Fármacos antifúngicos

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Farmacologia aplicada 
Antifúngicos
MORFOLOGIA
• Reino Fungi 
• Eucariotos 
• Estrutura celular - parede celular, membrana citoplasmática, núcleo, membrana nuclear, DNA dupla fita, ribossomos, mitocôndrias, complexo de Golgi e retículo endoplasmático
-A parede celular dos fungos é composta por: β 1,3 e β 1,6 glucanas, manoproteínas mananas, quitina e β 1,3 glucano sintase e membrana celular (composta por ergosterol).
-Fungos dimórficos são os mais frequentes nas infecções em humanos.
LADO BOM DOS FUNGOS: 
Biomediação: Descontaminação de solos e rios
-Micorrizas: Associação entre fungos e raízes de plantas
-Fermentação alimentar
-Produção de ácidos orgânicos (ex.: ácido cítrico - Coca cola)
-Maturação de queijos (Brie, gorgonzola)
-Fungos comestíveis (Shimeji, shitake) 
-Produção de medicamentos
LADO RUIM DOS FUNGOS:
-Micotoxinas em alimentos
 -Decomposição alimentar 
-Decomposição de matéria orgânica 
-Fungos venenosos e alucinógenos
 -Doenças em animais e homens: MICOSES
FUNGOS DE IMPORTÂNCIA MÉDICA 
● Infecções fúngicas = MICOSES 
● São classificadas como superficiais, cutâneas, subcutâneas, sistêmicas e oportunistas 
● Candidíase e dermatofitoses são de maior incidência 
● Acometem principalmente hospedeiros com comprometimento da resposta imune 
● Compartilham genes homólogos, produtos gênicos e vias metabólicas com humanos dificultando alvos específicos para terapia medicamentosa.
· FÁRMACOS
-Um antifúngico ideal precisa ter: 
● Toxicidade seletiva 
● Amplo espectro de ação 
● Baixo mecanismo de resistência - evitando seleção de cepas resistentes 
● Não alergênico 
● Boa estabilidade 
● Boa farmacocinética (absorção, distribuição, excreção) 
● Baixo custo
-São fungicidas ou fungistáticos
· Inibidores de parede 
-Equinocandinas 
Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina 
✔ Mecanismo de ação: Inibem a síntese da β (1,3)-glucana da parede celular = ruptura e morte - fungicida (inibição se dá na enzima β (1,3) glucana sintase)
✔ Uso exclusivo i.v., 1x/dia 
✔ Candida – candidíase esofágica, invasiva e candidemia 
✔ Aspergillus – aspergilose pulmonar, invasiva e refratária 
✔ Micoses resistentes aos azóis 
✔ Pouca interação com outros fármacos 
Efeitos adversos: febre, flebite, náusea, cefaléia
-Raros casos de resistência 
-Mecanismos: 
● Mutação no gene FKS1 (β1,3 glucana sintase) 
● Bomba de efluxo. Ex Candida glabrata
· Inibidores de membrana
-Polienos
Anfotericina e Nistatina 
-Ligam-se ao ergosterol – formação de poros na membrana - extravasamento de íons = rompimento – efeito fungicida
-Anfotericina B 
✔ I.V. ou tópica (cremes e pomadas) 
✔ Sem absorção oral, mas podem ser usados para infecções TGI 
✔ Pouca resistência ✔ Infecções refratárias ou potencialmente fatais 
✔ Espectro de ação: Candida spp, Crytococcus, Aspergillus, Fungos dimórficos (Histoplasma capsulatum, , Coccidioides immitis, Paracoccidiodes braziliensis ) Fungos negros 
✔ Anfotericina B desoxicolato - alta toxicidade = febre, calafrios, hipotensão, vômitos, cefaléia, nefrotoxicidade, anemia hemolítica 
-Toxicidade - reação cruzada com colesterol
-Evoluções:
Anfotericina B desoxicolato - muito tóxica e amplo espectro 
		
Anfotericina B lipossomal 
Anfotericina B dispersão coloidal 
Anfotericina B complexo lipídico 
		
