Transcrição Tipos de Antigenos e Receptores - IMUNOLOGIA

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TRANSCRIÇÃO AULA TIPOS DE ANTIGENOS E RECEPTORES – IMUNOLOGIA
JULIE ROMÃO
 	Receptor é um termo genérico para proteínas que vão ser responsáveis por se encaixar em outra estrutura e transmitir. Antígeno é qualquer estrutura que seja capaz de se ligar aos receptores dos linfócitos, T ou B, de ser reconhecida pelos linfócitos. Essa estrutura pode ser vinda de um microrganismo ou pode ser uma estrutura de nosso próprio corpo, se for do nosso organismo é um antígeno próprio, nosso, e esse é o caso de estruturas que podem vir a causar um grupo de doenças chamadas autoimunes. O receptor vai transmitir um sinal de ativação para essa célula, pode ser que esse simples encaixe não seja suficiente para gerar um sinal adequa-se de ativação para essa célula, entoa pode ser que não baste o simples encaixe, tem algumas outras coisas. Nem todo antígeno vai ser capaz de ativar a célula, esse encaixe pode não ser suficiente para atiçar o linfócitos e sem isso não vai ter uma boa resposta imunológica, adaptativa. Existem antígenos que vai ser capazes de se ligar e ativar, gerando uma boa resposta imunológica. Se o antígeno encaixa e induz uma boa resposta imunológica, ou seja, induz uma boa ativação do linfócito, dizemos que é um bom imunógeno, substâncias capazes de induzir uma resposta imune adaptativa, especifica que é a dos linfócitos. Nem todo antígeno vai ter essa característica, pode haver antígenos que se ligam e não fornecem uma boa resposta, não vão ser bons imunógenos. Uma substância imunogênica induz resposta imune. Todo imunógeno é antígeno, mas nem todo antígeno é imunógeno. Haptenos são antígenos que são fracos ou não bons imunógenos, só se ligam e não induzem boa resposta. Em termos estruturais é bom que tenhamos noção da estrutura molecular do receptor (isso não cai na prova), com isso é possível entender melhor o funcionamento do sistema imune. Estamos vendo o esquema de uma molécula de anticorpo do linfócitos B. Os receptores do linfócitos B fazem parte de uma família de proteínas do sistema imune chamadas imunoglobinas, é uma questão de enovelamento da proteína formando estruturas globulares. Existem dentro da família de imunoglobulina que funcionam como receptores do linfócito B, cinco tipos diferentes de imunoglobulinas na membrana, receptores de antígenos na membrana Igm, Igg, iga ... todo o linfócitos B que ainda é uma célula virgem, nunca encaixou com o receptor, com o antígeno, é aquele que nunca foi ativado antes, estimulado pelo antígeno, o linfócito B Virgem apresenta na sua membrana dois tipos de imunoglobulinas que funcionam como receptores Igm e Igd. Se por acaso esse linfócito for ativado, for estimulado por um antígeno, vai passar por uma série de. Podem ser cinco classes de imunoglobulinas e linfócitos B Virgem apresentam como receptor as classes m e d. A Igm é composta por quarto cadeias polipeptídicas, um par de cadeias são maiores e idênticas entre si, as menores também são idênticas entre si. A cadeia maior chamada de cadeia pesada e as menores são chamadas de cadeias leves, elas são unidas por pontes de bissulfeto e se inserem na membrana, na bicamada fosfolipidica. Tem um pedaço da proteína que está dentro da bicamada fosfolipidica, é uma parte pequena. Quando há poucos aminoácidos voltados pra dentro da célula é muito difícil que o receptor cause uma cascata para ativar a célula, só que ele está sempre associado na membrana com as cadeias ig alfa e ig beta que tem sequências longas de aminoácidos na parte intracelular, possuem regiões citoplasmáticas que costumam se associar, modificar quimicamente ocorrendo a cascata. O TCR (receptor da célula T) o receptor, o esquema da estrutura molecular do receptor do linfócito T. Às imunoglobulinas na membrana são BCR, receptor do linfócito B. A gente tem eles especialmente na pele, gamas delta. A grande maioria são do tipo alfa beta. A estrutura do TCR é um par de cadeia polipeptídicas unidas por pontes de bissulfeto, também vai precisar de cadeias acessórias pra transmitir as informações  para as células, as cadeias CD3, que possuem aminoácidos de ativação voltados pra o citoplasma. Tanto para o BCR quanto TCR, os últimos domínios globulares da porção terminal, se considerarmos a estrutura tridimensional que é formada do domínio