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RESUMO DE IMUNOLOGIA Isabela de Lima Bagodi CONCEITUAR O SISTEMA IMUNOLOGICO O termo imunidade se refere a proteção contra doenças e, mais especificamente, doenças infecciosas. As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune e sua resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas denominada resposta imune. A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra micro-organismos infecciosos. Entretanto, mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem solicitar respostas imunes. IMUNIDADE INATA A imunidade inata fornece a primeira linha de defesa contra micro-organismos. Consiste em mecanismos de defesas celulares e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção e são preparados para responder rapidamente a infecções. Esses respondem essencialmente da mesma forma para exposições repetidas. Os mecanismos da imunidade inata são específicos para estruturas que são comuns a grupos de micro- organismos relacionados e podem não distinguir pequenas diferenças entre micro-organismos. Os principais componentes são: -- Bareiras físicas e químicas: tais como epitélio e agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais. -- Celulas fagociticas (neutrófilos, macrófagos), células dendriticas e células assassinas naturais (natural killer) e outras células linfoides -- Proteinas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação. ➢ BARREIRAS EPITELIAIS: As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os micro- organismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos micro-organismos. As principais interfaces entre o meio ambiente e o hospedeiro mamífero são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal, respiratório e geniturinário. Essas interfaces são recobertas por camadas continuas de células epiteliais especializadas que atendem a muitas funções fisiológicas, incluindo a prevenção da entrada de micro- organismos. A perda da integridade destas camadas epiteliais pelo trauma ou outras razoes predispõe um individuo às infecções. A camada externa de queratina, que se acumula à medida que os queratinócitos da superfície da pele morrem, serve para bloquear a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. O muco, uma secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas de mucinas, é produzido pelas células respiratórias, gastrointestinal e urogenitais e prejudica fisicamente a invasão microbiana. ➢ DEFENSINAS: são pequenos peptídeos catiônicos, com duas famílias α e β diferenciados pela localização das pontes dissulfeto intracadeias. São produzidas pelas células epiteliais da superfícies mucosas e pelos leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, NK e linfócitos T citotóxico. As CÉLULAS DE PANETH dentro das cristas do intestino delgado são as principais produtoras de α-defensinas. ➢ CATELICIDINA: produzida pelos neutrófilos e pelas células da barreira epitelial da pele, TGI e trato respiratório. As catelicidinas ativas protegem contra infecções por múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma grande variedade de micro-organismos e ativação de várias respostas em leucócitos e outros tipos que promovem a erradicação dos micro-organismos. CELULAS DO SISTEMA IMUNE INATO ❖ FAGÓCITOS: incluindo neutrófilos e macrófagos, são as células cuja função primária e ingerir e destruir micro-organismos e se livrar dos tecidos danificados. Passos: 1- Recrutamento da células para locais da infecção 2- Reconhecimento e ativação pelos micro-organismos 3- Ingestão dos micro-organismos por fagocitose 4- Destruição Além disso, pelo contato direto e pela secreção de citocinas, os fagócitos se comunicam com as células de modo a promover ou regular as respostas imunes. ❖ NEUTRÓFILOS: Também chamados de leucócitos polimorfonucleares, constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Seu citoplasma contém dois tipos de grânulos. A maioria, chamada de GRANULOS ESPECIFICOS, é preenchida com enzimas tais como LISOZIMA, COLAGENASE E ELASTASE. São produzidos na medula óssea e surgem de precursores que também dão origem a fagócitos mononucleares. ❖ FAGÓCITOS MONONUCLARES (MACRÓFAGOS): Inclui as células circulantes denominadas monócitos e células residentes teciduais denominadas macrófagos. Os macrófagos, que são amplamente distribuídas nos órgãos e tecido conectivo, têm papel central na imunidade inata adaptativa. Muitos tecidos são povoado com macrófagos residentes com vida longa e derivados do saco vitelino ou precursores hepáticos fetais durante o desenvolvimento fetal que assumem fenótipos especializados dependendo do órgão. (Exemplo: célula de Kupffer no fígado). As células de linhagem dos macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea, direcionada por uma proteína FATOR ESTIULADOR DE COLONIA DE MONOCITO. Esses precursores evoluem para monócitos, entram e circulam no sangue, migram para tecidos, especialmente durante as reações inflamatórias, onde eles então amadurecem em macrófagos. OBS: - intérferon γ é o principal citocina ativadora de macrófago. -M1: inflamatório -M2: anti inflamatório FUNÇÃO DOS MACRÓFAGOS - principal função na defesa do hospedeiro é ingerir e matar micro-organismos. Os mecanismos de morte incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que são tóxicas aos micro- organismos e digestão proteolítica. - ingerem células moras por traumas ou suprimento sanguíneo interrompido e neutrófilo que se acumulam nos locais da infecção. - ativados secretas citocinas diferentes nas células endoteliais recrutando mais monócitos e leucócitos. -servem como APCs (células apresentadoras de antígenos) e ativam os linfócitos T. - promove o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rico em colágeno (fibrose). - ativação clássica: citocina ativa macrófago para matar micro-organismos. - ativação alternativa: citocina ativa macrófago para remodelar e reparar o tecido. ❖ MASTÓCITOS: são células derivadas da medula e presentes na pele e mucosa epitelial, contando abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de HISTAMINA e outros mediadores. O FAVOR DE CITOCINA DE CÉLULA TRONTO (c-kit) é essencial para o desenvolvimento dos mastócitos. Normalmente, os mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas estão presentes nos tecidos. Tem receptores de alta afinidade com anticorpo IgE, que quando ambos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam a liberação de mais grânulos, incluindo histamina, provocando mudanças nos vasos sanguíneos causando inflamação. ❖ BASÓFILOS: são granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. Assim com os granulócitos, os basófilos são derivados de progenitores da medula óssea, amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. Podem ser recrutados para alguns locais inflamatórios. Contém grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores de mastócitos. Também se ligam com IgE. ❖ EOSINÓFILOS: Os eosinófilos são granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasits, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Derivados da medula óssea, os grânulos dos eosinófilos contém proteínas básicas que ligam corantes acídicos tais como eosina. Alguns eosinófilos normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratórios, gastrointestinal e genitourinário. Mastófilos,basófilos e eosinófilos envolvem-se contra helmintos e doenças alérgicas. ❖ CELULAS DENDRITICAS: são APCs (células apresentadoras de antígenos) mais importantes para a ativação das células T imaturas e tem papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inatas e adaptativas. Tem longas projeções membranosas e capacidades fagociticas, amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima dos órgãos. A maioria é parte de linhagem mieloide de células hematopoiéticas. ❖ CÉLULAS NATURAL KILLER: As células linfoides inatas (ILCs) são células derivadas da medula óssea com morfologia linfocitica e que atendem a diversas funções antimicrobianas. As células natural killer (NK), as primeiras e mais bem descritas células linfoides inatas, são um grupo de ILCs tipo I que desempenham funções importantes nas respostas imunes inatas, principalmente contra vírus intracelular e bactérias. O termo “natural killer” deriva do fato de que sua principal função é a morte das células infectadas, similar às células killer do sistema imune adaptativa (os linfócitos T citotóxicos) e elas estão prontas para fazer uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural). Assim como todas as ILCs, as NK não expressam diversos receptores de antígenos clonalmente distribuídos e típicos das células B e T. Em vez disso, as NK utilizam receptores que codificam DNA para distinguir células infectadas com patógenos dos saudáveis. Ativada pela linfocina. Não é fagocitica, induz a lise. RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO ASSOCIADOS À CELULA E SENSORES DA IMUNIDADE INATA A maioria das células expressa receptores de reconhecimento de padrão, sendo assim, capaz de atuar nas respostas imunes inatas. Fagócitos, incluindo neutrófilos, macrófagos e células dendríticas expressam a maior variedade e maior número desses receptores. Os receptores de reconhecimento padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos micro-organismos. ❖ RECEPTORES DO TIPO TOLL (TLRs): são uma família conservada