LESÃO CELULAR - OK resumo

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LESÃO CELULAR
· As células estão constantemente ajustando sua estrutura e função pra se adaptar as alterações resultantes de estresse extracelular. Em seu estado normal, a célula encontra-se em homeostasia, porém quando acontece um estresse fisiológico, ou um estímulo patológico, ultrapassando esse limiar, a célula sofre uma adaptação e fica em um novo estado, pra que consiga preservar sua função. E essas adaptações são chamadas de hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia. 
· Caso essa adaptação ultrapassa um limite, ou o estresse foi tão intenso e nocivo, resulta na lesão celular. Essa lesão pode ser reversível num determinado limite, e ai as células voltam ao seu estado basal, mas também se o estresse for tão grave e persistir pode ocorrer uma lesão irreversível e morte das células afetadas.
· Essa morte celular é resultado de uma isquemia por exemplo (redução do fluxo sanguíneo), infecções, reações imunes.
· Um exemplo claro disso é ilustrado no miocárdio, que quando ele é submetido a uma carga grande e persistente, como na hipertensão por exemplo, ele se adapta sofrendo uma hipertrofia, em que, ele vai aumentar o tamanho das células individuais e depois de todo o coração, pra que ele possa suprir essa demanda. Se ele não conseguir suprir essa demanda e ele for submetido a um fluxo sanguíneo reduzido (isquemia), as células musculares vão sofrer lesão. E nisso, o miocárdio ele pode sofrer uma lesão reversível se o estresse for leve, ou pode sofrer lesão irreversível e morte celular (infarto), caso haja a oclusão arterial completa. 
Adaptações celulares ao estresse:
São alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica etc.
· Existem dois tipos: 
· Fisiológicas: apresentam respostas celulares à estimulação normal por hormônios ou mediadores químicos endógenos, como por exemplo o aumento da mama e do útero na gravidez.
· Patológicas: são respostas que permitem que as células modulem sua estrutura e função, pra que assim possa escapar da lesão.
Hipertrofia: é um aumento do tamanho das células que acaba resultando no aumento do tamanho do órgão. Em contraste, a hiperplasia é o aumento do número de células devido a proliferação de células diferenciadas e substitui por células novas do tecido. Então, na hipertrofia não existe células novas, as células elas só crescem e contém quantidade aumentada de proteínas e organelas. Já na hiperplasia, as células podem se replicar, coisa que não acontece na hipertrofia, visto que ela tem capacidade limitada pra divisão. Porém, a hiperplasia e hipertrofia podem ocorrer juntas e resultam em um órgão aumentado, que é o órgão chamado hipertrófico.
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica sendo causada pelo aumento da demanda funcional ou estimulação hormonal. Por exemplo, na gravidez, o útero aumenta muito e isso é consequência do estímulo do estrogênio no músculo liso fazendo com que ocorra a hipertrofia e hiperplasia. Já as células estriadas da musculatura do coração, por exemplo, pode sofrer apenas a hipertrofia, sendo consequência da demanda, visto que, no adulto essas células tem capacidade limitada de divisão. 
A hipertrofia patológica, pode ser exemplificada com a hipertensão, ou doença de valva aórtica. O coração recebe estímulos que vão acionar vias de transdução e isso vai induzir genes que estimulam a síntese de muitas proteínas celulares, como fatores de crescimento e proteínas estruturais. O resutado disso é a síntese de mais proteínas e miofilamentos por célula, que faz com que aumente a força gerada em cada contração, pra que a célula alcance melhor desempenho. Ocorre também a troca de proteínas adultas para forma fetal, como por exemplo durante a hipertrofia do músculo, as cadeias de miosinas são substituídas, ficando as de contração mais lenta e que economizam mais energia. Quando a hipertrofia alcança seu limiar, o aumento da massa não consegue mais compensar a sobrecarga, e aí ocorrem alterações degenerativas nas fibras do miocárdio, ocorrendo fragmentação e perda de elementos contráteis.
Hiperplasia: as células possuem capacidade de se dividir, pode ocorrer ao mesmo tempo que a hipertrofia e é sempre em resposta ao mesmo estímulo. Pode ser fisiológica ou patológica.