da cadeia leve justo com da pesada, a estrutura que é formada pelos domínios globulares das cadeias alfa e beta, é a região do receptor que efetivamente se encaixa no antígeno. Quando falamos que o antígeno se ligou ao receptor, é restrito a essa porção terminal das estruturas dos receptores. Cada linfócito é diferente um do outro, expressa um receptor de antígenos que é diferente um do outro, a diferença está apenas na sequência de aminoácidos que compõem essa estrutura terminal de encaixe ao antígeno, tanto B quanto T. Cada linfócito T tem um TCR cujo domínio terminal vai ser diferente um do outro, o restante dos aminoácidos da estrutura serão idênticos. Isso também vale para o linfócito B. Então a região de encaixe ao antígeno é chamado de domínio variável, a sequência que varia entre um linfócito e outro. Todos os outros domínios dos receptores chamamos de domínios constantes. A igM tem dois domínios variáveis que são idênticos entre si e o restante vai haver domínios constantes, só a cadeia leve vai ter um domínio variável é um constante, a pesada um domínio variável e quatro constantes (a quantidade não será cobrado em prova). O domínio é a região globulares que faz enovelamento. 
CD é um nome que é dado para proteínas, tem a CD4 e a CD8. O linfócito que tem a CD4 não tem a CD8 e vice versa. Não está envolvido diretamente no contato com o antígeno, mas na ativação desse linfócito T. Vamos entender melhor a participação dessas proteínas para ativar o linfócito. Paralelo entre os receptores padrões e os receptores dos linfócitos. Os receptores de padrões são promíscuos, se olharmos para um tipo de receptores de padrão, como o toll 4, vai ser capaz de se ligar a estruturas diferentes, como o LPS, mas também oligossacarideos manosilados, ou seja, um receptor é capaz de reconhecer coisas totalmente distintas. Esses receptores de padrões tem o que chamamos de distribuição não clonal, o mesmo tipo de receptor com a estrutura idêntica em varias células e localidades, esses receptores são amplamente expressos em células diferentes. Célula epitelial é possível encontrar receptor toll, mas também endoteliais, porém o nível de expressão varia entre as células, um macrófago expressa mais. Esse nível de expressão é variável entre as célula e pode aumentar ou diminuir se a célula for ativada. Isso são características dos receptores de padrões da imunidade inata. Os receptores de antígenos não são promíscuos, se pegarmos um linfócito B e olharmos para uma receptor de antígenos, ele só vai ser capaz de encaixar em uma única estrutura molecular, só tem um tipo de estrutura que vai ter grande especificidade por esse linfócito, especificidade única. Todas vão ter o mesmo domínio variável. Esse linfócito só é capaz de reconhecer o mesmo tipo de estrutura. Um linfócito T é capaz de expressar milhares de TCR na membrana que só vão ser capaz de reconhecer um único tipo de antígeno. Esses receptores tem distribuição clonal, um receptor com capacidade de reconhecer um antígeno x só vai ser encontrado em um linfócito. Ao contrário do que pensamos, clone é uma célula única, cada linfócito nosso é um clone. A dolly foi clonada, era idêntica à outro clone. Cada clone de células é único. A expressão de receptores de antígenos só é encontrada em linfócitos. 
Uma outra definição é a palavra epitopo, é a região do antígeno, vemos uma proteína antigênica que está sendo reconhecida por um anticorpo, proteína, essa região da proteína que interage com o domínio variável do receptor, não é todos os aminoácidos da proteína que se encaixam no receptor, é como um encaixe de quebra-cabeças, só que esse encaixe não é determinado só pela estrutura tridimensional, mas depende de um “ímã”. Se no antígeno, a região tem aminoácidos carregados negativamentee no domínio variável do receptor tem aminoácidos carregados positivamente, vai funcionar como um imã. Esse encaixe antígeno receptor é mediado por todas essas forças, interações hidrofóbicas, pontes de hidrogênio, a estrutura tridimensional etc - série de características químicas, quanto maior for a complementaridade dessas características, mais específico é, mais difícil de soltar. Se for um antígeno que solta muito fácil, pode não conseguir ativar. Para ser uma resposta efetiva tem que encaixar e ficar. Essa região do antígeno que efetivamente encaixa é chamada de antígeno ou epitopo. 