evolucionariamente de receptores de reconhecimento de padrão de muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de micro-organismos, assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em processo de morte. Existem nove tipos diferentes de TLR (TLR1 à TLR9). - Estão envolvidos em respostas a uma grande variedade de moléculas que são expressas por organismos, mas não por células saudáveis do organismo, como por exemplo o LPS (ligado com TLR2) e o ácido lipoproteico (ligado com TLR4) das paredes celulares GRAM – , GRAM + e flagelina. - Também estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular. (proteínas de choque térmico HPS) - As bases estruturais das especificidades dos TLRs residem nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina destes receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs (Padrões moleculares associados à patógenos) ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs. Assim, podem servir como amplificadores de respostas microbianas. - São encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são, então, capazes de reconhecer micro-organismos em diferentes localizações celulares. Os TLRs endossomais podem distinguir ácidos nucleicos de célular normais dos microbianos (dsRNA). - O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para resposta inflamatórias e antivirais. ❖ RECEPTORES DO TIPO NOD: são uma família de mais de 20 proteínas citosólicas diferentes, algumas das quais reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem inflamação. A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD respondem aos PAMPs e DAMPs citosólicos com formação de complexos de sinalização chamados de inflassomas, que geram formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18. As repostas NLRP-inflassoma são induzidos por uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos que frequentemente são associados a infecções e estresse celular, incluindo produtos microbianos, cristais ambientalmente e endogenamente derivados e redução nas concentrações citosólica de ion potássio (K+). Similares aos TLRs são ligados às vias de transdução de sinal que promovem inflamação ou produção de interferon tipo 1. ❖ RECEPTORES DO TIPO RIG: Os receptores do tipo RIG (RLRs) são sensores citosólicos do RNA viral que respondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a produção de interferons tipo 1 antivirais. ❖ SENSORES CITOSÓLICOS DE DNA E A VIA STING: Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam vias de sinalização que iniciam as respotas antimicrobianas, incluindo a produção de interferon tipo 1 e autofagia. SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas reconhecem e lingam-se a algumas moléculas presentes em bactérias (via alternativa), ou são ativados por anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então se inserem na membrana células do invasor e criam um canal (chamado de MAC ou Complexo de ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da célula). Outras proteínas não específicas incluem a proteína C-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose. • Objetivos : Opsonização, lise e inflamação. -C4a -C3a ANAFILOTOXINAS- (Estão em ordem crescente de atividade) - Causam degranulação -C5a de mastócitos/basófilos e contração de células da musculatura lisa. -C3b OPSONINAS – Na superfície de microrganismo se encaixam no receptor C (CR1) em -C4b células fagocitárias e promovem a fagocitose. -C5a FATORES QUIMIOTÁTICOS: são ambos quimiotácticos. C5a é também um potente -MAC Ativador de neutrófilos, basófilos e macrófagos e causam Indução de moléculas de adesão nas células endoteliais e Vasculares. • VIA ALTERNATIVA: C3 solúvel no sangue reconhece certas estruturas de superfície microbiana (Ex:LPS) BACTÉRIA + C3b + B (FATOR D cliva B) C3b + Bb + C3b (CONVERTASE C5) • VIA CLASSICA: Para ativação é necessário antígeno + 2 IgG (monômero) ou 1 IgM (pentâmero). ANTÍGENO + Ig’s (C1QRS cliva C4 e C2) C4b + C2a+C3b (CONVERTASE C5) • VIA LECTINA: Para iniciar é necessário receptor MBL que reconhece manose. ANTÍGENO + MASP 1 E MASP2 (cliva C4 e C2) C4b+C2a+C3b (CONVERTASE C5)] • RESTO: Formação do MAC (para lise) -> Complexo de ataque de membrana C5 CONVERTASE se liga a C5b, C6,C7,C8 + convertase 9 -> LISE OSMÓTICA • OPSONIZAÇÃO: C3b ou C3d se fixa na célula para marca-la. O CR1 do macrófago o reconhece e o fagocita. O linfócito B tem CR2 que também o reconhece. • LISE • INFLAMAÇÃO: C3a, C4a e C5a -> são anafilotoxinas que causam inflamação TUBERCULOSE A tuberculose é uma doença infecto-contagiosa causada por uma bactéria. Esse germe tem algumas características diferentes, sendomelhor chamada de micobactéria. A micobactéria pode infectar vários órgãos, como pulmão, pleura, ossos, sistema nervoso, linfonodos, intestinos, sistema genitourinário. A tuberculose acompanha o ser humano desde a pré história e é muito presente no Brasil. https://www.minhavida.com.br/saude/temas/tuberculose IMUNIDADE ADAPTATIVA Existem outras respostas imunes que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em casa exposição subsequente a um organismo particular. O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas. As características que definem a imunidade adaptativa são a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, chamada ESPECIFICIDADE, e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microorganismo, conhecida como MEMÓRIA. Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas LINFÓCITOS e seus produtos secretados, tais como ANTICORPOS. Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes especificas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se ANTÍGENOS. As CITOCINAS constituem um grande grupo de proteínas secretados com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. Todas as célula do sistema imune secretam, pelo menos, algumas citocinas e expressam receptores específicos de sinalização para várias citocinas. A nomenclatura para as citocinas e inconsciente, algumas designadas “interleucina” seguida por um número, outras denominadas pela primeira atividade biológica atribuída a elas, tais como fator de necrose tumoral (TNF) ou interferon. Funções das citocinas: -- Mediadoras e reguladoras da resposta inata -- Quimiocinas: regula migração e movimento celular -- Mediadoras da função de linfócitos T e B -- Estimuladoras da hematopoiese OBS: Existem numerosas conexões entre o sistema imune inato e o sistema imune adaptativo. A resposta imune inata aos micro-organismos estimula as respostas adaptativas e influencia a natureza das respostas adaptativas. Por outro lado, as respostas imunes adaptativas frequentemente trabalham aumentando os mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combater efetivamente os micro- organismos patogênicos. Tipos de respostas imunes adaptativas Existem dois tipos e respostas imunes adaptativas, denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por célula, que são mediadas por diferentes componentes do sistema imune e atuam para eliminas diferentes tipos de micro-organismos. ❖ IMUNIDADE HUMORAL: (contra microorganismos extracelulares e toxinas) medida por moléculas no sangue e secreções mucosas denominadas ANTICORPOS, que são produzidas pelo LINFÓCITO B (também chamados de célula B). Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos micro-organismos e focam na sua eliminação por vários mecanismos efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra micro-organismos extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses organismos e toxinas e auxiliar sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados e podem ativas diferentes mecanismos para combater os micro-organismos (mecanismos eferentes). Exemplo: diferentes tipos de anticorpos promovem a ingestão de micro-organismos pelas células do hospedeiro (fagocitose), ligação e ativação da liberação de mediadores inflamatórios das células da placenta para fornecer defesa contra micro-organismos ingeridos, inalados e contra infecções do recém nascido, respectivamente. ❖ IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULA: é mediado pelo LINFÓCITO T. Os micro-organismos intracelulares tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios da infecção. Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de micro-organismos extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses patógenos e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos. - Imunidade ativa: Ocorre quando o próprio sistema imune do indivíduo, ao entrar em contato com uma substância estranha ao organismo, responde produzindo anticorpos e células imunes (linfócitos T). Geralmente dura por vários anos, às vezes, por toda uma vida. Os dois meios de se adquirir imunidade ativa são contraindo uma doença infecciosa e a vacinação. - Imunidade passiva: É obtida pela transferência ao indivíduo de anticorpos produzidos por um animal ou outro ser humano. Esse tipo de imunidade produz uma rápida e eficiente proteção, que, contudo, é temporária, durando em média poucas semanas ou meses. É o tipo mais comum de imunidade passiva, sendo caracterizada pela passagem de anticorpos da mãe para o feto por meio da placenta e também pelo leite. A imunidade passiva artificial pode ser adquirida sob três formas principais: a imunoglobulina humana combinada, a imunoglobulina humana hiperimune e o soro heterólogo. A transfusão de sangue é uma outra forma de se adquirir imunidade passiva, já que, virtualmente, todos os tipos de produtos sanguíneos contêm anticorpos. PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS RESPSTAS IMUNES ADAPTATIAS ➢ ESPECIFICIDADE: Garante que a resposta imune a um micro-organismo (ou antígenos não microbiano) é direcionada àquele micro-organismo (ou antígeno). A parte de tais antígenos que são especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominados DETERMINANTES ou EPÍTOPOS. ➢ DIVERSIDADE: Permite que o sistema imune responda a uma grande variedade de antígenos. ➢ MEMÓRIA: Aumenta a habilidade no combate a infecções repetidas pelo mesmo micro-organismos. ➢ EXPANSÃO CLONAL: Aumenta o número de linfócitos específicos para antígeno para manter equilíbrio com micro-organismos. ➢ CONTRAÇÃO E HOMEOSTASIA: Permite que o sistema imune se recupere de uma resposta de tal forma que ele pode efetivamente responder a antígenos recentemente encontrados. ➢ NÃO REATIVIDADE AO PRÓPRIO: Previne a lesão ao hospedeiro durante as respostas aos antígenos estranhos. CÉLULAS RESPONSAVEIS PELA RESPOSTA IMUNO ADAPTATIVAS As principais células são linfócitos, células apresentadoras de antígenos e células efetoras. Os linfócitos são os mediadores da imunidade humoral e celular, existem dois subtipos: LINFÓCITO B: produzem anticorpos, reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretadores de anticorpos, são mediadores da imunidade humoral; LINFÓCITO T: possuem um especificidade específica para antígenos, são as células da imunidade mediada por células, eles identificam antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas, eles reconhecem peptídios derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro e são denominadas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC). Os linfócitos T possuem 2 tipos: - CÉLULAS T AUXILIARES: secretam citocinas essas estimulam a diferenciação das proprias células T e ativam outras células como os linfócitos B, macrófagos e outros leucócitos. - LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS (CTL): matam as células que produzem antígenos estranhos, tais como células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. Alguns linfócitos T denominador células T regulatórias funcionam principalmente para inibir as respostas imunes. OBS: As células apresentadoras de antígeno (APC) captura e expõe os antígenos, são responsáveis pelo início e pelo desenvolvimento das respostas imunes adaptativas. Um exemplo são as células dendríticas que capturam o antígeno microbiano externo, levam para os órgãoslinfoides e apresentam ao linfócito T imaturos que iniciam a resposta imune. Células efetoras são responsáveis pelo efeito final da resposta imune, que é se livrar dos microrganismos. (linfócitos T ativados, fagócitos mononucleares e outros leucócitos são células efetoras em diferentes respostas imune). Os linfócitos, as únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no corpo que expressam receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente. Os linfócitos T, os mediadores da imunidade células, surgem na medula óssea e migram para amadurecerem no timo. Os dois subgrupos principais de células T são os linfócitos T auxiliares CD4+ e os CTLs CD8+, que expressam receptores para antígenos denominados α e β de células T (TCRs). OBS: Os CTLs são células T efetoras que reconhecem e matam as células-alvo que expressam antígenos peptídicos estranhos em associação com moléculas do MHC. Células-tronco pluripotentes no fígado fetal e na medula óssea, conhecidas como células-tronco hematopoéticas (CTH), dão origem aos linfócitos T e B. O comprometimento com a linhagem depende das instruções recebidas de vários receptores de superfície célular que indizem refuladores de transcrição específicos que levam um progenitor linfoide comum a assumir, o destino do tipo de linfócito. Os fatores de transcrição NOTCH-1 e CATA-3 comprometem-se no desenvolvimento de linfócitos T. A família NOTCH de proteínas são moléculas de superfície célular que são clivadas e migram para o núcleo e juntamente com a GATA-3, induzem a expressão dos genes necessários. Durante o desenvolvimento, as células progenitoras proliferam-se, primeiramente, em resposta às citocinas e, depois, em resposta a sinais gerados por um pré receptor de antígeno, garantido um reservatório grande às células progenitoras. OBS: A IL-7 é produzida por células do estroma na medula óssea e por células epiteliais. Ela é necessária para a proliferação dos progenitores das células T. OBS: Os genes de receptores de antígenos são produzidos nas células T imaturas no timo, por um processo de rearranjo gênico, gerando uma grande quantidade de éxons usando uma pequena fração do genoma. OBS: As células em amadurecimento são testadas em pontos de controle para a verificação. Um desses pontos baseia-se na produção bem sucedida das cadeias polipeptídicas da proteína do receptor de antígeno, e um segundo ponto exige a montagem de um receptor completo. RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Utiliza 3 estratégias para combater os microrganismos: - ANTICORPOS: se ligam aos microrganismos extracelulares impedindo sua habilidade de infectar, promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos. - FAGOCITOSE: fagócitos ingerem os microrganismos e os destroem, os anticorpos e as células T auxiliares aumentam a taxa microbicida do fagócito. - MORTE CELULAR: os linfóctios T citotóxicos (CTL) destoem as células infectadas que foram inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. O objetivo da resposta adaptativa é ativar um ou mais mecanismos de ação para o combate aos microrganismos em diferentes localizações anatômicas. O COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) •Genes da resposta imune Os genes do MHC são se suma importância para todas as respostas imunes a antígenos proteicos. Todos os genes são mapeados no MHC. Hoje, sabemos que os genes Ir são, de fato, os genes do MHC que codificam moléculas do MHC. As cepas que respondem, isto é, as que podem desencadear respostas imunes a determinado antígeno polipeptídico, herdam alelos do MHC cujos produtos podem ligar-se a peptídeos derivados desses antígenos, formando complexos de peptídeo-MHC, que podem ser reconhecidos pelas células T auxiliares. Em seguida, essa células T ajudam as células B a produzir anticorpos. •Fenômeno de restrição do MHC O reconhecimento de antígenos específicos para CTL CD8* é restrito aos alelos próprios do MHC da classe 1. Já as respostas aos linfócitos T CD4* auxiliares a antígenos são autorrestritas pelo MHC de classe 2. •Genes do MHC O lócus do MHC contém dois tipos de genes do MHC polimórficos, os genes do MHC de classe 1 (apresentam peptídeos que são reconhecidas pelas células T CD8*) e de classe 2 (peptídeos às células T CD4*), que codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, porém homólogas, e outros genes não polimórficos, cujos produtos estão envolvidos na apresentação do antígeno. Cada um desses tipos de células T desempenham funções diferentes na proteção contra micro-organismos. Os genes do MHC são expressos de modo codominante em cada indivíduo (para um determinado gene do MHC, cada indivíduo expressa um alelo que são herdados de cada um dos pais, maximizando o número de moléculas do MHC disponíveis para ligação de peptídeos para apresentação às células T). Os genes do MHC de classe 1 e 2 são os genes mais polimórficos presentes no genoma. Os resíduos polimórficos das células do MHC determinam a especificidade de ligação ao peptídeo e o reconhecimento do antígeno pela célula T. •Lócus do MHC humano Nos seres humanos, o MHC localiza-se no braço curto do cromossomo 6 e ocupa um grande segmento de DNA. Existem três genes de MHC de classe 1, denominados HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam três moléculas de MHC da classe 1 com os mesmos nomes. Existem três loci de genes HLA da classe 2, denominados HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Cada molécula do MHC de classe 2 é composta por um heterodímero de polipeptídeos alfa e beta, e os loci DP,DQ e DR contêm, cada um deles, genes separados denominados A ou B, que codificam as cadeias alfa e beta, respectivamente. O conjunto de alelos do MHC presente em cada cromossomo é denominado haplótipo MHC. • Expressão das moléculas do MHC Como as moléculas do MHC são necessárias para apresentar antígenos aos linfócitos T, a expressão dessas proteínas em uma célula determina se os antígenos estranhos naquela célula serão reconhecidos pelas células T. As moléculas de classe 1 são expressas de modo constutivo em praticamente todas as células nucleadas, enquanto as moléculas de classe 2 são expressas apenas em células dendríticas, nos linfócitos B, nos macrófagos e em alguns outros tipos celulares. •As funções efetoras: CTL CD8*→ restritos à classe 1 consiste em eliminar as células infectadas por micro-organismos intracelulares, como vírus e tumores.; TAP’S (proteína acessória de apresentação de antígeno). Formado no reticulo endoplasmático. T CD4* auxiliares → restritos à classe 2 reconhecem os antígenos que são capturados e apresentados pelas CD nos órgãos linfoides. Os linfócitos T CD4* auxiliares diferenciados funcionam principalmente para ativar (ou auxiliar) os macrófagos a