da microbiota intestinal
· Para conter a infecção, a primeira tentativa é o uso de antibióticos, caso não seja eficaz pode ser induzido a transplante de microbiota fecal
· Introduz-se no intestino do paciente uma solução de fezes doadas que contem bactérias, fungos, arqueas e vírus que irão colonizar o intestino do receptor – todos irão ocupar o mesmo espaço e competir por nutrientes o que tem como resultado o controle da população de Clostridium difficile 
MHC
· é um grupo de genes que codificam as proteínas na superfície da pilha que têm um papel importante na resposta imune.
· As células apresentam receptores em sua superfície que fazem o corpo “sentir”. 
· As células apresentam o famoso “mosaico fluido”. A membrana celular possui gordura onde estão inseridas proteínas que informam o que acontece no meio externo, como o TOLL’s, que funcionam como câmeras para fora da célula. 
· Existem receptores que informam o que acontece dentro das células, como o MHC
· O MHC é essencial para os linfócitos TCD4 e TCD8, uma vez que eles dependem desse receptor para funcionar. 
· MHC 2 apresenta antígenos para linfócitos TCD4; 
· MHC 1 apresenta antígenos para linfócitos TCD8. 
· Esses linfócitos, uma vez que dependem do MHC, só reconhecem patógenos apresentados por esses receptores. Assim, não possuem poder de reconhecimento para qualquer vírus ou bactéria que estejam circulando livremente ao redor deles.
· Os linfócitos apresentam uma diversidade enorme de receptores de células T (TCR, produzido no timo). Isso confere variabilidade a imunidade adaptativa. Se ligará ao MHC aquele que possuir maior afinidade. 
· A diferença entre os dois tipos de linfócitos é que o TCD4 apresenta mais CD4, enquanto o TCD8 apresenta mais CD8. 
· Os linfócitos TCD4 lança citocinas inflamatórias, enquanto o TCD8 mata a célula por citotoxidade.
· O MHC de classe 1 apresenta de peptídeos de 8 a 10 aminoácidos, enquanto o de classe 2 apresenta peptídeos de 13 a 18 aminoácidos. 
· MHC 1 está presente em todas as células do corpo, com exceção das hemácias. Caso ele não seja expressado, a célula precisa ser eliminada; 
· MHC 2 está presente nos linfócitos B, células dendríticas e nos macrófagos. Ou seja, o linfócito TCD4 só será ativado através dessas células. 
· O MHC está no retículo endoplasmático rugoso e quando é necessitado, é expressado na superfície celular. 
· Muitos vírus ou células cancerígenas inibem a expressão do MHC ou expressam muito pouco. Nesses casos, o interferon obriga as células a expressarem o MHC (tanto de classe 1, como de classe 2)
FUNÇÕES DO MHC 
· Mostrar antígenos próprios e comprovar que a célula está saudável;
· Mostrar antígenos estranhos presentes na célula para iniciar a resposta citotóxica (tanto ativação como resposta) – Linfócito TCD8;
· Mostrar antígenos estranhos presentes na célula para iniciar a resposta celular (tanto ativação como resposta) – Linfócito TCD4; 
· Mostrar peptídeos no timo e medula para manter a tolerância; 
· Mostrar peptídeos próprios nos órgãos linfoides secundários para manter a tolerância às próprias proteínas. Praticamente todos os vírus infectam as células dendríticas, produzem suas proteínas dentro delas. Essas proteínas vão ser fragmentadas e alguns desses são mostrados na fenda do MHC 1. Essa célula dendrítica se dirige ao linfonodo, onde existem milhares de TCD8, cada um com um TCR diferente. Várias são as tentativas de compatibilidade até que um TCD8 consegue se ligar pelo TCR ao MHC 1 da célula dendrítica. Assim, esse linfócito é ativado e passa a procurar todas as células que apresentam esse antígeno em suas superfícies. Esse TCD8 passa por uma expansão clonal e todos se dirigem para locais de inflamação, onde eles procurarão as células com os mesmos antígenos para dar início à fase efetora, que é quando esse linfócito mata a célula por citotoxidade. Essas células mortas (com conteúdo viral) serão fagocitadas e fragmentos serão mostrados pelo MHC 2. Nesse momento o TCD4, ao reconhecer, lança citocinas diretamente na célula e no tecido ao redor, gerando inflamação.
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
· O sistema imune adaptativo utiliza 3 principais estratégias para combater a maioria dos microg.