O linfócito B é capaz de reconhecer antígenos de qualquer natureza química, como proteínas, lipídios, carboidratos etc, desde que esteja acessível para o encaixe. Um antígeno pode ter varias regiões que servem como epitopo na sua estrutura. Cada clone só tem um tipo de receptor. Um único antígeno pode ativar vários clones diferentes de linfócito B. Um antígeno pode também ter epitopos idênticos e teriam que ativar os mesmos clones de linfócito T. Estamos vendo o receptor de linfócito B que está reconhecendo um antígeno, a proteína está enovelada com sua estrutura terciária e tem vários looping, o que está servindo do epíteto na proteína são três alças nesse lopping, essa tipologia é que esta encaixada nesse receptor, se pegarmos essa mesma proteína e desnaturar ela, perder a estrutura terciária, a proteína não continua mais sendo um antígeno capaz de ativar esse linfócito B, situações desse tipo são chamados de epitopo conformacional, estão na conformação. Determinadas substâncias que podem ser imunogênicas, se submetermos elas que. Vacinas contém antígenos para ativar os nossos linfócitos B para que durante esse processo seja gerado células de memória que vão nos proteger em uma possível futura profissão, se essa vacina fica em condições não adequadas em que os antígenos venham a se desnaturar, pode perder a capacidade e o efeito. Nem todo o epitopo é conformacional, pode ser linear e mesmo que desnaturar não vai perder a capacidade de ativar. Estamos vendo o desenho, reconhece a proteína em looping, mas também em sua forma linear. Epitopo é a região do antígeno que efetivamente se encaixa no receptor. No caso do epitopo linear, não são estruturas que se agrupam por causa do enovelamento, então mesmo com a desnaturação o epitopo fica preservado. 
Linfócito T só reconhece antígeno de origem proteica, não vai ser ativado por nada que não seja proteína. Na verdade só é ativado por peptídeos, pequenas proteínas que estão linearizados, uma sequência pequena de aminoácidos e linear que terá que estar associada a um outro tipo de proteína na membrana de outra célula. Então linfócito T só reconhece sequência linear de aminoácido que venha apresentada por outra célula, tem que estar presa em outra proteína na membrana de outra célula, essa outra proteína é chamada de MHC (complexo principal de histocompatibilidade) – essa proteína acopla o peptídeo linear para apresentar para o linfócito T, estão presentes nas membranas das nossas células. 
Também podemos classificar os antígenos em dois grandes grupos, antígenos timo-dependentes e timo-independentes. Um antígeno timo-dependente é aquele que para provocar um resposta imune específica contra ele é dependente do linfócito T. O independente não necessita do linfócito T. Proteína é uma sequência de aminoácidos que se arrumam em um arranjo secundário, folha beta pregueara, alfa hélice, que ainda se dobra formando estruturas terciárias e quaternárias. Pra montarmos uma proteína temos 20 aminoácidos que são colocados em sequências. Se olharmos para a sequência de aminoácidos não é possível perceber uma sequência que se aminoácidos que sejam idênticas dentro da estrutura como um todo, não é natural. Mas se olharmos para um carboidrato, polissacarídeo, é possível visualizar estruturas que se repetem, monomero, algo comum dentro dos polissacarídeos. Ácido nucleico tem quatro pares de base, alguma hora vai repetir também, da mesma forma lipídeos. Proteínas é que tem essa diferenciação, não vão se repetir comumentemente. Um antígeno pode ter mais de um epitopo na estrutura, logo pode haver um epitopo com vários epitopos idênticos (polissacarídeos), mas proteínas dificilmente vão apresentar epitopos idênticos. Para ativar um linfócito B: um linfócito B com seus BCRs, todos os BCRs serão idênticos entre si, um linfócito B expressa receptores idênticos entre si, se temos um antígeno que tem epitopos idênticos repetitivos, um antígeno vai conseguir