Ciclo da insulina

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CICLO DA INSULINA 
O gene da insulina codifica a pré-pró-insulina, que sofre clivagem do peptídeo sinal, gerando a pró-
insulina. A pró-insulina contém em sua estrutura uma cadeia β-aminoterminal, uma α-carboxiterminal e um 
peptídeo de conexão, o peptídeo C, que liga as cadeias A e B. A ligação das duas cadeias possibilita o 
dobramento apropriado da molécula e a formação de pontes de dissulfeto entre as cadeias. 
No retículo endoplasmático, a pró-insulina é clivada, expondo a extremidade da cadeia da insulina que 
interage com o receptor (forma ativa) e o peptídeo C. A insulina 
e o peptídeo C livres são acondicionados em grânulos 
secretores no aparelho de Golgi. Esses grânulos acumulam-se 
no citoplasma em dois reservatórios: um de liberação rápida 
(5%) e um de armazenamento dos grânulos (95%). 
Quando estimuladas, as células β liberam insulina de acordo com um padrão bifásico: inicialmente do 
reservatório de liberação rápida, seguido pelo reservatório de armazenamento dos grânulos. Essa 
liberação de insulina combina com a liberação de quantidades iguais de peptídeo C na circulação porta 
do fígado. A importância do peptídeo C é que, de modo diferente da insulina, ele não é degradado no 
fígado. Por conseguinte, a meia-vida relativamente longa do peptídeo (35 minutos) faz sua liberação ser 
utilizada como índice de capacidade secretora do pâncreas endócrino. 
Após a alimentação, os níveis de insulina começam a subir dentro de 10 minutos e atingem o pico em 30-
45 min, em resposta a elevações nos níveis plasmáticos de glicose e aminoácidos, fazendo com que a 
liberação de insulina seja pulsátil e rítmica, havendo duas fases de liberação: 
o Fase precoce: provavelmente envolve a liberação da insulina pré-formada; 
o Fase tardia: representa a liberação da insulina recém-formada. 
A insulina circula em sua forma livre, com meia-
vida de 3 a 8 minutos, e é degradada 
predominantemente pelo fígado, com 
degradação de mais de 50% durante sua 
primeira passagem pela ação da insulinase 
hepática (os tecidos periféricos são expostos a 
50% da concentração liberada de insulina). 
Ocorre degradação adicional nos rins e em 
tecidos-alvo, por proteases da insulina, após a 
endocitose do hormônio ligado ao receptor. 
o Glicose 
Constitui o principal estímulo. Ela penetra na célula β por meio do GLUT 2 ligado à membrana e sofre 
fosforilação imediata pela glicoquinase (etapa inicial da glicólise), formando a glicose-6-fosfato (G6P), 
levando à geração de ATP no ciclo de Krebs. 
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O metabolismo de G6P pelas células β aumenta a proporção de ATP/ADP e fecha o canal de K+ sensível 
a ATP, reduzindo o efluxo de K+, que resulta em: 
✓ Despolarização da membrana; 
✓ Ativação dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem; 
✓ Aumento do influxo de Ca2+. 
A elevação nas concentrações intracelulares de Ca2+ desencadeia a exocitose dos grânulos de insulina e 
sua liberação na circulação. É importante assinalar que a regulação dos canais de K+ pelo ATP é mediada 
pelo receptor de sulfonilureia, o que constitui a base para o uso terapêutico das sulfonilureias no 
tratamento do DM. 
o Incretinas 
A glicose ingerida tem um maior efeito sobre a secreção de insulina do que a glicose injetada. Este 
fenômeno, chamado de efeito incretina, é decorrente da estimulação pela glicose se somar à dos 
hormônios incretinas do trato gastrintestinal. Um hormônio incretina clinicamente relevante é o peptídeo 
1 semelhante ao glucagon (GLP-1), que é secretado em resposta à glicose no lúmen ileal. O GLP-1, e em 
menor grau o GIP, agem por proteína Gs, aumentam AMPc e ativam a PKA, intensificando os efeitos 
intracelulares do Ca+2 sobre a glicose. 
As catecolaminas (NA e A) e a somatostatina inibem a secreção de insulina agindo nos receptores α2 
adrenérgicos, que são acoplados à proteína Gi, por inibição da adenilato-ciclase e por modificação da 
regulação dos canais de Ca2+ e de K+. A inibição adrenérgica de insulina serve para proteção contra 
hipoglicemia, especialmente durante o exercício. 
Pertence à família dos receptores de tirosinaquinases, que 
inclui o receptor dos IGFs. É um receptor de membrana 
glicoproteico heterotetramérico, composto de 2 subunidades 
α e 2 subunidades β ligadas por pontes de dissulfeto. A cadeia 
α extracelular é o local de ligação da insulina. O segmento 
intracelular da cadeia β possui atividade de tirosina-quinase 
intrínseca, que, com a ligação da insulina, sofre fosforilação 
cruzada dos resíduos de tirosina. 
Esses resíduos recrutam três classes de proteínas adaptadoras: substratos de receptor de insulina (IRSs), 
proteína Shc (associada à mitogênese) e proteína APS (envolvidas com a formação de vesículas de 
transporte). O receptor ativado fosforila resíduos de tirosina de IRSs (1 a 4), facilitando a interação do 
receptor de insulina com substratos intracelulares, ativando 
vias de sinalização, principalmente as vias de fosfatidilinositol-
3-quinase (PI3K) e da proteína-quinase ativada por mitógeno 
(MAPK). 
Envolve a fosforilação dos fosfolipídeos de inositol, 
convertendo PIP2 em PIP3. O PIP3 recruta a proteína quinase 
Akt para a membrana celular, onde se torna ativada. Esta via 
orquestra as diversas ações metabólicas da insulina nos 
hepatócitos, no músculo esquelético e nos adipócitos. 
 