Fisiológica: possui dois tipos, sendo hormonal que é quando ocorre por exemplo, a proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e na gravidez. E sendo compensatória, que é quando cresce tecido após remoção ou perda da porção de um órgão, como por exemplo, quando você doa uma porção do fígado, esse fígado depois será restaurado. O hepatócitos no caso, produzem esse estímulo. 
Já na hiperplasia patológica, ocorre a estimulação excessiva hormonal ou por fatores de crescimento. Por exemplo, depois de um período mestrual, o epitélio uterino começa a se proliferar e isso é estimulado pelo estrogênio e inibido pela progesterona, então se esse equilíbrio entre o estrogênio e a progesterona for abalado vai acontecer a hiperplasia do endométrio, que resulta em um sangramento mestrual anormal. Outro exemplo é na cicatrização, em que, os fibroblastos e os vasos sanguíneos vão proliferar e auxiliar no reparo, e nisso os fatores de crescimento vão ser produzidos pelos leucócitos em resposta a essa lesão.
Então, é importante o controle e o equilíbrio nessa regulação!
Atrofia: dimuição do tamanho da célula. Quando uma determinada quantidade de células está envolvida, todo o tecido ou órgão acaba diminuindo de tamanho, e aí torna-se atrófico. Ocorre a diminuição da carga de trabalho, como por exemplo você colocar gesso, em que você imobilizando um membro pra permitir que haja o reparo de um trauma. A perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, tudo isso são causas também da atrofia. É adquirido um novo equilíbrio entre o tamanho da célula, e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição, etc. 
Nos mecanismos da atrofia, a síntese proteica é diminuída pra poder reduzir a atividade metabólica, a degradação das proteínas é aumentada por meio da ubiquitina, que levam essas proteínas para serem degradadas no proteossoma. Pode ocorrer também autofagia (comer a si próprio), que quando a célula não tem nutrientes disponíveis, ela digere seus própios componentes, pra poder sobreviver.
Metaplasia: alteração reversível, em que um tipo celular adulto é substituído por outro adulto. Por exemplo, em fumantes, ocorre uma mudança escamosa no epitélio respiratório, as células normais colunares e ciliadas da traquéia e dos brônquios são substituídas por células escamosas estratificadas. E esse espitélio que ocupa esse espaço agora, ele é mais resistente, e torna-se mais capaz de sobreviver frente as substâncias químicas do cigarro, em comparação ao epitélio antigo, que era mais frágil. Porém, mesmo com toda essa resistência, o epitélio novo, não possui alguns mecanismos de proteção, como a secreção de muco, remoção de materiais particulados que quem realizava eram os cílios, então, essa metaplasia acaba sendo uma ‘’faca de dois gumes.’’ E também, as influências que induzem essa transformação pro novo epitélio, se persistir, pode predispor a transformação maligna do epitélio. 
Visão geral da lesão celular e morte celular:
A lesão celular ocorre quando as células são extressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos, ou anomalias intrínsecas.
Lesão celular reversível: as alterações morfológicas são reversíveis se o estímulo nocivo for removido.
Morte celular: com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível, e nisso a célula pode não se recuperar e acabar morrendo. Existem dois tipos de morte celular: necrose e apoptose, a necrose é caracterizada por danos na membrana plasmática e o extravasamento de membranas pro citoplasma e fora da célula, além disso estimula a inflamação. Já a apoptose é caracterizada pela privação de fatores de crescimento e o DNA celular e proteínas são danificadas, sem reparo, a célula se suicida, ocorre a dissolução nuclear masNÃO tem perda da integridade de membrana.
Causas da lesão celular:
Variam de trauma físico como um acidente de automóvel a um defeito em um único gene que resulta em uma enzima defeituosa, caracterizando assim, uma doença metabólica específica. 
· Os estímulos podem ser:
· Deficiência de oxigênio (hipóxia): pode ser distinguida da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo em um tecido por causa de um impedimento do fluxo arterial ou a redução da drenagem venosa. A isquemia é a causa mais comum da hipóxia, a deficiência de oxigênio faz com que haja uma oxigenação inadequada no sangue, como a redução da capacidade do sangue transportar oxigênio, por exemplo como na anemia ou envenenamento por monóxido de carbono que acaba formando um complexo estável com a hemoglobina impedindo a ligação ao oxigênio. 
· Agentes químicos: glicose, sal por exemplo, em excesso podem lesar o ambiente osmótico da célula, resultando numa lesão e causando morte celular. 