1) Anticorpos: quando secretados se ligam aos microg.., bloqueiam sua habilidade e promovem sua digestão e destruição pelos fagócitos
2) Fagocitose: fagócitos ingerem os microg. e os matam – os anticorpos e as células T aumentam a habilidade microbicida dos fagócitos
3) Morte celular: os linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas pelo microg. que são inacessíveis aos anticorpos e aos fagócitos 
· Todas as respostas imunes se desenvolvem em passos sequencias – cada qual corresponde a reação particular dos linfócitos, vamos aos passos:
1) Captura e apresentação de antígenos microbianos: 
· são necessários mecanismos especiais para capturar os microg., concentrar seus antígenos na localização correta e distribuir aos linfócitos específicos
· as células dendriticas capturam microg.
· os antígenos também podem ser apresentados aos linfócitos B por alguma APC nos órgãos linfoides
2) Reconhecimento de antígeno pelos linfócitos – linfócitos específicos para um grande numero de antígenos existem antes da exposição ao antígeno – quando um antígeno entra em um órgão linfoide secundário, ele se liga (seleciona) as células especificas para o antígeno – isso se chama hipótese da seleção clonal 
3) Imunidade mediada por célula: ativação dos linfócitos T e eliminação dos microg. intracelulares:
· Linfócitos T Auxiliares CD4+ - ativados proliferam e se diferenciam em células efetoras cujas funções são mediadas por citocinas
· Algumas células T Auxiliares CD4+ secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substancia microbicidas nos fagócitos - assim elas auxiliam os fagócitos a matar os agentes infecciosos
· Outras células T Auxiliares CD4+ secretam citocinas que auxiliam as células B a produzir um tipo de anticorpo denominada imunoglobulina E e ativam os eosinófilos
4) Imunidade humoral: ativação dos linfócitos B e eliminação dos organismos intracelulares 
· Anticorpos - os produtos dos linfócitos B – neutralizam a infectividade dos microorg e promovem a eliminação dos microorg pelos fagócitos e pela ativação do sistema complemento
5) Memoria imunológica
· A ativação inicial dos linfócitos gera células de memoria de vida longa – podem sobrevivem anos após a infecção
· As células de memoria são mais efetivas no combate aos microorg do que a linfócitos imaturos porque representam um conjunto de linfócitos específicos para o antígeno e respondem mais rápido e efetivamente contra o antígeno do que as células imaturas 
CARACTERISTICAS PRINCIPAIS DAS RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS 
· Especificidade: garante que a resposta imune a um microrganismo seja direcionada a aquele microrganismo
· Diversidade: permite que o sistema imune responda a uma grande variedade de antígenos
· Memoria:aumenta a habilidade no combate a infecções repetidas pelo mesmo microrganismo
· Expansão clonal: aumenta o numero de linfócitos específicos para antígeno para manter equilíbrio com micros.
· Especialização: gera respostas que são ótimas para defesa contra diferentes tipos de microor.
· Contração e homeostasia: permite que o sistema imune se recupere a uma resposta de tal forma que ele pode efetivamente responder a antígenos recentemente encontrados
· Não reatividade ao próprio: previne lesão ao hospedeiro durante as respostas aos antígenos estranhos 
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO
· Principais células do sistema imune adaptativo:
· Linfócitos: são células que especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos 
· Linfócitos B: são os únicos capazes de produzir anticorpos 
· Linfócitos T: reconhecem os antígenos do. Microor. Intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esse microor. Ou matam as células infectadas 
· Células T não produzem anticorpos
· Celular T Auxiliares: secretam. Citocinas que são responsáveis por muitas das respostas celulares das imunidades inata e adaptativa - são as “moléculas mensageiras “do sistema imune – as citocinas secretadas por elas estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células 
· Linfócito T Citotóxico: tem como função principal a eliminação de células infectadas por parasitas intracelulares, nominalmente os vírus
· Células T Regulatórias: funcionam para inibir as respostas imunes 
· Células apresentadoras de antígenos: O inicio e desenvolvimento das repostas imune adaptativas necessitam que os antígenos sejam capturados e apresentados aos linfócitos específicos – as células que fazem esse papel são as APC – células apresentadoras de antígeno – as mais especializadas são as – células dendriticas- capturam antígenos microbianos originados no ambiente externo – transportam seus antígenos aos órgãos linfoides e apresentam os antígenos aos linfócitos T imaturos para que inicie uma resposta imune
· Células efetoras: mediam o efeito final da resposta imune – se livrar do microg.. 
CELULAS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA 
· Linfócitos!!!