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As cascatas de sinalização nessa via não têm um papel significativo nos efeitos metabólicos da insulina, 
mas participam na mediação dos efeitos proliferativos e de diferenciação induzidos pela insulina, com 
participação da proteína Shc, ligada à MAPK, produzindo as ações de crescimento da insulina. 
O complexo ligante-receptor ativado é internalizado em endossomas. Após a acidificação da luz 
endossomal, a insulina dissocia-se do receptor, interrompendo os eventos de fosforilação e promovendo 
sua degradação por endoproteases, como a insulinase ácida. A seguir, o receptor pode ser reciclado na 
superfície celular, onde se torna novamente disponível para a ligação da insulina. O número de receptores 
de insulina disponíveis é modulado pelo exercício, pela dieta, pela insulina e por outros hormônios. A 
exposição crônica a níveis elevados de insulina, a obesidade e o excesso de GH levam a um 
downregulation dos receptores. Por outro lado, o exercício e a inanição levam ao upregulation do número 
de receptores, melhorando a responsividade à insulina. 
o Aumento da captação e utilização de glicose no tecido (translocação aumentada de GLUT 4). 
o Inibe a lipólise e a cetogênese ao desencadear a desfosforilação da lipase sensível ao hormônio, 
que inibe a degradação de TG em AGs e glicerol; 
o Estimula a lipogênese pela ativação da Acetil-CoA carboxilase síntese de AG e TG 
o Antagoniza a lipólise induzida pelas catecolaminas por meio da ativação da fosfodiesterase 
(hidrólise de AMPC), resultando em ↓ níveis intracelulares de AMPc e ↓ atividade da PKA. 
 
o Estimula a expressão gênica das enzimas envolvidas na glicólise (glicoquinase, piruvato-quinase) e 
das enzimas lipogênicas. 
o Inibe a expressão gênica das enzimas gliconeogênicas (PEPCK, fosfoenolpiruvato-carboxiquinase e 
G-6-Pase, glicose-6-fosfatase). 
o Estimula a síntese de glicogênio pela desfosforilação da glicogênio-fosforilase e fosforilação da 
glicogênio-sintase. 
 
 
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o Aumento da captação e utilização de glicose no tecido (translocação aumentada de GLUT 4). 
o Aumenta estoque de glicogênio no músculo e inibe a degradação desse glicogênio. 
o Favorece a síntese de proteína por meio da fosforilação da mTOR (alvode rapamicina de 
mamíferos). 
o Favorece o armazenamento de lipídeos no músculo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fontes: Berne, 7ª Ed; Molina, 4ª Ed.