· Reações imunológicas: por exemplo quando as reações autoimunes vão contra os própios tecidos, reações alérgicas também.
· Fatores genéticos: ocorre uma deficiência de proteínas funcionais, como defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo,ou o acúmulo de DNA danificado, proteínas mal dobradas, que disparam morte celular quando são irreparáveis. Os polimorfismos (variação genética) também podem influenciar pra que as células sejam mais sucetíveis a lesão por substâncias químicas ou ambientais. 
· Desequilíbrios nutricionais: deficiências proteico-calóricas, deficiências de vitaminas. Excessos nutricionais também podem causar mortalidade celular, por exemplo, a obesidade.
Morfologia da lesão celular e tecidual:
A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações morfológicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde. Como por exemplo, as células do miocárdio tornam-se não contráteis após 1-2 minutos de isquemia, mas só morrem após 20-30 minutos. 
Há dois mecanismos que ditam quando a lesão celular torna-se irreversível: a incapacidade de reverter a disfunção da mitocôndria, em que ela não consegue mais gerar ATP. 
Lesão reversível: as duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são a tumefação celular e a degeneração gordurosa.
A tumefação celular é resultado da falência das bombas de íons que leva a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida.
Necrose: é o tipo de morte celular que ocorre a perda da integridade de membrana e o extravasamento dos conteúdos celulares. E os conteúdos celulares que escapam, sempre iniciam uma reação local do hospedeiro, que é a inflamação.
Mecanismos da lesão celular:
As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada.
A mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do tipo celular, como por exemplo no músculo estriado esquelético, a lesão pode passar 2-3 horas para poder resultar na morte celular, já no músculo cardíado, apenas 20-30 minutos.
Alvos dos estímulos nocivos: as mitocôndrias e suas habilidades em gerar ATP e ERRO em condições patológicas e o desequilíbrio na homeostasia do cálcio.
Depleção de ATP: redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, dano mitocondrial e ações de algumas toxinas, como por exemplo o cianeto. O ATP é necessário para processos de sínteses e degradação dentro da célula, transporte de membrana, síntese de proteínas, etc. Quando ocorre essa depleção, a atividade da bomba de sódio que depende de ATP é reduzida, e isso faz com que haja um acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio, resulta num ganho osmótico de água na célula, causando uma tumefação celular e dilatação do retículo endoplasmático.
Ocorre também um aumento na glicólise anaeróbica com o intuito de manter as fontes de energia celular, e isso faz com que as reservas de glicogênio intracelular acabem e o ácido lático acaba se acumulando, levando a diminuição do PH intracelular e nisso ocorre a diminuição de enzimas celulares.
A falência da bomba de cálcio também, que acaba provocando efeitos danosos.
Danos e disfunção mitocondrial:
Um componente importante é a mitocôndria, que produz energia na forma de ATP, elas são sensíveis a estímulos nocivos, como a hipóxia, toxinas químicas e radiação. Os resultados de seus danos mitocondriais são: 
· A depleção progressiva de ATP que resulta na necrose da célula, 
· A fosforilação oxidativa anormal que leva a formação de espécies reativas de oxigênio com efeitos deletérios, 
· Suas proteínas quando liberadas pro citoplasma induzem a célula a ativar a via de apoptose.
Influxo de cálcio: a isquemia causa o aumento da concentração de cálcio citosólico, e esse cálcio ativa várias enzimas com efeitos celulares prejudiciais, como por exemplo as fosfolipases (causam danos a membrana), as proteases (clivam proteínas de membrana), as endonucleases (são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases que aceleram a depleção de ATP. Os elevados níveis de cálcio induzem também a apoptose, pois ativam as caspases e aumentam a permeabilidade da mitocôndria. 
Estresse oxidativo: os radicais livres quando gerados nas células, atacam os ácidos nucleicos, assim como várias proteínas. Além de iniciarem reações autocatalíticas, e promovem uma cadeia de danos. 
Mesmo as ERO, sendo produzidas em pequenas quantidades são danosas. Quando as células fazem suas reações de oxidação e redução, que é algo normal, pode ocorrer uma imperfeição nesse processo, e isso gera intermediários tóxicos, como por exemplo o superóxido que é convertido em peróxido de hidrogênio. O ferro que converte o H2O2 também resultando em hidroxila que é altamente reativo.