se ligar a mais de um receptor ao mesmo tempo, em um mesmo linfócito. Tem uma certa aproximação dos receptores, a membrana é fluida na bicamada lipídica e permite isso, os receptores se aproximam. As cadeias ig alfa e ig beta, que ativam a cascata de ativação que ativam o linfócito, essas cadeias são aproximadas umas das outras, com isso há aproximação gera aproximação das cadeias ig alfa e beta. Quando conseguimos aproximar os receptores do linfócito B e promover a aproximação das proteínas ig alfa e beta, é possível a ativação do linfócito B que se transforma em uma célula que secreta anticorpo, por isso dizemos que é timo-independente. Estruturas do tipo polissacarídeo, que podem ter epitopos repetitivos, conseguem fazer isso é podem ser classificados como timo independentes. Proteínas não tem epitopos receptivos, não se ligam a mais de um receptor é não aproximam receptores, proteínas se ligam cada uma a um domínio variável de receptor, se não aproximar não ativa. Nesse caso vai precisar do linfócito T para ajudar o linfócito B a produzir anticorpo contra um antígeno proteico. Antígeno To dependente, proteína se ligou aos receptores de antígenos do linfócito B, funcionam como receptores fagociticos, passa para dentro da célula em vesícula, se junta ao lisossomo e vai ser digerido, vai ser transformado em pequenos peptídeos. O linfócito B encaixa esses peptídeos nas moléculas MHC e leva isso pra a membrana, agora o linfócito B pode apresentar esse peptídeo linear originado da proteína pra um linfócito T, quando esse contato entre T e B acontece o linfocito T fornece interações entre proteína de membrana e libera citocina que ajudam o linfócito B a serem ativados, só assim eles vão produzir anticorpos específicos para aquela proteína. Por isso proteínas são antígenos timo dependentes, porque dependemos do linfócito T para a produção dos anticorpos no linfócito B. É o contato físico entre membrana- membrana e a citocina que vai liberar, entre linfócito T e B, é isso que induz a produção de anticorpos. 
A ligação entre antígeno e receptor é o encaixe tridimensional mais as forças químicas, pontes de hidrogênio, interações hidrofóbicas e eletrostáticas. Quanto maior a força, mais forte o encaixe é mais difícil de soltar. 
O anticorpo de reação cruzada. O diagnóstico de algumas infeções pode se basear na clínica e em exames de sorologia, na presença de anticorpos para um determinado patógeno na corrente sanguínea como um indicador pra determinada doença, por exemplo sarampo, encontra anticorpo para sarampo na circulação para o indivíduo, se nunca entrou em contato com o sarampo antes, não tem como anticorpo na célula do indivíduo e pode ser um indicativo de infecção. Pode acontecer um falso positivo, um vírus diferente, o anticorpo parecido às vezes. Chamamos esse de anticorpo de ligação cruzada. Fizemos um teste para achar um anticorpo de antígeno x, esse teste faz o anticorpo se ligar e de alguma forma descobre que se ligou, mas não era o anticorpo pra o antígeno x, isso acontece porque tem encaixe, não seria tão perfeito como se fosse para um antígeno específico. No caso de um encaixe perfeito, a força de ligação é muito grande. As regiões de epitopo são semelhantes, mas são antígenos diferentes que se encaixam também no mesmo receptor - essa é a reação cruzada. É específico para um antígeno, mas consegue reconhecer outro. Dengue tem quatro sorotipos de vírus, tivemos dengue do tipo 1, pelo sorotipo um dos vírus da dengue, isso vai nos fazerproduzir anticorpos específicos pra o antígeno desse sorotipo. A infeção pelo vírus da dengue não oferece proteção cruzada entre os sorotipos, ou seja, anticorpos de outros sorotipos não funcionam para proteger outros sorotipos que não o seu. Por isso podemos ter dengue mais de uma vez por sorotipos diferentes. O linfócito T só reconhece antígeno apresentado por uma outra célula via moléculas de MHC. Vamos conhecer essas moléculas de MHC. 