eliminar os micro-organismos extracelulares que foram fagocitados e para ativar os linfócitos B a produzir anticorpos que também eliminam micro-organismos extracelulares.; Retira o CLIP (molécula) -> HLA-DM, forma a vesícula para expor. RECEPTORES E CO-ESTIMULADORES DOS LINFÓCITOS Receptor de Fc: reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas (anticorpos), e sua ligação às Igs provoca um desencadeamento de respostas celulares, como fagocitose, endocitose... Os receptores podem ser ativadores (presença do ITAM) ou inibitórios (presença do ITIM), com alta ou baixa afinidade. ➢ REARRANJO DA CADEIA β do TCR, nas células T α β (PRÉ-TCR) Os linfócitos cuja passagem pelo ponto de controle tenha sido bem sucedida seguem ao rearranjo e expressão de genes que codificam a segunda cadeia do TCR e expressam o receptor de antígeno completo enquanto estão imaturos. A SELEÇÃO POSITIVA facilita a sobrevivência dos linfócitos úteis que reconhecem moléculas de MHC própria. A SELEÇÃO NEGATIVA elimina os linfócitos cujos receptores de antígenos ligam-se fortemente a antígenos próprio presentes nos órgãos linfoidessendo eliminada por apoptose, processo de deleção clonal. OBS: Os genes que codificam os diversos receptores de antígeno dos linfócitos são gerados pelos rearranjos, em casa linfócito, de diferentes segmentos gêmeos da região variável (V) com segmentos gênicos de diversidade (D) e função (J). MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS T E SEUS RECEPTORES O timo é o principal local de maturação das células T. Essas células em desenvolvimento dentro do órgão são denominadas TIMÓCITOS. É na região do córtex onde a maioria dos eventos de maturação acontecem. Dentro do córtex, as células epiteliais corticais tímicas formam uma malha de processos citoplasmáticos , em torno os quais os timócitos devem passar para atingir a medula. Células dendríticas, macrófagos estão presentes nesses caminhos, o que permite sua interação com os timócitos. Essas células expressam moléculas de MHC classe I e classe II. Essas interações são essenciais para a seleção do repertório de células T maduras. OBS: O movimento das células para dentro é conduzido por quimiocinas CCR9, que se liga à quimiocina CCL25, produzida no córtex do timo. Timo O timo é o local da maturação da célula T. O córtex contém uma densa coleção de linfócitos T, e a medula levemente corada é mais esparsamente povoada com linfócitos. Macrófagos derivados da medula óssea e células dendríticas são encontrados quase exclusivamente na medula. Espalhadas por todo o timo, estão as células epiteliais não linfoides, que têm citoplasma abundante. As células epiteliais corticais tímicas produzem IL-7, que é necessária na fase inicial do desenvolvimento da célula T. Um subgrupo diferente de células epiteliais encontradas somente na medula, chamado de células epiteliais tímicas medulares (MTEC), tem um papel especial na apresentação dos próprios antígenos às células T em desenvolvimento e causando sua deleção. Os linfócitos no timo, também chamados de timócitos, são linfócitos T em vários estágios de maturação. A maioria das células imaturas entra no timo, e sua maturação se inicia no córtex. À medida que os timócitos amadurecem, eles migram em direção à medula, de tal forma que esta contém primordialmente células T maduras. Somente células T virgens maduras existem no timo e entram no sangue e tecidos linfoides periféricos. Estas células B e T maduras são chamadas de linfócitos imaturos. Os linfócitos imaturos que emergem da medula óssea ou do timo migram para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória, algumas das quais então migram para os tecidos. As células imaturas passam então a proliferar, resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno, um processo chamado de expansão clonal. Em paralelo com a expansão clonal, os linfócitos estimulados por antígeno se diferenciam em células efetoras cujas funções são eliminar o antígeno. Outra progênie dos linfócitos B e T estimulados por antígeno se diferencia em células de memória de vida longa, cuja função é mediar respostas rápidas e aumentadas a subsequentes exposições aos antígenos. Efetores: Após os linfócitos imaturos serem ativados, eles se tornam maiores e começam a proliferar. Algumas destas células se diferenciam em linfócitos efetores que têm a habilidade de produzir moléculas capazes de eliminar antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores incluem as células auxiliares e os CTLs. As células T auxiliares, que normalmente são CD4 + , expressam moléculas de superfície, tais como ligante CD40 (CD154), e secretam citocinas que se ligam aos receptores nos macrófagos e linfócitos B, levando à sua ativação. Os CTLs possuem grânulos citoplasmáticos cheios de proteínas que, quando liberadas, matam as células que os CTLs reconhecem, que normalmente são infectadas com vírus ou células tumorais. Ambas as células T efetoras CD4 + e CD8 + normalmente expressam proteínas de superfície indicativas de ativação recente, incluindo CD25 (um componente do receptor para o fator de crescimento de célula T IL-2) e padrões alterados de moléculas de adesão. Memória: As células T de memória, assim como as células T imaturas, mas não as efetoras, expressam altos níveis de receptor para IL-7 (CD127). As células T de memória também expressam moléculas de superfície que promovem sua migração para os locais de infecção em qualquer local do corpo. As características que distinguem os linfócitos imaturos, efetores e de memória refletem diferentes programas de expressão gênica que são regulados por fatores de transcrição e por alterações epigenéticas estáveis, incluindo metilação e acetilação de histona e remodelamento da cromatina. Por exemplo, o fator de transcrição denominado fator 2 do tipo Kruppel (KLF-2) é necessário para a manutenção do fenótipo da célula T imatura. Os fenótipos dos diferentes tipos funcionais de células T efetoras CD4 + , chamados de células TH1, TH2 e TH17, dependem dos fatores de transcrição T-bet, GATA-3 e RORγT, ❖ RESUMO DE MATURAÇÃO DO LINFÓCITO T: Célula tronco (medula óssea+ fígado fetal) (CD4 – ; CD8 -- ; TCR -- ; CD25 -- ; CD44 +) → Pró-T (proliferação) (Córtex escura do Timo) (RAG-1 +; RAG-2 + 1º rearranjo VDJ) → Pré-T (Córtex escura do Timo) (TCR formado) (TDT start + ; proliferação) → Duplo positivo (Córtex escuro do Timo) (TCR + ; CD4+ ; CD8 +) (1º- check-point: reconhecer MHC. +++ e - - - = apoptose ou Treg |2º AIRE proteína de transcrição: estimula as células epiteliais do timócito a apresentar auto-antígeno. Ex: insulina) → Positividade única (TCD4+ ou TCD8+) → Célula T Naive (Orgão lingóide 2º\periferia para CCL19\21) A CAPTURA E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS MICROBIANOS Pelo número de linfócitos específicos imaturos e de antígenos, muitas vezes, ser pequena, é necessária a utilização de mecanismos especiais para capturar os antígenos, como os concentrar e agrupar os antígenos aos linfócitos específicos. As células dendríticas localizadas no epitélio e nos tecidos conectivos capturam os microrganismos, digerem suas proteínas em fragmentos e expõem em sua superfície peptídios microbianos ligados à moléculas de MHC (moléculas especializadas de apresentação de peptídeos do sistema imune adaptativo). Os dendritos transportam esse material antígeno ate os linfonodos de drenagem (pode ser para o baço) para ativar os linfócitos T imaturos. (a probabilildade de uma célula T encontrar um antígeno específico é maior se esses estiverem concentrados na mesma localização anatômica) Microrganismos intactos (ou antígenos) que entram diretamente nos linfonodos e baço são reconhecidos na forma não processada (nativa) pelos linfócitos B, esses também podem ser expostos a essas células através de APCs nos órgãos linfoides. Quando o antígeno é apresentado, através de uma APCs, a um linfócito, ele é apresenta para moléculas especificas, denominadas complexos TCR. Esse complexo é composto por algumas células especificas, que nós temos: Receptor polimórfico = Receptor de célula T. Proteína heterodimérica que consiste em duas cadeias distintas que podem reconhecer MHC/CPH (MHC classe 2 = antígenos extracelulares/ MCH classe 1 = antígenos intracelulares) Tipos de receptores de células T: * alfa/beta = restrito ao MHC/CPH, reconhece apenas fragmentos proteicos. * Gama/delta = não é restrito ao MHC/CPH, faz resposta imunologia contra outras moléculas que não sejam proteínas, como lipídeos. -CD3 e Zeta = moléculas sinalizadoras. São moléculas não polimórficas co-expressas com o TCR responsáveis por desencadear a sinalização de ligação com o MHC. Obs: o complexo TCR somente funciona se todos seus integrantes estiverem associados entre si para desempenhar a resposta imune (se por um acaso alguma molécula estiver com defeito na célula T, o complexo até pode reconhecer o MHC, porém não haverá sinalização intracelular com a fosforilação daITAM desencadeando a resposta pois não ocorrerá a coexpressão) -CD4/CD8 e integrinas = moléculas acessórias. São moléculas responsáveis pelo firmamento da adesão do TCR-MHC/CPH para ocorrer a resposta imunológica. Apresenta dois tipos de moléculas acessórias: acessórias das APCs e acessória dos linfócitos, que interagem entre si. Acessória das APCs Acessória dos Linfócitos ICAM-1 LFA-1 MHC/CPH-classe 1 CD8 