Os leucócitos também produzem EROs pra destruir micróbios e outras substâncias durante a defesa do hospedeiro, são gerados por um processo similar a respiração da mitocôndria.
O óxido nítrico é outro radical livre que também é produzido pelos leucócitos, e pode reagir com o oxigênio formando um composto muito ativo, que é o peroxinitrito.
Defeitos na permeabilidade da membrana:
Esses tipos de defeitos na permeabilidade levam a necrose. A membrana pode ser danificada por isquemia, toxinas microbianas, agentes químicos e físicos. Mecanismos bioquímicos podem contribuir para esses danos na membrana, como por exemplo:
· Diminuição da síntese de fosfolipídeos: quando há uma queda dos níveis de ATP, então isso faz com que as atividades enzimáticas que dependam de energia, sofram uma baixa.
· Aumento da degradação dos fosfolipídeos: quando há uma lesão na célula, as fosfolipases são ativadas e elevam os níveis de cálcio, fazendo com que haja um aumento da degradação dos fosfolipídeos.
· Alterações do citoesqueleto: quando ocorre a ativação de proteases pelo cálcio citosólico que foi aumentado, ele pode danificar elementos do citoesqueleto, e como o citoesqueleto é como se fosse âncoras e mantém a arquitetura e motilidade da célula, acaba ocorrendo uma lesão quando ele é danificado.
· Produtos da degradação de lipídeos: produtos como ácidos graxos livres, acil-carnitina, se acumulam nas células quando ocorre a degradação de fosfolipídeos, e possuem um efeito detergente nas membranas.
· Sítios mais importantes: membrana mitocondrial, membrana plasmática e as membranas lisossômicas.
o	Danos na membrana mitocondrial: resultam em decréscimo da produção de ATP. 
o	Danos à membrana plasmática: levam à perda do equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons; e perda de conteúdos celulares. 
o	Danos às membranas lisossômicas: extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da célula lesada.
Lisossomos possuem ribonucleases DNases, proteases, glicosidases e outras enzimas.
· Danos ao DNA e às Proteínas:
· Quando o dano é muito grave os mecanismos que reparam as lesões de DNA não conseguem suprir a necessidade e a célula inicia seu processo de apoptose.
· Proteínas inapropriadamente dobradas, que podem ser resultadas resultantes de mutaçõesherdadas ou disparadores externos.
· Entram em mecanismos de apoptose.
· Correlações clinicopatológicas: exemplo de lesão celular e necrose.
Lesão isquêmica e hipóxica.
Isquemia ou redução de fluxo sanguíneo é a causa mais comum de lesão celular aguda na doença humana.
Leva à diminuição de geração de ATP a lesão mitocondrial e acumulação de ERO.
A alteração bioquímica mais importante nas células hipóxicas que leva a lesão celular é a redução de ATP intracelular, como consequência do suprimento reduzido de O2.
A perda de ATP resulta em: 
· bombas de íons que levam a uma tumefação celular e ao influxo de cálcio. 
· Depleção dos estoques de glicogênio e acumulação de ácido lático, diminuindo o PH intracelular.
· Redução da síntese de proteínas.
Se o oxigênio for restaurado, todas essas perturbações serão reversíveis.
Lesão de isquemia-reperfusão: a restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células com lesão reversível.
Suprimento de oxigênio é aumentado e isso aumenta a produção de ERO que causa uma lesão mitocondrial e leva a uma redução incompleta de oxigênio e ação de oxidases nos leucócitos.
Lesão química (tóxica): são induzidas por dois mecanismos= 
· Substâncias químicas atuam combinando-se com um componente molecular crítico ou com uma organela celular, e nisso as células podem usar, absorver, ou excretar esses compostos.
· Algumas substâncias químicas são biologicamente ativas, mas elas precisam ser convertidas, e nessa conversão podem causar danos a membrana e formar lesão celular.
Apoptose
Morte celular induzida por um programa de suicídio.
A membrana plasmática permanece intacta, porém são alteradas e ficam atraentes para os fagócitos, mas, são rapidamente removidos.
Não induz resposta inflamatória.
Causas da apoptose:
Funciona para eliminar células potencialmente prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade.
Células são lesadas de modo irreparável, porque a lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula, e aí a célula é eliminada.
Fisiológica: é um fenômeno normal que funciona pra eliminar células que não são mais necessárias, e precisa-se manter a homeostase.
