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Drogasantifúngicas Antifúngicos • As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativo menor que as drogas antibacterianas: Fungos são eucariotos como o hospedeiro (efeitos colaterais) • Busca-se agentes antimicóticos mais específicos. • Aumento a partir da década de 80: ↑Infecções fúngicas sistêmicas Incremento dos métodos diagnósticos Uso de procedimentos invasivos Surgimento de novas doenças imunossupressoras (Ex: HIV) Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novos fármacos antifúngicos Anfotericina B Nistatina 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Flucitosina Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Caspofungina Ravuconazol Posaconazol Voriconazol Formulações lipídicas da anfotericina B Micafungina Anidulafungina Histórico dos Antifúngicos Streptomyces noursei Streptomyces nodus Prof. Rafael Barbosa Classificação dos antifúngicos Naturais: Antibióticos Produzido por microrganismos, que inibem ou matam outros microrganismos. Sintéticos ou semi-sintéticos: Quimioterápicos Sintetizados em laboratório. Polienos Griseofulvina Flucitosina Derivados azólicos Alilaminas Derivados Morfolínicos Equinocandinas Nicomicinas Sordarinas Ciclopirox olamina Prof. Rafael Barbosa Classificação dos Antifúngicos Prof. Rafael Barbosa Mecanismo de Ação Polienos (Anfotericina B,Nistatina) Azóis (Fluconazol, Cetoconzol, Miconazol) Alilaminas (Terbenafina) 1. Antifúngicos que interferem na membranacelular Polienos – Estrutura Geral Prof. Rafael Barbosa Antibióticos Polienos Streptomycesnodosus Streptomyces noursei Streptomycesnatalensis Streptomycesgriseus Prof. Rafael Barbosa • Ligam-se ao ergosterol da membrana celular fúngica – alteração da permeabilidade Polienos – Mecanismo de Ação • Mecanismo adicional: dano direto a membrana – cascata reações oxidativas (geração de radicais livres tóxicos) Polienos – Mecanismo deAção Ligação ao Ergosterol – Formação de Poros Prof. Rafael Barbosa Polienos Anfotericina B: isolada de Streptomycesnodosus - Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade) - 1990: Formulações lipídicas (alto custo) - Tratamento de micoses profundas (C. albicans, H. capsulatum, C. neoformans, Coccidioides immitis, B. dermatitidis , Aspergillus spp. eetc) - Uso sistêmico - Em associação com Flucitosina (diminuiçãoqtde) • Nistatina: isolada de Streptomyces noursei - Atividade contra Candida spp. (via tópica eoral) - De uso tópico: encontra-se disponível principalmente na forma de pomadas e cremes vaginais - Efeitos adversos: raros (dermatite e distúrbios gastrointestinais) Polienos Derivados Azólicos A classe pode ser dividida estruturalmente: 1) Imidazóis (2 N no anel azol): Imidazóis Cetoconazol: • Fungicida ou fungistático (dependendo [ ]); • Histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose; • Espécies de Candida spp. edermatófitos; • Resistência: Candida albicans e Candidatropicalis; • Toxicidade: gástrica e hepática Miconazol: potente atividade contra Candida spp. (Candida albicans) edermatófitos Imidazóis tópicos: micoses superficiais (dermatomicoses, candidíase e ptiríase versicolor) Derivados Azólicos 2) Triazóis (3 N no anel azol): Triazóis Fluconazol: • Candida spp. (exceto C. glabrata e C. krusei), C. neoformans, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis e dermatófitos • Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. ezigomicetos • Administração oral ou intravenosa • Baixa toxicidade • Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes Itraconazol: • Administração oral ou intravenosa • Amplo espectro: Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., S. schenkii, dermatófitos, fungos dematiáceos e dimórficos • Resistência: Fusarium, zigomicetos e algumas amostras de Aspergillus fumigatus • Efeitos tóxicos raros Triazóis Voriconazol: • Novo triazol de amplo espectro • Atividade contra: Candida spp., C. neoformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusariumspp., fungos dematiáceos e dimórficos • Resistência: zigomicetos • Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou com infecção refratária a outros antifúngicos • Baixa toxicidade Azóis – Mecanismo de Ação Inibição da síntese do Ergosterol : Inibe a citocromo P450 ( lanosterol 14α-demetilase) Dano à membrana plasmática de levedura causado por Miconazol Prof. Rafael Barbosa Alilaminas Naftifina Butenafina • Utilizadas no tratamento de dermatomicoses (principalmente onicomicoses) • Uso tópico e