MHC/CPH-classe 2 CD4 LFA-3 CD2 B7-1 e 2 CD28 *cada molécula acessória se corresponde com o da mesma linha Os linfócitos T se interagem com o MHC através das MHC/CPH-classe 1 e 2, sendo o 1 T Citotóxico e o 2 o T Auxiliar. A maioria das células T auxiliares expressa uma proteína de superfície denominada CD4 e a maior parte das CTLs expressa uma proteína de superfície diferente e chamada de CD8. Os receptores de antígenos de células T CD4 + e CD8 + são específicos para antígenos peptídicos que são apresentados por moléculas do MHC. RECONHECIMENTO DE ANTÍGENO PELOS LINFÓCITOS E IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULA Linfócitos específicos e seus clones são criados antes mesmo de entrar em contato com os seus respectivos antígenos, quando o antígeno entra em algum órgão linfoide secundário se liga à células específicas, ativando- as. Hipótese da seleção clonal a grande produção de clones na fase de maturação maximiza o potencial para o reconhecimento de diversos microrganismos. Os linfócitos cuja passagem pelo ponto de controle tenha sido bem sucedida seguem ao rearranjo e expressão de genes que codificam a segunda cadeia do TCR e expressam o receptor de antígeno completo enquanto estão imaturos. A SELEÇÃO POSITIVA facilita a sobrevivência dos linfócitos úteis que reconhecem moléculas de MHC própria. A SELEÇÃO NEGATIVA elimina os linfócitos cujos receptores de antígenos ligam-se fortemente a antígenos próprio presentes nos órgãos linfoides sendo eliminada por apoptose, processo de deleção clonal. OBS: Os genes que codificam os diversos receptores de antígeno dos linfócitos são gerados pelos rearranjos, em cada linfócito, de diferentes segmentos gêmeos da região variável (V) com segmentos gênicos de diversidade (D) e função (J). A ativação dos linfócitos T imaturos depende do complexo peptídeo-MHC (proteínas da superfície celular) apresentado nas células dendríticas. Por conta dessa especificidade as células T só podem se associar a antígenos associados a células e não com antígeno livre. Todas as funções dos linfócitos T são dependentes de suas interações físicas com outras células. Para responder, os linfócitos T necessitam reconhecer outras moléculas além dos antígenos chamadas de coestimuladores, que são induzidas pelas APCs pelos microrganismos. O reconhecimento do antígeno fornece especificidade à resposta imune e a necessidade de coestimulação garante que a célula T respondam aos microrganismos e não a substâncias inofensivas. Linfócitos B utilizam seus receptores de antígenos (molécula de anticorpo ligada a sua membrana) para reconhecer os antígenos de muitos tipos químicos diferentes. As células mais capazes de captar, transportar e apresentar antígenos para as células T são as células dendríticas. Estas células estão presentes na maioria dos tecidos e são mais ricas nos órgãos linfoides e nas interfaces com o ambiente externo, tais como na pele e nos tratos gastrintestinal e respiratório. Acredita-se que a maioria das células dendríticas seja proveniente de precursores da medula óssea adultos, com exceção das células de Langerhans na pele, que se desenvolvem a partir de precursores embrionários que se estabelecem na pele antes do nascimento. Existem duas grandes populações de células dendríticas que diferem em propriedades fenotípicas e funções principais: as CDs clássicas e as CDs plasmocitoides. • As CDS clássicas: semelhante aos macrófagos teciduais, elas estão constantemente monitorando o ambiente em que residem. Tem a capacidade de estimular respostas intensas de células T. Na ausência de infecções ou inflamações, as células dendríticas clássicas capturam antígenos dos tecidos e migram para os linfonodos de drenagem, mas não produzem as citocinas e moléculas da membrana que são necessários para induzir respostas imunes eficazes. A função destas células dendríticas poderia ser de apresentar antígenos próprios a células T autorreativas e, assim, provocar a inativação ou morte das células T ou gerar células T reguladoras. • As CDs plasmocitoides: assemelham-se morfologicamente às células plasmáticas e adquirem a morfologia e as propriedades funcionais das células dendríticas somente após a ativação. Elas desenvolvem-se na medula óssea a partir de um precursor que também dá origem às células dendríticas clássicas, e são encontradas no sangue e em pequeno número nos órgãos linfoides. Em contraste com as células dendríticas clássicas, as células dendríticas plasmocitoides são pobremente fagocíticas e não monitoram a presença de antígenos ambientais. A principal função de células dendríticas plasmacitoides é a secreção de grandes quantidades de interferons do tipo I em resposta a infecções virais. Nas infecções virais, as células dendríticas plasmocitoides também se diferenciam em células que se assemelham a células dendríticas clássicas e desempenham um papel na apresentação de antígenos a células T específicas para vírus. As células dendríticas residentes em epitélios e tecidos captam antígenos proteicos e transportam os antígenos para linfonodos de drenagem. As células dendríticas em repouso que residem nos tecidos (por vezes referidas como células dendríticas imaturas) expressam receptores de membrana, como lectinas do tipo C, que se ligam a microrganismos. As células dendríticas utilizam estes receptores para capturar e endocitar microrganismos ou produtos microbianos e, em seguida, processar as proteínas ingeridas em peptídios capazes de se ligar a moléculas do MHC. No instante em que os antígenos microbianos são capturados, os produtos microbianos são reconhecidos por receptores do tipo Toll e por outros receptores de reconhecimento de padrões inatos das células dendríticas e de outras células, gerando respostas imunes inatas. As células dendríticas são ativadas por estes sinais e por citocinas, tais como o fator de necrose tumoral (TNF), produzidas em resposta aos microrganismos. As células dendríticas ativadas (também chamadas de células dendríticas maduras) perdem a sua capacidade de adesão a epitélios ou tecidos e migram para os linfonodos. As células dendríticas também começam a expressar um receptor de quimiocinas denominado CCR7 que é específico para duas quimiocinas, CCL19 e CCL21, produzidas em vasos linfáticos e nas zonas das células T dos linfonodos. As células T imaturas também expressam o CCR7, e é por isso que as células T imaturas migram para as mesmas regiões de linfonodos onde as células dendríticas carregando antígenos estão concentradas. A ativação também converte as células dendríticas, passam de células cuja função principal é de capturar antígenos para células capazes de apresentar antígenos a células T imaturas e de ativar os linfócitos. As células dendríticas ativadas expressam níveis elevados de moléculas do MHC com peptídios ligados, bem como os coestimuladores necessários para a ativação das células T. Assim, no momento em que estas células chegam aos linfonodos, elas já se desenvolveram em potentes APCs com capacidade de ativar linfócitos T. As células T imaturas que recirculam através dos linfonodos encontram estas APCs, e as células T específicas para os complexos de peptídio-MHC apresentados são ativados. Os antígenos também podem ser transportados para órgãos linfoides na forma solúvel. As células dendríticas residentes nos linfonodos e baço podem capturar os antígenos presentes nos linfonodos e no sangue, respectivamente, e também podem ser tornados maduros por produtosmicrobianos. O antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para a ativação dos linfócitos, garantindo que a resposta imune resultante é específica para o antígeno. Uma vez que os linfócitos T CD4 + e CD8 + reconhecem os complexos MHC-peptídeos exibidos pelas APCs, eles podem responder apenas a antígenos proteicos. A ativação das células T imaturas requer o reconhecimento do antígeno apresentado pelas células dendríticas. Esse papel crucial das células dendríticas na iniciação da resposta do linfócito T se dá porque essas APCs estão na localização apropriada para interagir com as células T imaturas. Primeiro sinal: TCR reconhece MHC. Além disso, a ativação de células T imaturas depende de sinais como coestimuladores (Segundo sinal: B7-1 e B7-2 com CD28) que são altamente expressos por células dendríticas. Terceiro sinal: Antígenos proteicos que atravessam a barreira epitelial ou originam-se nos tecidos são capturados pelas células dendríticas e transportados aos gânglios linfáticos. Antígenos que alcançam a circulação podem ser capturados por células dendríticas no baço. Se esses antígenos são componentes de microrganismos ou forem administrados com adjuvantes (como em vacinas), a resposta imune inata resultante leva à ativação de células dendríticas e à expressão de coestimuladores. Tolerância periférica: Se não temos o segundo sinal, temos o quadro de Anergia (não reage ao antígeno próprio) -> Os coestimuladores que forem produzidos numa inflamação ao mesmo tempo podem atuar nessa anergia em processo e desenvolver uma autoimunidade. ➢ FAMILIA B7: CD28 O receptor de superfície de célula T, o CD28, que se liga às moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) são expressos nas APCs ativados. B7-1 E B7-2 são glicoproteínas de membrana integral e cadeia única, cada uma contendo dois domínios extracelulares do tipo imunoglobulina (Ig). O