· São as únicas células da imunidade adaptativa – são as células que expressam receptores especifico para um determinado antígeno diferente 
· Os linfócitos consistem em subgrupos distintos – diferem em suas funções e produtos proteicos:
· LINFOCITOS B: células que produzem anticorpos – são linfócitos derivados da medula óssea – são responsáveis pela imunidade humoral 
· LINFOCITOS T: são responsáveis pela imunidade celular – surgem na medula óssea e amadurecem no timo – são linfócitos derivados do timo 
· CELULAS NKT: suprimem ou ativam as respostas imune inata ou adaptativa 
· Desenvolvimentos dos linfócitos:
· Assim como as células sanguíneas, surgem a partir das células troncos na medula óssea
· Todos linfócitos passam por complexos estágios de maturação – nos quais eles expressam receptores de antígenos e adquirem características funcionais e fenotípicas de células maduras 
· Órgãos linfoides geradores: locais onde ocorrem os primeiros passos no desenvolvimento do linfócito – medula óssea (onde precursores de todos os linfócitos surgem e células B amadurecem) e timo (onde células T amadurecem)
· Os linfócitos imaturos que emergem da medula óssea ou do timo migram para os órgãos linfoide periféricos onde são ativados pelos antígenos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memoria 
· Linfócitos estimulados por antígenos se diferenciam em:
· Células efetoras: função de eliminar o antígeno
· Células de memoria: mediam repostas rápidas e aumentadas a subsequentes exposições aos antígenos
TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
1. Imunidade humoral: mediada por moléculas do sangue e secreções mucosos – os anticorpos – que são produzidos pelos linfócitos B
· Bloqueia infecções e elimina microrganismo extracelulares através de anticorpos produzidos pelos linfócitos B
2. Imunidade mediada por célula: mediada pelos linfócitos T 
· Linfócito T auxiliar: Ativa os macrófagos para matar organismos fagocitados
· Linfócito T Citotóxico: Mata células infectadas e elimina reservatórios de infecção
· Imunidade ativa: resposta do hospedeiro a um microrganismo ou antígeno microbiano
· Imunidade passiva: conferida pela transferência adaptativa de anticorpos ou linfócitos T específicos para os microrganismos 
· ela é basicamente “dada” ao corpo.
· imunidade passiva consiste no recebimento de anticorpos.
· No útero, isso acontece nos últimos meses da gestação, por meio da placenta, e logo após o parto, através da amamentação.
ORGAOS E TECIDOS LINFOIDES
· Tecidos linfoides são órgãos geradores/órgãos linfoides primários: onde os linfócitos primeiro expressam receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional – e órgãos periféricos/secundários: onde as respostas dos linfócitos são iniciadas e desenvolvidas 
· Órgãos linfoides primários: = fabrica (timo e medula)
· Órgãos linfoides secundários: armazém (baco, linfonodos e tecidos especializados)
MEDULA OSSEA 
· Local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes – incluindo hemácias, granulocitos e monócitos 
· Local dos eventos iniciais de maturação das células B
· Hematopoese: geração de todas as células sanguíneas
· A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea são estimuladas pelas citocinas – muitas delas chamadas de – fatores de estimulação de colônia 
· Na medula são produzidas células pluripotentes que vão para o Timo, onde vão se transformar em linfócitos TCD4 ou TCD8.
· Localizada na cavidade dos ossos longos (fêmur, úmero, etc).
· Desenvolve o linfócito B, a partir da formação do BCR e também o educa (da mesma maneira como ocorre o desenvolvimento e educação do linf T. T no Timo, ocorrem esses processos na medula para as células B)
TIMO
· Local de maturação da célula T
· Os linfócitos são caracterizados pela presença do TCR. É no timo que se desenvolve esse receptor, caracterizando o desenvolvimento de um linfócito (a estrutura/ célula em si não é feita no timo, mas a transformação em linfócito sim, uma vez que o TCR é produzido e atribuído à célula nesse ambiente).
· No timo é que os linfócitos são “educados” para não atacar o próprio corpo. Eles são testados e se atacarem células que não deveriam, são eliminados por apoptose, caso esse mecanismo falhe, desenvolver-se-á uma doença autoimune.
· O timo é um órgão que involui, ou seja, vai desaparecendo conforme ocorre o envelhecimento. As células se regeneram até certo limite, portanto não há problema com essa involução, uma vez que a maioria das células imunes foram produzidas na infância. O problema é quando se perde o timo na infância ou, principalmente, quando uma criança nasce sem o timo (Síndrome de DiGeorge). destruída, o baço e o fígado assumem a função de produção das células, como resquício da função embriológica, porém em quantidades muito menores.
· Timo e Medula produziram as células B e T. 
· E agora? As células naives (linfócitos B e T não ativados) são transportadas para os órgãos linfoides secundários através da circulação sanguínea.