Função fisiológica do MHC, é a proteína que vai acoplar o peptídeo para apresentar para o linfócito T. Tem o linfócito TCD8 com TCR, uma célula que apresenta o peptídeo para o linfócito TCD8, esse linfócito precisa então que o TCR dele reconheça o antígeno que já foi processado e transformado em peptídeo, acoplado no MHC, ele estabelece um contato físico tanto com aminoácidos que compõe o MHC quanto com aminoácidos do próprio antígeno. Elas não reconhecem o antígeno, quem reconhece é o TCR, mas o CD8 interage com o MHC, é dessa forma que essas proteínas participam da ativação do linfócito T, estabelecem um contato com o MHC. O TCR também estabelece, mas é uma região diferente do que as proteínas do CD4 e CD8. Existem dois tipos de MHC, classes 1 e 2. As proteínas CD8 só tem afinidade por MHC de classe 1 e proteínas CD4 só tem afinidade por MHC de classe dois. Isso quer dizer que linfócito tCD4 só reconhece antígenos apresentados via MHC de classe 2 enquanto o linfócito TCD8 só reconhece os apresentados por MHC de classe 1. Se conseguimos colocar mais de um ponto de ligação entre o T e as células que estão apresentando o antígeno, as proteínas da membrana também se aproximam. 
 	Estruturas do MHC (não é cobrado na prova): classe 1 e 2. São proteínas que estão na membrana de células, são formados por duas cadeias polipeptidicas, uma cadeia alfa com três domínios ou beta dois microglobulina. Classe dois duas alfa com domínio alfa 1 e alfa 2, e duas beta com domínio beta 1 e 2. Existe um sulco no arranjo tridimensional na proteína do MHC de ambas as classes, então o enovelamento da molécula de MHC deixa uma região de sulco na proteína, onde se encaixa o peptídeo. Não tem a questão do encaixe físico porque é um peptídeo linear, mas as interações hidrofóbicas e eletrostáticas entre os aminoácidos do peptídeo e a fenda é importante para que o peptídeo fique “preso” ao MHC. A região de fenda do MHC é a região onde o peptídeo fica acoplado. A região em que o CD4 e CD8 se acoplam ao MHC são regiões fora da fenda, regiões distintas. Imagem cristalográfica da proteína, os MHC de classes 1 e 2, o que está em vermelho é o peptídeo preso. MHC de classe 2 é um pouco maior.
 	Problema da rejeição dos transplantes. Rejeição a transplante é reação imunológica, o sistema imunológica do receptor reagindo contra o órgão transplantado. O sistema imune vai trabalhar pra defender e recompor o tecido. No caso do transplante provoca uma resposta imunológica, o sistema imune acha que tem que eliminar, mas não tem infecção, o que está estimulando a resposta imune é o tecido transplantado. Os fígados, por exemplo, tem os mesmos tipos de células, será que é tudo igual? Nem tudo é igual. O alvo que vai despertar o sistema imunológico a rejeitar o transplante são as moléculas de MHC, são diferentes entre as pessoas. O doador compatível é aquele com as mesmas moléculas de MHC, 100% de compatibilidade. Ainda sim poderiam ter reações imunológicas, mas menores. Assim, as moléculas de MHC podem ser diferentes entre as pessoas. O MHC pode receber outro nome, outra sigla, HLA (Antígenos leucocitários humanos), é a mesma coisa. Quando o assunto é transplante, o termo HLA é mais comum. A função dele é apresentar peptídeo pra linfócito T, função imunológica, termo MHC. Em transplante a preocupação é possibilidade de compatibilidade, termo HLA. (Normalmente termos mais utilizados nesses situações). 
Ainda existem as moléculas de MHC classe 3, não tem nada a ver com classe 1 e 2, com funções fisiológicas. MHC de classe 3 são solúveis, não atuam como antígeno de histocompatibilidade, não apresenta peptídeo para linfócito T, não tem nada relacionado. 
MHC de classe 1 é expressa por todas as células nucleares, são responsáveis por apresentar peptídeo a linfócito TCD8 (importante). Toda e qualquer tipo de célula pode apresentar para a TCD8, pode. MHC de classe 2 tem expressão mais restrita, somente linfócito B, macrófago e célula dendríticas. TCD4 só é capaz de ser ativado por essas células. São as células apresentadoras de antígeno profissionais (APC). No caso de um transporte de fígado, tem mais hepatocitos, que não tem MHC de classe 2, somente 1. Em termos de quantidade de MHC de classe 1 e 2 em determinado órgão, de classe 1 tem mais, são chamados antígenos clássicos de histocompatibilidade. 