CD28 é um homodímero ligado a pontes dissulfeto. As moléculas B7 podem ser induzidos por produtos de microorganismos que se ligam a receptores toll e as citocinas (IFN-γ) produzidos durante as reações inatas, promovendo respostas das células T. Outro receptor, o ICOS é expresso em células dendríticas e desempenha um pepel essencial na resposta de anticorpos dependentes de célula T em particular na reação do centro germinal, necessário para o desenvolvimento e ativação de células T auxiliares foliculares. O resultado da ativação das células T é influenciado por um equilíbrio entre o acoplamento de receptores de ativação e inibição da família CD28. Esses receptores inibitórios são CTLR-4 e PD-1. O CTLR-4 em relaão ao CD28 tem alta afinidade para B7. De acordo com esse modelo, o nível de expressão de B7 nas APCs – menos com autoantígenos, alto na presença de patógenos, determina o aclopamento de CTLR-4 ou CD28, respectivamente, definindo se as respotas são encerradas ou iniciadas. As células T auxiliares ativadas em algumas ocasiões expressam o CD40L , se que liga ao CD30 nos APCs e ativa para torna-las mais potentes, pela secreção de citocinas (IL-2). IMUNIDADE HUMORAL: ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B E ELIMINAÇÃO DOS MICROORGANISMOS EXTRACELULARES Quando ativados pelos antígenos os linfócitos B se proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpo com funções distintas. A resposta das células B aos antígenos proteicos necessita de sinais de ativação (auxilio) das células T CD4+ (por isso se chamam auxiliares). A célula B pode responder a vários antígenos não proteicos sem a ajuda da CD4+. Alguns clones de célula B se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos. Os plasmócitos secretam anticorpos de acordo com a ativação que os linfócitos B tiveram, sendo primeiro os anticorpos IgM e posteriormente o IgG. Polissacarídios e lipídios estimulam a secreção do anticorpo IgM. Antígenos proteicos estimulam a produção de anticorpos de classes funcionais diferentes (igG, IgA, IgE) a partir de um único clone de célula B, a produção dessa classe de anticorpos é denominada troca de classes, necessita da ação de células T auxiliares, esse que permite as diferentes funções existentes. Maturação de afinidade é quando as células T auxiliares estimulam a produção de anticorpos com afinidade aumentada para o antígeno – melhora a qualidade da resposta humoral. Anticorpos são os únicos mecanismos da imunidade adaptativa que previnem uma infecção antes mesmo dela acontecer (se ligam aos microrganismos impedindo a infecção celular e os neutraliza). Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os tornam alvo para a fagocitose (fagócitos apresentam receptores para partes dessas moléculas). IgG e IgM ativam o sistema complemento, os produtos desse provocam a fagocitose e a destruição do microrganismo. A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos nos lumens dos tecidos mucosos. IgG materna é ativamente transportada pela placenta e protege o feto ate o sistema imune desse estar desenvolvido. ESTRUTURA DO ANTICORPO As cadeias pesadas e leves possuem domínios variáveis e constantes. IgG: IgG é a principal Ig no soro - 75% das Ig do soro são IgG. É a principal Ig em espaços extra vasculares. Transferência placentária - IgG é a única classe de Ig que atravessa a placenta. A transferência é mediada pelo receptor da região Fc do IgG nas células placentárias. Nem todas as subclasses atravessam com a mesma eficiência; IgG2 não atravessa bem.Ligação a células – Macrófagos, monócitos, PMN's (células polimorfonucleares) e alguns linfócitos têm receptores para a região Fc da IgG. Nem todas as subclasses se ligam com a mesma eficiência; IgG2 e IgG4 não se ligam a receptores de Fc. Uma consequência da ligação a receptores de Fc em PMN's, monócitos e macrófagos é que a célula pode então internalizar o antígeno melhor. O anticorpo preparou o antígeno para ser comido pelas células fagocitárias. O termo opsonina é usado para descrever substâncias que aumentam a fagocitose. IgG é uma boa opsonina. Ligação de IgG a receptores de Fc em outros tipos de células resulta na ativação de outras funções. IgM: é a terceira Ig mais comum no soro.É a primeira Ig a ser feita pelo feto e a primeira Ig a ser feita por uma célula B virgem quando é estimulada pelo antígeno. Boa Ig fixadora do complemento. Assim, anticorpos IgM são muito eficientes em levar à lise de microrganismos.Liga-se a algumas células via receptores de Fc. Ig de superfície de célula B Essas proteínas adicionais agem como moléculas de transdução de sinal uma vez que a cauda citoplasmática da molécula de Ig por si mesma é muito curta para transduzir um sinal. O contato entre a superfície da imunoglobulina e um antígeno é necessário antes de um sinal ser transduzido pelas cadeias Ig-alfa e Ig-beta. No caso dos antígenos T-independentes, contato entre o antígeno e a superfície da imunoglobulina é suficiente para ativar as células B a se diferenciarem em plasmócitos secretores de anticorpos. Entretanto, para antígenos T-dependentes, um segundo sinal fornecido pelas células T auxiliares é necessário para ativar as células B. IgA: A peça secretora ajuda a IgA a ser transportada através da mucosa e também a protege da degradação nas secreções. IgA é a 2 a Ig mais comum no soro. É a a principal classe de Ig em secreções – lágrimas, saliva, colostro, muco. Uma vez que é encontrada em secreções IgA secretora é importante na imunidade local (de mucosa). IgD: é encontrada em baixos níveis no soro; seu papel no soro é duvidoso. Primariamente encontrada em superfícies de célula B onde funciona como um receptor para antígeno. IgD na superfície de células B tem aminoácidos extras na região C-terminal para ancoramento à membrana. Ela também se associa com as cadeias beta de Ig-alfa e Ig-beta. IgE: é a Ig sérica menos comum uma vez que se liga fortemente com receptores de Fc em basófilos e mastócitosmesmo antes da interação com o antígeno. Envolvida em reações alérgicas – Como consequência da sua ligação a basófilos e mastócitos, IgE é envolvida em reações alérgicas. Ligação do alergeno à IgE nas células resulta na liberação de vários mediadores farmacológicos que resulta em sintomas alérgicos.Também participa em doenças parasitárias por helmintos. Uma vez que os níveis sorológicos de IgE aumentam em doenças parasitárias, a quantificação dos níveis de IgE auxilia no diagnóstico de infecções parasitárias. Eosinófilos têm receptores de Fc para IgE e a ligação de eosinófilos a helmintos cobertos por IgE resulta na morte do parasita. Medula Óssea A medula óssea é o local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes, incluindo hemácias, granulócitos e monócitos, e o local dos eventos iniciais na maturação da célula B. A geração de todas as células sanguíneas, chamada de hematopoese, ocorre inicialmente durante o desenvolvimento fetal nas ilhotas sanguíneas do saco vitelino e no mesênquina para-aórtico; então, elas se deslocam para o fígado entre os terceiro e quarto mês de gestação e, finalmente, se localizam na medula óssea. No nascimento, a hematopoese ocorre principalmente nos ossos do esqueleto, mas se torna grandemente restrita à medula dos ossos chatos, de modo que, na puberdade, ela se dá principalmente no esterno, nas vértebras, no osso ilíaco e nas costelas. A medula vermelha que é encontrada nestes ossos consiste em uma malha reticular do tipo esponja localizada entre os longos ossos trabeculares. Os espaços desta malha contêm uma rede de sinusoides cheios de sangue e recobertos por células endoteliais ligadas a uma membrana basal descontínua. Por fora dos sinusoides, estão conjuntos de precursores de células sanguíneas em vários estágios de desenvolvimento, bem como células adiposas maduras. Os precursores das células sanguíneas amadurecem e migram através da membrana basal sinusoidal e entre as células endoteliais, entrando na circulação vascular. Quando a medula óssea é danificada ou quando uma demanda excepcional para a produção de novas células sanguíneas ocorre, o fígado e baço frequentemente se tornam locais de hematopoese extramedular. Hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e células NK se originam de uma célula-tronco hematopoética comum (HSC) na medula óssea. As HSCs dão origem a dois tipos de células progenitoras multipotentes: uma que gera células linfoides e algumas células mieloides e outra que produz mais células mieloide, eritrócitos e plaquetas. A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea são estimuladas pelas citocinas. Muitas destas citocinas são chamadas de fatores estimuladores de colônia, porque elas foram originalmente ensaiadas por suas habilidades em estimular o crescimento e desenvolvimento de várias colônias leucocíticas ou eritroides a partir das células da medula. Células de origem mielóide: hemácias, plaquetas, basófilos, eosinófilo, neutrófilo e monócito (macrófago) Células de origem linfoide: linfócito T, linfócito B e NK Os tecidos linfoides são classificados como: órgãos geradores, também denominados órgãos linfoides primários ou centrais, onde os linfócitos primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e órgãos periféricos, também chamados de órgãos linfoides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem. Inclusos nos órgãos linfoides