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Vias de sinalização da insulina

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Pâncreas - tem uma atividade exócrina e
uma porção endócrina que é organizada
em ilhotas, tem 4 tipos de células que vão
variar de acordo com a atividade, o
produto das células e ao número das
células:
Células alfa - são as células que vão ter
como produto o glucagon;
Células beta - são as células que estão
em maior número e também mais
centralizadas em cada uma das ilhotas.
São as células que vão produzir insulina;
Células gama - tem um número bastante
reduzido e serão importantes para
produzir a somatostatina (hormônio
inibitório, tem ação inibitória também no
sistema gástrico).
Células F - tem uma célula F por ilhota,
que vai produzir o polipeptídeo
pancreático.
Ilhotas de Langerhans - são pequenos
grupos de células endócrinas
disseminadas pelo pâncreas e que
segregam a insulina. As ilhotas são
bastante vascularizadas, são inervadas
pelo sistema nervoso autônomo (recebe
inervação tanto simpática quanto
parassimpática)
Secreção da insulina - vai ser dada por
estímulos simpáticos e parassimpáticos,
bem como a concentração de glicose
plasmática (principal estímulo),
concentração de aminoácidos e ácidos
graxos.
Tanto a concentração de elementos no
plasma, bem como estímulos simpáticos e
parassimpáticos, vão ser fundamentais
para a estimular a síntese e a secreção da
insulina.
Glicose - é o principal estímulo. Nas
ilhotas, especialmente nas células beta,
são captadas as moléculas de glicose
independente da atividade de insulina
pelo GLUT 2. A glicose é utilizada como
principal fonte de ATP por produzir de
maneira mais rápida, mas não é a única,
também tem os aminoácidos e ácidos
graxos.
O aumento do ATP dentro das células
beta vai modular a atividade de um canal
de potássio sensível à concentração de
ATP. Quando isso acontece, a
concentração de potássio dentro da célula
faz com que haja a despolarização da
membrana, que ativa um canal de cálcio
voltage-dependent e com isso tem o
influxo de cálcio para as células beta, que
faz a exocitose dos grânulos de insulina.
Os ácidos graxos e os aminoácidos
também produzem ATP nas células Beta,
modulando da mesma forma o canal SUR
de potássio. Esse canal SUR promove a
despolarização da célula, abrindo os
canais de cálcio dependente. A
concentração de cálcio também aumenta
pela produção de hormônios dos
enterócitos (GLP-1 ou Incretina), que
agem via proteína Gs, aumentam o AMPc,
por sua vez, aumenta a proteína quinase
A e, assim, aumenta a concentração de
cálcio
Mecanismo do cálcio:
Maneiras de aumentar o cálcio
plasmático:
Acetilcolina (ACh) - através da sua
atividade no receptor muscarínicos,
podem agir via receptores Gq, que ativa
fosfolipase C e que pode aumentar a
concentração de cálcio e realizar a
mesma atividade de secreção da insulina.
GLP-1 (incretina) - hormônio produzido no
intestino, também podem agir via proteína
GF nas células beta, e estimula através
de proteína Cinase-A o aumento do cálcio
intracelular.
Adrenalina e noradrenalina - agem em
receptores adrenérgicos ligados à
proteína G inibitória e bloqueiam o
mecanismo via AMPc.
obs: O GLP-1 é utilizado em várias drogas
para que haja a secreção de insulina.
Outras drogas, como as sulfonilureias,
agem no canal SUR. O problema é que
essa última droga impede a saída do
potássio, aumenta e muito a sua
concentração dentro da célula. Assim, a
forte despolarização faz com que haja
uma secreção exagerada da insulina. Por
isso, hoje só é utilizada se os níveis
glicêmicos forem muito altos.
Estrutura da insulina: a insulina é um
hormônio polipeptídico que tem duas
cadeias, alfa(A) e beta (B) que são
estabilizadas por pontes de sulfeto. É
totalmente expressa na transcrição como
uma sequência gênica de
pré-pró-insulina. Na tradução, as cadeias
são ligadas e estabilizadas.
A sequência sinal é perdida no RE
formando a pró-insulina, isso demora em
volta de 5-10 min. No golgi, formam
vesículas com enzimas que fazem a
separação da cadeia A, B e do peptídeo
C, e essa separação ocorre em volta de
1h.