 	Antígeno é qualquer estrutura capaz de ser reconhecida pelos receptores do linfócito, podendo ser até nossas próprias e isso desenvolver uma doença autoimune. Uma doença autoimune é um processo inflamatório desencadeado por alguma estrutura, antígeno do próprio indivíduo. No momento de infecção, o sistema imune trabalha para degradar esse antígeno. Se é uma estrutura que nos compõe, não tem como acabar com isso, por isso que as doenças autoimunes são crônicas. Para todos os antígenos proteicos, mesmo que a resposta envolva ativação de B e produção de anticorpo, dependemos do T pra isso acontecer. As respostas imunológicas vão passar, a grande maioria, pelo linfócito T. Para ativar T é necessário que o antígeno tenha sido apresentado via MHC, ou não há ativação. Se estamos pensando em uma doença autoimune, ele teve que ser apresentado via MHC em algum momento, ele não descrimina peptídeo próprio de não próprio, se tiver encaixe vai encaixar. Nosso sistema imunológico tenta da forma mais descriminada possível não fazer receptores com encaixes em estruturas próprias, mas MHC não tem nenhum tipo de controle nisso, que acople peptídeos próprios, nem na sua produção. Esse reconhecimento de peptídeos próprios é uma disfunção. O processo de expressar um receptor que reconhece um antígeno próprio pode ser barrado nas nossas células, mas pode acontecer de não ser. Os linfócitos T quando reconhecem antígenos próprios trabalham para regular a resposta imune e não deixar isso acontecer, ou seja, nosso sistema imune é muito complexo é montado para que essas coisas não aconteçam. O MHC não descrimina peptídeo próprio de não próprio. O MHC também é promíscuo, pode acumular peptídeos diferentes, isso aumenta repertório do que podemos apresentar, não temos quantidades grandes de MHC como linfócitos, temos um número restrito e para conseguirmos apresentar tudo, necessitamos da promiscuidade. 
 	O TCR estabelece um contato físico tanto com aminoácidos do peptídeo quanto com aminoácidos da borda da fenda. 
Aspectos genéticos do MHC. Estamos vendo o locus gênico onde estão as proteínas que codificam o MHC. Retângulos amarelos são um gene que codificam uma proteína, tem três genes, A B e C, temos três genes que codificam moléculas de MHC de classe 1, três moléculas diferentes de classe 1 (A, B e C), com as mesmas funções. Retângulos verdes, tem 6, estão em pares, cada par tem um nome, DP DQ e DR, são três, cada par codifica uma molécula de MHC de classe 2 (DP, DQ e DR). O MHC de classe 2 tem uma cadeia alfa e beta, cada uma codificada por um gene. Não tem pares de retângulos amarelos porque a beta 2 microglobulina é codificada por um gene que está em outra região do DNA, fora do complexo gênico. MHC mesmo tem alfa que vem desse complexo gênico. Três tipos de MHC de classe 1 (A, B e C) e três tipos de classe 2 (DP, DQ e DR). Considerando que eles são promíscuos, mais de um tipo de MHC de classes gera uma apresentação maior de antígenos. Vamos apresentar os três tipos, todas as possibilidades. Poligenia - mais de um gene para produzir o mesmo tipo de proteína, sendo todos os genes expressos. 
Albumina. Se compararmos a albumina de todos nós, muito provavelmente todas as nossas albuminas são idênticas, tem exatamente a mesma sequência deaminoácidos. Se pegarmos um HLA-A e compararmos com outra pessoa, grande chance de ser diferente entre as pessoas, não vai ser totalmente diferente, essa proteína tem diferenças autos que fazem a diferença do HLA-A, pode ser que sejam iguais. Isso é um fenômeno genético em que o mesmo gene vai ser diferente nas pessoas - polimorfismo gênico. São alterações pequenas em poucos códons que gerou dois aminoácidos diferentes e um HLA diferente, mesmo sendo do mesmo tipo. Essas alterações, esse polimorfismo dentro dos genes de MHC, não acontecem em qualquer região genica, acontece nos genes que codificam os aminoácidos que estão na região da fenda do MHC, então quando dizemos que um MHC pode ser diferente entre pessoas, essa diferença está nos aminoácidos da fenda. Moral da história: um peptídeo que se acopla na fenda do HLA-B de uma pessoa pode não acoplar na outra se for diferente. Se são os aminoácidos da fenda que estabelecem essa relação com o peptídeo que acopla, o que uma pessoa apresenta para o linfócito B pode ser diferente do que outra apresenta. 