Patológica: elimina células que estão geneticamente alteradas de modo irreparável, sem iniciar reação severa no hospedeiro.
Essas lesões no DNA pode ser por drogas, radiação, temperatura extrema e nisso induzem a apoptose, além do acúmulo de proteínas mal dobradas que também induzem a apoptose. 
· Morfologia: 
· Fragmentação do DNA
· Células se retraem
Fragmentos que são rapidamente expulsos e fagocitados, sem induzir resposta inflamatória.
Mecanismos de apoptose: 
Ativam enzimas caspases, e para ativar essas enzimas, dependem de um equilíbrio entre vias moleculares e pró-apoptóticas.
As vias para ativação são: mitocondrial e via receptor da morte.
Via mitocondrial (intrínseca): as mitocôndrias tem várias enzimas que são capazes de desencadear a apoptose, como as citocromos e outras.
A escolha da via da morte celular é determinada pela permeabilidade mitocondrial, que é controlada por uma família de proteínas que tem a Bcl-2. 
Quando as células são privadas de fatores de crescimento, causam uma lesão no DNA e as proteínas são dobradas de maneira incorreta, com isso, ativam sensores da família da Bcl-2, que são as proteínas BH3 que em seguida vai ativar dois grupos apoptóticos: bax e bak, eles se dimerizam e vão pra dentro da membrana mitocondrial, formando canais que dão passagem para que o citocromo e outras proteínas da mitocôndria entrem no citosol. Esses sensores (BH3) também inibem as moléculas antiapoptóticas que são Bcl-2 e Bcl-xl, aumentando mais ainda o extravasamento de proteínas mitocondriais.
Então, o citocromo c ativa a caspase 9, e outras proteínas que tinham extravasado da mitocôndria, bloqueiam os antagonistas das caspases (que são inibidores da apoptose). Com isso, ocorre a ativação da cascata de caspase, e resulta na fragmentação celular.
Caso as células tivessem sido expostas a fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência, elas iam sintetizar antiapoptóticos da família Bcl-2, que são os própios Bcl-2 e o Bcl-x, e essas proteínas iam bloquear o Bax e Bak fazendo com que fosse controlada o extravasamento de proteínas pró-apoptóticas.
Via receptor de morte da apoptose (extrínseca):
Muitas células expressam moléculas de superfície, que são os receptores de morte, eles disparam a apoptose. Muitas dessas moléculas são receptores da família do fator de necrose tumoral (TNF), que tem em suas regiões citoplasmáticas um domínio de morte.
Os receptores de morte são do tipo TNF I e Faz (CD95). O ligante do Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, quando as células T reconhecem os alvos que expressam a Fas, essas moléculas Fas são ligadas por reação cruzada pelo Fas-L e proteínas via domínio de morte. Elas recrutam e ativam a caspase 8, essa caspase 8 vai clivar e ativar um pró-apoptótico da família Bcl-2 que é a Bid (da via mitocondrial), ativação combinada de ambas as vias golpeia a célula.
Ainda tem um antagonista da cascata de caspases dos receptores de morte que é o FLIP, inclusive alguns vírus produzem homólogos a esse FLIP pra manter as células infectadas, vivas.
Exemplos de apoptose: 
Lesão de DNA: quando o DNA é lesado, a proteína p53 se acumula nas células. Ela interrompe o ciclo celular (na fase G1) para conceder tempo para o preparo do DNA antes da sua replicação. Entretanto, se o dano for grande para ser reparado com sucesso, a p53 desencadeia a apoptose, principalmente por estimulação dos sensores que, acabam ativando Bax e Bak, e por aumento da síntese de membros pró-apoptótico da família Bcl-2.
Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas: Estresse do RE.
Se proteínas não dobradas ou anormalmente dobradas ou anormalmente dobradas se acumulam no RE devido a mutações herdadas ou perturbações ambientais, induzem uma resposta celular protetora, chamada de resposta de proteína não dobrada, essa resposta ativa as vias de sinalização que aumentam a produção de chaperonas e retardam a translação da proteína, reduzindo, assim, os níveis de proteínas mal dobradas na célula. O acúmulo de proteínas mal dobradas ultrapassa essas adaptações, o resultado é o estresse do RE que ativa caspases que levam à apoptose. 
 Maria Eduarda Henrique. Biomedicina 2019.2