oral • Poucos efeitos tóxicos Tópico Sistêmico Alilaminas-Mecanismo de Ação DerivadosMorfilínicos Amorolfina • Amorolfina: tratamento tópico das dermatomicoses (cremes e esmaltes) • Atividade fungicida • Poucos efeitos adversos Prof. Rafael Barbosa Amorolfina – Mecanismo de Ação • Inibição da síntese de ergosterol em 2 processos enzimáticos suscessivos: (redutase e isomerase) • Inibição em vias diferentes das alilaminas e derivados azólicos 2. Antifúngicos que interferem na paredecelular Equinocandina Caspofungina Micafungina Anidulafungina Equinocandina – Mecanismo de Ação Inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para a integridade da parede – lise da célula Polioxinas e Nicomicinas • Peptídeos nucleosilados • Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase • Baixa atividade antifúngica contra fungos filamentosos oportunistas • Melhor ação contra leveduras 3. Antifúngicos que interferem namitose Griseofulvina Microsporum e • Isolada a partir do Peniciliumgriseofulvum • Uso oral para tratamento dedermatofitoses • Atividade fungistática – Trichophyton, Epidermophyton • Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais, relatos de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos. Griseofulvina – Mecanismo de Ação Mecansimo de ação: Interage com os microtúbulos impedindo formação do fuso mitótico (inibição da multiplicação dofungo). 4. Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucléico • Análogo da pirimidina fluorada Flucitosina • Atua como um antimetabólito • Via oral • Espectro limitado: Candida spp., C. neoformans e algunsfungos dematiáceos (cromoblastomicoses) • Utilizada em associação com Anfotericina B ouFluconazol • Monoterapia – resistência: Candida spp. e C.neoformans (alterações na enzima citosina desaminase) • Efeitos adversos: raros (altas concentrações séricas) Prof. Rafael Barbosa Flucitosina – Mecanismo de Ação ↓dTTP 5. Antifúngicos que interferem na sínteseproteica Sordarinas • Inibe seletivamente o fator de elongação EF2 (responsável pela translocação do ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica durante a síntese proteica) • Atividade in vitro contra: C. albicans e Cryptococcus neoformans Prof. Rafael Barbosa Ciclopirox olamina de ação: necessários quelante para de íons di e as atividades • Uso tópico; • Mecanismo trivalentes enzimáticas e da cadeia respiratória das céls fúngicas – inibe a síntese da parede (deficiência na captação de aminoácidos e nutrientes • Tratamento de micoses cutâneas: dermatófitos e leveduras Prof. Rafael Barbosa Resistência às drogasantifúngicas • Estudos com C. albicans e outras espécies • Pouco conhecido para Aspergillus spp. e C.neoformans • Não há evidências de que os fungos são capazes de destruir ou modificar os agentes antifúngicos • Genes de resistência antifúngica não são transferidos entre as células • Formação de biofilmes Mecanismos de Resistência às drogas antifúngicas Resistência aos Azóis Alteração do alvo Fluconazol : C. albicans e C. krusei Itraconazol: A. fumigatus Mutação no gene ERG11: - Síntese de uma lanosterol 14-alfa demetilase alterada - Superexpressão de ERG11 Resistência aos Azóis Bomba de efluxo Fluconazol: C. albicans, C. glabrata e C. krusei Itraconazol: A. fumigatus A indução da expressão da principal bomba de efluxo do tipofacilitador (MDR-multidrogas) Alteração ou diminuição no conteúdo de ergosterol • C.albicans • C.glabrata • C.krusei • C. lusitaniae Resistência aos derivados poliênicos Perda da atividade da permease, citosina desaminase ou da uracil fosforribosiltransferase • C. albicans e C.glabrata Resistência a fluocitocina Testes de Susceptibilidade • Fornecem uma estimativa confiável da atividade relativa de dois ou mais fármacos contra o organismotestado • Correlação com a atividade antifúngica invivo • Monitoramento de resistência entre uma população normalmente susceptível • Avaliação de novas drogas antifúngicas • Métodos qualitativos e quantitativos (CIM) Prof. Rafael Barbosa Antifungigrama realizado a Candida albicans en agar de Shadomy. Se observan los halos de inhibición generados frente a 9 antifúngicos diferentes. Prof. Rafael Barbosa aceitoPara fins de internacionalmente padronização, e preconizado CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), o método pelo antigo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quantoem microplacas. Diluição em caldo - Macrométodo Diluição em caldo - Micrométodo
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