Eficácia semelhante 
Menos efeitos colaterais
- Nistatina 
✔ Tópica – cremes, pomadas, pastilhas. 
✔ Solução oral e comprimidos para candidíase oral e esofágica. 
✔ Altamente tóxico 
✔ Tratamento de dermatofitoses (tíneas) e infecções mucocutâneas – Candida 
✔ Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, diarréia em doses elevadas
- Resistência é rara para os polienos
✔ Diminuição da quantidade de ergosterol 
✔ Acúmulo de outro esterol com baixa afinidade pelos poliênicos
-Inibidores do ergosterol
AINDA AGEM NA MEMBRANA
-Azóis
-Inibição da enzima 14-α-lanosterol demetilase – inibe conversão de lanosterol a ergosterol – Fungistático
- Introduzidos nas década de 80 = nova era na terapia sistêmica
-Imidazóis: Miconazol, Cetoconazol, Clotrimazol. Mais efeitos adversos (hepatotoxicidade) e interações medicamentosas por maior ação nas enzimas CYP humanas.
-Cetoconazol 
✔ Uso tópico – pomadas, cremes e xampus 
✔ Dermatite seborreica e Ptiríase versicolor 
✔ Uso oral para inibir produção excessiva de cortisol na síndrome de Cushing
-Miconazol e Clotrimazol 
✔ Uso tópico – creme, pomada, spray 
✔ Dermatofitoses (tíneas), candidiase oral e vulvovaginal 
-Efeitos colaterais: ardência, prurido e irritação
-Triazóis: Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol. Maior espectro de ação e menor interação medicamentosa e efeitos colaterais.
-Itraconazol 
✔ Uso oral (junto a refeição) - substituiu o cetoconazol = menos interação com CYP, maior espectro 
✔ Dermatofitoses e onicomicoses (alta afinidade a queratina) 
✔ Histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, esporoticose
- Fluconazol 
✔ Alta biodisponibilidade oral e atravessa a BHE 
✔ Criptococose meníngea, micose pulmonar, óssea, de pele 
✔Candidemia i.v.; candidíase vulvovaginal v.o. 
-Efeitos colaterais: alterações gastrintestinais, hepatopatia
-Voriconazol 
✔ Uso oral e i.v. 
✔ Aspergilose pulmonar invasiva e Candida não-albicans 
✔ Uso acima de 12 semanas – fotossensibilidade, câncer de pele (imunossuprimidos ou expostos ao sol) Posaconazol 
✔ Uso oral (junto a refeição) 
✔ Aspergilose invasiva, candidíase orofaríngea, histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose
-Atentar-se as interações medicamentosas
-Mecanismos de resistência do azóis:
Mutação do gene ERG 11(C14𝞪-lanosterol demetilase). Menor afinidade ao fármaco
Aumento de bomba de efluxo. Menor concentração do fármaco
Aumento da expressão da C14𝞪-lanosterol demetilase. Menor efeito do fármaco
-Alilaminas
-Terbinafina (vo e tópico) 
-Butenafina (tópico) 
-Amorolfina (tópico) 
Inibição da enzima esqualeno-epoxidase = acúmulo de esqualeno – tóxico para o fungo - fungicida 
✔ Efeito sinérgico aos azóis 
✔ Dermatofitoses (tíneas) e onicomicoses 
✔ Com azóis para esporotricose
-Terbinafina 
-Efeitos colaterais:
Distúrbios TGI (diarreia, indispepsia e náuseas), cefaleia e urticária. Foram relatados distúrbios de paladar e visão. 
-Farmacocinética:
● A terbinafina - ligada às proteínas plasmáticas e se deposita na pele, nas unhas e no tecido adiposo. 
● Acumula no leite e, por isso, não deve ser administrada a lactantes. 
· Inibidores de mitose 
-Griseofulvina 
Inibe a mitose por se ligar a tubulina e inibir a polimerização dos microtúbulos – fungistática 
✔ Uso oral e tópico 
✔ Substituídos pelos azóis e terbinafina 
✔ Tíneas da cabeça, pele e unhas 
✔ tratamento de longa duração: 6-12 meses para onicomicose 
-Efeito colateral: cefaléia. Contra-indicados para gestantes
Como minimizar a seleção de cepas resistentes?
✔ Evitar o uso indiscriminado 
✔ Diagnóstico correto e tratamento adequado 
✔ Utilizar dosagens adequadas e suficientes 
✔ Mudar o antifúngico tão logo se observa sinais de resistência 
✔ Fazer teste de susceptibilidade à droga quando necessário