O MHC é o complexo mais polimórfico que existe. Polimorfismo é algo que pode acontecer com qualquer gene, mas em um grau pequeno. Se todos nós fossemos a população do continente americano, podemos encontrar em quase totalidade das pessoas a mesma proteína, mas os MHCs são bem diferentes. Diferentes apelos distribuídos na população (MHC de classe 1 é chamado de antígeno clássico porque varia mais, mais de 6800 genes diferentes mapeados de classe 1; em torno de 1600 de classe 2). Quando aprendemos genética, aprendemos que ganhamos um conjunto de cromossomos do pai e outro da mãe quando os gametas se fundem para formar o zigoto que é uma célula 2n. Então temos pares de genes pra codificar tudo que expressamos, MHC a mesma coisa, chamamos isso de haplótipo (conjunto de genes). Não tem dominante ou recessivo no caso, a expressão é em codominância, vamos expressar tudo. Nossa conta de três MHC de classe 1 e três de classe 2, temos na verdade 6 de cada classe. Homozigose e heterozigose, se esse par é idêntico o indivíduo é homozigótico, se é diferente é heterozigoto. Se o HLA-A da mãe é diferente do pai, vamos expressar dois tipos diferentes de HLA-A, o que acontece em todos os HLA-A. Podemos ter seis moléculas de cada classe, um conjunto total de 12 MHC diferentes. Pra encontrarmos uma pessoa com 12 MHC iguais é bem difícil, 100% compatível, pode ocorrer em gêmeos idênticos. Pensamos em pais, o homem gameta espermatozoide é n, vai ter um conjunto de genes, então ele vai ter gametas com duas possibilidade de haplótipos, então vai formar sptz com um conjunto do pai e um conjunto da mãe, a mulher a mesma coisa. Na hora da fecundação, pode nascer filhos com diferentes haplotipos, os gametas são célula n, só expressam metade dos tipos de MHC (ou do pai ou da mãe). Para termos do mesmo pai e da mesma mãe, dois irmãos idênticos, é 25% de chance, uma em um quarto. Distribuir MHC entre diferentes indivíduos de uma população pode proteger a espécie. Imagina que todos os três tipos de MHC fossem idênticos em todos nós é que surge algum patógeno que tenha sofrido mutação e os peptídeos originados pelos antígenos do patógeno não consigam se acoplar nas fendas de nenhum MHC, iria morrer todo mundo. Se temos MHC diferentes, pode ser que a especie se preserve já que o MHC pode apresentar o antígeno em algumas pessoas, de forma diferente que outras. Para geramos resposta imune efetiva, tem que ser apresentada por MHC. Se temos doença autoimune, o MHC reconheceu peptídeos próprios. Se conseguimos combater uma infecção é porque os peptídeos do patógeno foi apresentado pelo MHC. Todos nós compomos a população do continente americano, só um casal tinha o MHC que conseguiu acoplar os peptídeos desse patógeno, se o casal reproduzir, a espécie se salva, a maioria não. Isso está associado com o polimorfismo, o polimorfismo é benéfico para a espécie. A poligenia é uma vantagem pra população, mas individualmente também já que pode ser apresentado mais tipos de antígenos, mais possibilidade de defesas (PROVA - polimorfismo é poligenia, vantagens e desvantagens). Em uma população como a brasileira, muito miscigenada, é difícil encontrar compatibilidade. Se pegarmos um indivíduo com mais composição genética africana é mais difícil para ele encontrar um doador compatível, isso está mais relacionado a doação de medula óssea porque órgãos não necessitam de 100% de compatibilidade, medula óssea sim. O judeu que casa só entre judeu, a variabilidade genética é menor, maior a possibilidade de encontrar os mesmos conjuntos de genes. A variabilidade genética tem a vantagem de proteger contra mais coisas, mas na hora do transplante complica. 
Vacina. Estimular sistema imunológico passa por apresentar antígeno, se o indivíduo não tem o MHC para apresentar o peptídeo, a vacina não faz efeito no indivíduo. Tem o conhecimento básico dos HLA mais prevalentes na população e quanto maior a certeza, maior a cobertura da vacina, a garantia que a vacina vai funcionar no indivíduo. Teoricamente é mais difícil realizar vacina em uma população mais miscigenada. Relação que existe entre expressar determinados HLA e o risco de ter doença autoimune. Fazem estudos de correlação. A condição básica para desenvolver a doença autoimune é a apresentação dos peptídeos próprios pelos MHC, mas precisa que diversas aconteçam, não é porque tem o gene que vai apresentar a doença. Quadro que mostra que a presença de um determinado gene, HLA, pode estar relacionada com o risco relativo do indivíduo ter doença autoimune, a mais comum é a espongilite anquilosante (?). 