geradores de mamíferos adultos, estão a medula óssea e o timo, os locais de maturação das células B e células T, respectivamente. Os linfócitos B parcialmente maduros na medula óssea entram na circulação, ocupam os órgãos linfoides secundários, incluindo baço e linfonodos, e completam sua maturação principalmente no baço. Os linfócitos T amadurecem no timo e, então, entram na circulação e povoam os órgãos linfoides periféricos e tecidos. Duas importantes funções compartilhadas pelos órgãos geradores são fornecer fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessários para a maturação do linfócito e apresentar os próprios antígenos para o reconhecimento e seleção dos linfócitos em maturação. Os tecidos linfoides periféricos incluem linfonodos, baço, sistema imune cutâneo e sistema imune mucoso. Além disso, agregados de linfócitos fracamente definidos são encontrados nos tecidos conectivos e na maioria dos órgãos. Todos os órgãos linfoides periféricos também compartilham funções comuns, incluindo a liberação de antígenos e a resposta dos linfócitos imaturos à mesma localização, de tal forma que as respostas imunes adaptativas possam ser iniciadas, e uma organização anatômica que permita que as células T e células B interajam cooperativamente. ❖ RESUMO MATURAÇÃO DO LINFÓCITO B: Célula tronco (CD19+ ; CD10+ ; RAG+ e ARTHENS+ ; TDT+ faz recombinação do VDJ não expresso ainda) → Pró-B (Na medula: sintese de cadeia pesada com síntese de região constante) (Igα e Igβ forma complexo pré-BCR desencadendo uma proliferação. 1º check-point de acordo com a cadeia pesada funcional. Se não funcional, rearranjo. Se ainda não funcional, tem apoptose) → Pré-B (produzir a cadeia leve K ou λ. 2º check point: para ver as cadeias. Se não funcional, rearranjo. Se ainda não funcional, apoptose)(Produz IgM. 3º check point: expor ao antígeno próprio) → Linfócito B madura → Baço → Linfonodo (IgM e igD) (cadeia leve e pesada) → Folículo (CXCR5 e CXCL13). ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B DEPENDENTE DE T (proteína): Resposta mais rápida e eficiente. Tem memória. A célula B está na região cortical no folículo e o T na região paracortical do folículo. Célula B tem CXCL13 alto e CXCR5. Célula T folicular (características de Th1) tem CCL19 e CCL21 altas e CCR7. A célula B tem BCR (com antígeno solúvel + proteina que pegou da linfa e endocitou, apresentando MHC de classe II) e migra para a zona paracortical aumentando seu CCR7. A célula T folicular encontra a célula B no centro germinativo e a ligação CD40 e CD40L ocorre entre os dois, ativando a AID (enzima) que medeia a troca de isotipo. Célula B prolifera e faz expansão clonal, com altas concentrações de IgM. Estas células B (plasmócitos) tem vida curta e morrem logo em seguida. A célula B inicial vai voltar pro seu lugar de origem (região cortical escura) e muda pro isotipo de maneira aleatória, com o “empurrão” da AID. A citocina produzida que irá designar o isotipo (hipermutação somática). Ex: IL-4 → IgE IFN-γ → IgG TGF-β → Iga Na zona clara, as células dendríticas foliculares selecionarão as células B com maior afinidade para o antígeno (maturação por afinidade). INDEPENDENTE DE T (não proteico): Ocorre reação cruzada (2 sinais). Não tem memória, não matura e não muda de isotipo. MEMÓRIA IMUNOLÓGICA A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória de vida longa, que podem sobreviver por anos após a infecção, são mais efetivas que os linfócitos imaturos no combate a microrganismos, pois as células de memória representam um conjunto expandido de linfócitos específicos para antígenos e respondem mais rápido e efetivamente contra o antígeno do que as células imaturas. Hipersensibilidade Hipersensibilidade é o termo médico para uma reação exagerada do sistema imune a uma substância percebida como estranha ao organismo. Nesse tipo de resposta há a participação de um componente genético que torna um indivíduo mais sensível ou predisposto a desenvolver determinada alergia, ou então a indivíduos sensíveis podem se tornar hipersensibilizados por circunstâncias ligadas ao antígeno ou a condições imunológicas no momento do contato. Autoimunidade Processo através do qual o sistema imune reage contra os próprios tecidos do corpo. A autoimunidade pode produzir ou ser causada por doenças autoimunes.Tolerância Insuficiência específica de um indivíduo normalmente responsivo para produzir uma resposta imune a um antígeno conhecido. Resulta de um contato prévio com o antígeno por um indivíduo imunologicamente imaturo (feto ou neonato) ou por um adulto exposto a uma dose de antígeno extremamente elevada ou baixa, ou ainda por exposição à radiação, antimetabólitos, soro antilinfocítico, etc. Causas da hipersensibilidade As respostas imunes contra antígenos de diferentes fontes podem ser a causa subjacente de distúrbios de hipersensibilidade: • Autoimunidade: reações contra antígenos próprios. A falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações contra as próprias células e tecidos. Esse fenômeno é chamado de autoimunidade. As doenças causadas por reações de autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. • Reações contra microrganismos. As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. As respostas das células T contra microrganismos persistentes podem dar origem a uma inflamação grave, algumas vezes, com a formação de granulomas; esta é a causa da lesão tecidual observada na tuberculose e algumas outras infecções crônicas. Se forem produzidos anticorpos contra antígenos microbianos, eles podem se ligar aos antígenos para produzir imunocomplexos, que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. Raramente, os anticorpos ou células T contra um microrganismo apresentarão uma reação cruzada com o tecido do hospedeiro. Em algumas doenças que envolvem o trato intestinal, denominadas doença do intestino irritável, a resposta imune é direcionada contra bactérias comensais que normalmente residem no intestino e não causem danos. Muitas vezes, os mecanismos que uma resposta imune usa para erradicar um microrganismo patogênico requerem a morte das células infectadas e, por conseguinte, causam lesão do tecido do hospedeiro. Por exemplo, na hepatite viral, o vírus que infecta as células hepáticas não é citopático, mas é reconhecido como estranho pelo sistema imunológico. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) tentam eliminar as células infectadas, e essa resposta imune normal danifica as células do fígado. Esse tipo de reação normalmente não é considerado hipersensibilidade. • Reações contra antígenos ambientais. A maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, em geral inofensivas, mas quase 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais destas substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam doenças alérgicas. Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas, que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que levam à inflamação mediada por citocinas, resultando em sensibilidade de contato. Em todas essas condições, os mecanismos de lesão do tecido são os mesmos normalmente observados na eliminação de agentes infecciosos. Esses mecanismos incluem respostas imunes inatas e adaptativas que envolvem fagócitos, anticorpos, linfócitos T, mastócitos e várias outras células efetoras, além dos mediadores da inflamação. O problema na hipersensibilidade é que a resposta imune não é controlada adequadamente. Como os estímulos para essas respostas imunes anormais são difíceis ou impossíveis de se eliminar (p. ex., autoantígenos, microrganismos comensais e antígenos ambientais) e o sistema imune possui muitas alças de retroalimentação positiva intrínsecas (mecanismos de amplificação), sempre que uma resposta imune patológica é iniciada, é difícil controlá-la ou interrompê-la. Dessa maneira, as doenças de hipersensibilidade tendem a ser crônicas e progressivas, representando verdadeiros desafios terapêuticos na clínica médica. Características Gerais das Doenças Autoimunes Doenças autoimunes apresentam diversas características gerais que são relevantes para a definição de seus mecanismos subjacentes. • Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos. Por exemplo, a formação de complexos imunológicos circulantes (compostos de autonucleoproteínas e anticorpos específicos) produz tipicamente doenças sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico (SLE, do inglês systemic lupus erythematosus). Ao contrário, respostas de autoanticorpos ou células T contra autoantígenos com distribuição tecidual restrita levam a doenças específicas dos órgãos, como miastenia grave, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla. • Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido em diferentes doenças autoimunes. Esses mecanismos incluem complexos imunológicos, autoanticorpos circulantes e linfócitos T autorreativos. As características clínicas e patológicas da doença geralmente são determinadas pela natureza da resposta autoimune dominante. • Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação. As razões para essas características são: (1) os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa resposta; (2) uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e na exacerbação da doença. Este fenômeno, conhecido como propagação de epítopo, pode explicar por que uma vez desenvolvida a doença autoimune, esta pode se prolongar ou se autoperpetuar. Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade A autoimunidade resulta da combinação de algumas das três aberrações imunológicas principais. • Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B, levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças autoimunes. O potencial para autoimunidade existe em todos os indivíduos, porque algumas especificidades de clones de linfócitos em desenvolvimento geradas aleatoriamente podem ser para autoantígenos, e muitos autoantígenos estão prontamente acessíveis aos linfócitos. Conforme discutido anteriormente, a tolerância a autoantígenos normalmente é mantida por meio de processos de seleção que previnem a maturação de alguns linfócitos específicos para autoantígenos e de mecanismos que inativam ou deletam linfócitos autorreativos que amadurecem. A perda da autotolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos não forem deletados ou inativados durante ou após a sua maturação; também pode ocorrer se as APCs forem ativadas, de modo que autoantígenos sejam apresentados ao sistema imunológico de forma imunogênica. • Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais. • Defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios • Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros • Função inadequada de receptores inibitórios • Apresentação anormal de autoantígenos. Essas anormalidades podem incluir expressão aumentada e persistência de autoantígenos que são normalmente degradados ou alterações estruturais nesses antígenos, resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse ou lesão celular. Caso essas mudanças levem à apresentação de epítopos antigênicos que normalmente não estão presentes, o sistema imunológico não pode ser tolerante com esses epítopos, permitindo o desenvolvimento de autorrespostas. • Inflamação ou resposta imunológica inata inicial. Infecções ou danos à célula podem suscitar reações imunológicas inatas locais com inflamação. Essas reações podem contribuir para o desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela ativação dasAPCs, que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, resultando em ativação excessiva da célula T. Principais doenças autoimunes • Anemia perniciosa • Artrite reativa • Diabetes do tipo 1: Em algumas pessoas, o sistema imunológico ataca equivocadamente as células beta. • Doença celíaca • Doença de Chron • Doença de Graves • Esclerose múltipla • Hepatite autoimune • Lúpus :O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES ou apenas lúpus) é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune, cujos sintomas podem surgir em diversos órgãos de forma lenta e progressiva (em meses) ou mais rapidamente (em semanas) e variam com fases de atividade e de remissão. • Psoríase :Doença da pele relativamente comum, crônica e não contagiosa. É cíclica, ou seja, apresenta sintomas que desaparecem e reaparecem periodicamente. Sua causa é desconhecida, mas se sabe que pode estar relacionada ao sistema imunológico, às interações com o meio ambiente e à suscetibilidade genética. Acredita-se que ela se desenvolve quando os linfócitos T (células responsáveis pela defesa do organismo) liberam substâncias inflamatórias e formadoras de vasos. • Tireoidite de Hashimoto :ou tireoidite linfocítica crônica, é uma doença autoimune, cuja principal característica é a inflamação da tireoide causada por um erro do sistema imunológico. Na tireoidite de Hashimoto, o organismo fabrica anticorpos contra as células da tireoide. Esses anticorpos provocam a destruição da glândula ou a redução da sua atividade, o que pode levar ao hipotireoidismo por carência na produção dos hormônios T3 e T4. • Vitiligo Tolerância Imune É uma decisão tomada o tempo todo pelo sistema imune, já que ele tem contato o tempo todo com peptídeos próprios e não próprios. Para os antígenos próprios a resposta deve ser pequena ou não existir, mas para não próprios deve ser vigorosa e efetiva, gerando resposta contra o patógeno invasor. A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos. Em outras palavras, a tolerância, por definição, é antígeno-específica. Isso contrasta com a imunossupressão terapêutica, que afeta linfócitos com muitas especificidades. • Tolerância natural: Não responsividade ao natural; • Tolerância adquirida: Não responsividade a agentes estranhos. Podendo adquirir tolerância a antígenos externos. Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-se alterada. A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos. A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica). A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição. A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno. É mantida pelas células T regulatórias (Treg) que suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno-específicos. A supressão pelas células Treg ocorre nos órgãos linfoides secundários e nos tecidos não linfoides. Anergia (Não Responsividade Funcional): A exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno, na ausência de coestimulação ou imunidade inata, pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno. Ativação total das células T requer o reconhecimento do antígeno pelo TCR (que fornece o sinal 1) e dos coestimuladores, principalmente B7-1 e B7-2, pelo CD28 (sinal 2). O sinal 1 prolongado, quando sozinho (p. ex., reconhecimento de antígeno), pode levar à anergia. Parece que os autoantígenos são exibidos continuamente às células T específicas, na ausência de imunidade inata e forte coestimulação. A transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueada em células anérgicas. O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases celulares, que ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação proteolítica nos proteossomos ou lisossomos. O resultado final é a perda dessas moléculas de sinalização e ativação defeituosa das células T. Uma ubiquitina ligase importante para as células T é chamada de Cbl-b. Quando as células T reconhecem autoantígenos, estas podem engajar receptores inibitórios da família CD28, cuja função é inibir as respostas da célula T. INFLAMAÇÃO A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores destinados a eliminar a causa inicial da lesão células, bem como as células, os tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. Normalmente, as moléculas e as células de defesa do hospedeiro, incluindo leucócitos e proteínas plasmáticas, circulam no sangue e o objetivo da reação inflamatória é traze-la para o local da infecção ou da lesão tecidual. Manifestações externas: CALOR (aquecimento), RUBOR (vermelhidão), TUMOR (inchaço), DOR (dolor) e PERDA DE FUNÇÃO. Normalmente é controlada e autolimitada. ➢ INFLAMAÇÃO AGUDA: inicio rápido e de curta duração de poucos minutos a poucos dias e caracteriza-se pela exsudação de liquido e proteínas plasmáticas e acúmulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos. ➢ INFLAMAÇÃO CRÔNICA: mais insidiosa, é de duração mais longa (dias a anos e caracterizada pelo influxo dos linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada a fibrose (cicatrização). A inflamação crônica é uma inflamação de duração prolongada (semanas a meses), em que ocorre inflamação, destruição do tecido e tentativas de reparo. Pode se seguir à inflamação aguda ou ter um início insidioso, como uma resposta de baixo grau, assintomático, como por exemplo em doenças como artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e fibrose pulmonar. A inflamação crônica pode ser causada por infecções persistentes, doenças inflamatórias imunomediadas ou exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos. É caracterizada por infiltração de células mononucleares, como macrófagos, linfócitos e plasmócitos, destruição tecidual pelas células inflamatórias e substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, através da angiogênese e fibrose. PROCESSO DE INFLAMAÇÃO Os macrófagos, componentes do sistema mononuclear fagocítico e derivados dos monócitos, predominam na inflamação crônica. São ativados por estímulos não imunológicos, como endotoxina ou citocinas das células T imunoativadas. Essa ativação resulta em um aumento nos níveis de enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio e na produção de citocinas, fatores de crescimento e outros mediadores da inflamação. Com isso, esses produtos eliminam o agente injuriante e iniciam o processo de reparação, sendo responsáveis pela injúria tecidual. Outros tipos celulares presentes são os linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos. Os linfócitos de células T e B estimulados por antígenos utilizam moléculas de adesão e quimiocinas para migrar para os locais inflamatórios. A interação macrófago-linfócito ocorre da seguinte maneira: as células T ativadas produzem citocinas que recrutam ou ativam macrófagos, que, por sua vez, quando ativados, estimulam as células T pela apresentação de antígenos. Os plasmócitos se desenvolvem a partir de linfócitos B ativados e geram anticorpos direcionados contra antígenos resistentes estranhos ou próprios do local inflamatório ou contra componentes teciduais alterados. Os eosinófilos são numerosos em reações imunes mediadas por IgE e em infecções
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