BAÇO
· Órgão altamente vascularizado
· Principais funções são:
· Remover células sanguíneas velhas e danificadas, e partículas da circulação 
· Inicia as respostas imunes e adaptativas aos antígenos originados no sangue 
· Todo sangue do corpo passa pelo baço. Ele filtra imunologicamente todo o sangue, realizando o controle de infecções sistêmicas.
LINFONODOS
· A linfa (fluido extracelular) é constantemente drenada dos tecidos – através dos vasos linfáticos – para os linfonodos
· Os antígenos microbianos são carreados em forma solúvel e dentro das células dendriticas na linfa para os linfonodos – onde são reconhecidos pelos linfócitos
· Os linfonodos – são órgãos linfoides secundários, onde as células B e T imaturas respondem aos antígenos que são coletados pela linfa nos tecidos periféricos
·Nos linfonodos tem todas as células do sistema imune
TECIDOS ESPECIALIZADOS
· MALT → Tecido linfoide associado a mucosa
· Mucosa é toda cavidade e todo revestimento existente no corpo (boca, olho, ânus, etc.). 
· Dependendo da localização, recebe nome diferente:
· GALT → Gastrointestinal (mais famosa)
· BALT → Pulmão
· NALT → Nasal 
· Embaixo da mucosa, existe uma estrutura semelhante a um linfonodo, reunindo todos os tipos de células do sistema imune. No GALT, essa estrutura chama-se Placa de Peyer.
SISTEMA COMPLEMENTO
· Quando um patógeno rompe a barreira epitelial e as primeiras defesas antimicrobianas do hospedeiro – ele encontra o principal componente da imunidade inata – o sistema complemento
· O complemento é um conjunto de proteínas solúveis presentes no sangue e em outros líquidos corporais 
· No sistema imune inato as moléculas reconhecem os microrganismos e promovem respostas inatas de 2 formas:
· Promovem respostas inflamatórias, ou
· Ligam se aos microrganismos – atuando como Opsoninas (moléculas que se ligam às células, microrganismos ou partículas para facilitar a sua fagocitose por células fagocíticas
· Opsonizacao: é um fenómeno celular que aumenta a eficiência de fagocitose. É o revestimento do patógeno por anticorpos e/ou proteínas do complemento de modo que ele se torne maia facilmente capturado e destruído pelas células fagociticas
· O sistema do complemento possui mais de 30 proteínas plasmáticas diferentes – produzidas principalmente pelo fígado. Na ausência de infecção, elas circulam livremente pelo sangue, já na presença de patógenos o sistema se ativa 
· Existem 3 vias de ação para a ativação do sistema complemento:
1) Via Clássica: ativação desencadeada por anticorpos
2) Via Alternativa: ativada somente por patógeno
3) Via da Lecitina: ativada por proteínas semelhantes a lecitinas que reconhecem e se ligam aos carboidratos das superfícies dos patógenos 
· Para compreender o sistema complemento, devemos relembrar bioquímica. Existe uma classe especial de enzimas/proteínas chamadas de Zimógenos (essa classe faz parte do sist. complemento). 
· Zimógenos são proteínas na forma inativa que, para serem ativadas, requerem uma alteração bioquímica. Dentre essas alterações, podemos citar a hidrólise espontânea, clivagem por outra proteína, aumento do pH, etc.
· Zimógenos, então, são proteínas sem função biológica que ao serem clivadas (no caso das glicoproteínas do sistema complemento), são ativadas. Se uma proteína se chama X, os resultados da clivagem, com função biológica, serão chamados de Xa e Xb.
· Se temos uma glicoproteína chamada C3, ela é um zimógeno. Ao ser clivada, temos um fragmento chamado C3a e outro chamado C3b. Ambos fragmentos adquirem funções biológicas. 
· O zimógeno mais famoso que temos é o pepsinogênio, que é clivado pelo HCL no estômago, gerando dois fragmentos, sendo um deles a pepsina (forma ativa, que quebra as ligações peptídicas das proteínas alimentares).
· O sistema complemento é composto por mais de 30 glicoproteínas presentes no sangue, linfa e fluidos extracelulares. São várias, mas a melhor é a C3. Todas as proteínas são produzidas pelo fígado, em excesso. 
· O sistema complemento fica funcionando o tempo inteiro. Ele consiste numa sucessão de quebras. Exemplo: 
· A C3 é clivada em C3a e C3b. Tudo que for “a” será anafilotoxina (causa inflamação). Tudo que for “b” será opsonina (essas grudam nas superfícies das bactérias ou vírus, sinalizando-os para destruição, como uma etiqueta).