Como o peptídeo da proteína se encaixa no MHC e vai pra membrana da célula? Vias de processamento do antígenos pois tem que ser processado em peptídeo menor para ser colocado no MHC. O MHC está dentro da célula e vai para a membrana, mas só vai quando o peptídeo está nele, não existe MHC vazio na membrana, não tem estabilidade, ele desmonta. Vamos ver a apresentação do antígeno via MHC de classe 1. Um antígeno vai se ligar a molécula de MHC de classe 1 se tiver livre no citoplasma da célula (não está dentro de vesículas). Vírus, por exemplo, infectam a célula, atravessam a membrana e entram no citoplasma podem estar dissolvidos no citoplasma. Toda infecção por vírus vai ter antígeno no citoplasma. Existe um processo de degradação normal de proteínas nas células, é um complexo enzimático chamado proteassoma que as proteínas entram formando peptídeos menores, um antígeno também passa por esse processo. Enquanto isso a célula está viva, fazendo varias proteínas necessárias inclusive MHC de classe 1 que fica perto do retículo sarcoplasmatico. As proteínas transportadoras se acoplam a peptídeos do citoplasma e jogam pra dentro do retículo endoplasmatico. Se esse peptídeo tem. Agora tem o MHC com o peptídeo preso na fenda, agora ele tem estrutura para ser exportado do retículo, passa no golgi, a vesícula do golgi funde com a membrana. Importante e necessário saber: antígeno do citoplasma é apresentado via MHC de classe 1. Não existe célula sem MHC na membrana, mas só vai pra membrana se tiver com peptídeo preso na célula, se não tivermos uma infecção, sinal que os MHC todos que estão na membrana da célula estão apresentando nossos peptídeos próprios o tempo todo. No caso dos MHC de classe 2, as células que as expressam são macrófago, dendríticos e linfócito B, essas células são capazes de fazer fagocitose, capturar um antígeno extracelular em vesículas que se fundem aos lisossomo, as enzimas lisossomicas que vão ajudar na degradação dos antígenos extracelulares. Em algum momento vai sair do retículo uma vesícula contendo o MHC de classe dois que está indo em direção ao Golgi, essa vesícula contendo as vesículas lisossomicas e os peptídeos se fundem a vesícula que contém MHC de classe 2, há ligação do antígeno na fenda e essa vesícula vai para a membrana. 
Para acoplar o peptídeo de MHC de classe dois ele era extracelular, foi capturado de fora da célula, antígenos extracelulares- ativa linfócito ? Os linfócitos virgens estão nos linfonodos, nesse tecido que sao ativados para iniciar a resposta adaptativa. A célula dendrítica é ativada e vai para os linfonodos, ativa os linfócitos no linfonodos (até achar o linfócito t que encaixa no peptídeo que está procurando), essa célula expressa MHC de classes 1 e 2, é a única célula que é capaz de sair do foco da infecção e apresentar o antígeno. Em geral, para ativar o linfócito Virgem, só a dendritica consegue fazer isso. Se temos uma infecção de garganta, foi um vírus que infectou a célula epitelial, causou resposta inflamatória, nesse meio do caminho foi capturado pela dendrítica, está apresentando MHC de classe 2 nesse caso ativa CD4. O CD4 ativa citocina para ajudar outra célula e o CD8 mata células infectadas. Ativou o CD4, mas se não ativar CD8 não mata a célula infectada. Temos um problema. A dendrítica consegue fazer o que chamamos de apresentação cruzada (é diferente de recepção cruzada), o antígeno capturado e que passou para dentro dela em uma vesícula, parte desse processo pode cair no citoplasma para classe 1 também. Como ela é a única que sai, consegue apresentar simultaneamente via MHC de classes 2 e 1, por isso ativa tCD4 e TCD8. Ela é a única que faz apresentação cruzada e migra, então é importante para fazer a transição entre a fase inicial da resposta e a resposta mediada por linfócitos.
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