Atividade da insulina: Ao longo do dia, a
insulina sempre é estimulada pela dieta,
variando O ideal é que essa variação
ocorra sem que haja picos muito fortes.
Quando o alimento é ingerido, há duas
fases de liberação de insulina. Ao sentir o
cheiro e o gosto do alimento, na primeira
fase, por causa da inervação simpática e
parassimpática, já tem liberação da
insulina esperando a glicose que ainda vai
chegar. Assim, quando a glicose chega de
fato, já tem liberação dos grânulos
maduros de insulina. No entanto, é
preciso que haja a reposição desses
grânulos, e nesse momento ficará
caracterizada a segunda fase. Essa
segunda fase demora em torno de 90-120
min, o tempo que demora o período
pós-prandial ou anabólico. Ou seja, a
primeira fase é pela atividade cefálica, a
inervação simpática ou parassimpática.
Além disso, aminoácidos, drogas,
diminuição do glucagon e os hormônios
gastrointestinais, também estimulam a
fase 1, ou seja, o estímulo imediato para a
secreção de hormônios já produzidos. Já
na segunda fase é prioritariamente pelo
aumento do ATP via glicose, para que
haja a reposição desses grânulos.
Clivagem da insulina - a insulina como
todo hormônio peptídico, é expressa
como uma sequência gênica pré e
pró-hormônio (pré, pró insulina). A
sequência de sinal é perdida no retículo
endoplasmático, formando a pró insulina,
que no golgi vai ser formada a vesícula
junto com enzimas que vão fazer a
separação do peptídeo C da cadeia alfa e
beta da insulina. Quando acontece a
exocitose das vesículas (grânulos de
insulina), vai ser liberado tanto a insulina,
quanto o peptídeo C
Receptor da insulina: É enzimático, de
membrana. Mediam a atividade de
moléculas proteicas. O receptor de
insulina tem a sua atividade ligada a
tirosina quinase, da subunidade
intracelular. Então, tem um domínio
tirosina quinase citoplasmático que possui
atividade enzimática e promove a
transdução do sinal. Essa resposta
depende dos subtipos do receptor e das
moléculas que vão ser ativadas por essa
atividade enzimática, ou seja, que vão ser
fosforilado pela proteína quinase. O gene
do receptor de insulina é expresso
somente nas células beta do pâncreas. E
alguns dos seus domínios podem sofrer
splicing alternativo, mudando a
combinação da sequência. Isso pode
modificar a atividade desses receptores.
A insulina se liga ao receptor, permitindo a
dimerização dele. Pode ativar vias
mitogênicas ou vias metabólicas.
Via mitogênica - Via de sinalização da
MAP quinase. Leva ao crescimento,
proliferação celular e a expressão de
genes.
Via metabólica - via de sinalização da
Pl-3K. Leva a síntese de lipídios,
proteínas e glicogênio; a sobrevivência e
a proliferação celular. Além da fusão da
vesícula do GLUT4 na membrana, o único
receptor que não está desde sempre na
membrana.
O domínio citosólico da subunidade Beta
do receptor é uma tirosina cinase, que é
ativada pela ligação da insulina a porção
alfa do receptor. Isso resulta tanto na
autofosforilação do receptor, quanto na
fosforilação sequencial dos elementos
responsáveis pela transdução do sinal.
A tirosina fosforilada age em proteínas
alvo específicas, e a ação dessas
proteínas ativa a resposta intracelular. O
splicing alternativo é uma combinação
diferenciada dos genes na sequência.
Assim, se dá uma atividade semelhante
mas diferenciada para receptores do
mesmo gene. Podem ter uma atividade
mitogênica prioritária (Insulina Tipo A),
metabólica prioritária (Insulina Tipo B).
Assim, a insulina garante um misto de
atividades mitogênicas (RAS e Raf - ativa
MAPK, que são fatores de transcrição
gênica) e metabólicas (PI3K modula
fosfolipídios de membrana, PIP, e ativa a
PKB) nas células.
O receptor da insulina pode ter uma
subunidade de uma isoforma e outra
subunidade de outra isoforma. O requisito
para que haja a atividade do receptor, é
ter a ligação da insulina para dimerizar as
duas unidades. A fosforilação de um
resíduo de tirosina atrai os IRSs
(Substrato do Receptor de Insulina),
proteínas amplificadoras do sinal que ao
serem fosforilados passam a reconhecer