· Opsoninas não neutralizam os patógenos. Esses continuam circulando. Quem neutraliza o patógeno é anticorpo. Não se deve confundir os dois mecanismos. Toda neutralização é uma opsonização mas nem toda opsonização é uma neutralização.
VIA CLASSICA 
· Para funcionar, precisam-se de imunocomplexos ou Proteína C Reativa (PCR). 
· Funcionamento:
· O complexo C1 se liga a porção Fc de imunocomplexos presentes na superfície celular (anticorpos ligados a antígenos da superfície microbiana). 
· Depois que C1 gruda, C4 é atraída e clivada por C1 em C4a e C4b. 
· C4b gruda na superfície da célula e atrai o C2, formando C4bC2. 
· O C2 será clivado por C1 em C2a e C2b. C2a gruda (única exceção à regra, C2a é uma opsonina).
· Teremos então C4bC4a (toda vez que tivermos a união de duas opsoninas, chamaremos de C3 convertase). 
· A C3 Convertase vai clivar milhares de c3 em milésimos de segundos, formando C3a e C3b. Chamamos essa reação de reação de amplificação. 
· Milhares de C3b vão grudar no patógeno, sinalizando-o, o que provavelmente resultará numa fagocitose desse patógeno. Porém, se este não for fagocitado, o C3b gruda. 
· Se tivermos 3 opsoninas unidas, chamaremos de C5 convertase (C4bC2aC3b). A C5 convertase cliva o C5 em C5a e C5b.
· Se a via clássica necessita de anticorpo para ser ativada, essa via então só funciona quando a imunidade adaptativa entra em ação? 
· Demoramos, em média, 3 a 5 dias para produzir anticorpos. Porém existem os linfócitos B1, que produzem anticorpos naturais, contra os PUMPs, sendo então da imunidade inata. Esses são anticorpos padrões, não específicos. 
· O que acontece se C4b ou C3b não se ligarem na superfície do patógeno? Eles poderiam se ligar nas nossas próprias células? 
· Não acontece nada, o processo é interrompido. 
· Sim, poderiam. Essas moléculas se grudam nos patógenos por serem polares. Naturalmente elas não grudariam nas células naturais do corpo, porém, quando as células estão estressadas, elas mudam sua polaridade, possibilitando essa opsonização. Se caso várias células de um tecido apresentarem polaridade contrária ao das moléculas mas alguma célula estiver normal/saudável, a saudável também é opsonizada pelo sistema complemento (doença autoimune). 
· Se o indivíduo apresentar algum defeito genético em uma das proteínas do sistema complemento, a cascata ainda será ativada/completada? 
· Não, essas pessoas geralmente apresentam infecções bacterianas com muita frequência.
VIA DA LECTINA
· Para ser ativada, é necessário que haja manose na superfície do patógeno.
· A manose vai atrair uma molécula chamada de MBL.
· Elas grudam e dão início à cascata dessa via.
· O IgA também atrai o MBL.
· MBL cliva o C4 em C4a e C4b. C4b gruda na superfície celular. 
· C2 é atraída pelo C4b, formando C4bC2
· O C2 é clivado pelo MBL. C2a gruda (exceção à regra), formando a C3 convertase (C4bC2a). 
· A C3 convertase cliva milhares de C3 em C3a e C3b. Milhares de C3b grudam na célula formando a C5 convertase (C4bC2aC3b), que cliva o C5 em C5a e C5b, C5b gruda.
VIA ALTERNATIVA
· Essa via será ativada em consequência das vias clássica e lectina. Os milhares de C3b que grudaram no patógeno após a clivagem de C3 pela C3 convertase é que iniciam a via alternativa.
· Existem duas maneiras de ativação: 
1) C3b oriunda de outras vias
· C3b atrai o Fator B, formando C3Bb. 
· O Fator D cliva o Fator B em Ba e Bb. 
· Bb gruda na superfície da célula, formando a C3 convertase (C3bBb). Essa molécula é muito instável, as proteínas se soltam e se ligam o tempo inteiro. Para conferir estabilidade à molécula, tem a proteína P, que chamamos de Properdina. 
· A C3 convertase cliva o C3 em C3a e C3b. 
· Milhares de C3b grudam na superfície celular. Nesse ponto, pode haver o recomeço de uma via alternativa, pode haver o fim do processo pela fagocitose do patógeno ou o C3b pode grudar-se ao lado da C3 convertase, unindo-se e formando a C5 convertase (C3bBbC3b). 
A C5 convertase cliva o C5 em C5a e C5b. 
2) C3 sofre hidrólise espontânea