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Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Antifúngicos São fármacos utilizados para tratar infecções fúngicas, conhecidas como micoses, que por vezes podem ser graves. Existem mais de 250000 espécies conhecidas. Cerca de 400 espécies de fungos causam doenças, 150 delas em humanos. Uma característica importante é a capacidade desses parasitos de aproveitar momentos de comprometimento do sistema imune do hospedeiro para se proliferarem e causarem doenças. Algumas situações comuns que impactam o SI são: diabetes, transplantes, neoplasias, HIV, antibioticoterapia, corticóides, quimioterapia, cateteres e doenças autoimunes. As células fúngicas possuem vias metabólicas homólogas às dos seres humanos para a produção de energia, a síntese de proteínas e a divisão celular. Por isso, é difícil o desenvolvimentos de agentes antifúngicos seletivos. Fármacos antifúngicos são desenvolvidos desde o ano de 1939, muitos dos quais são usados até os dias de hoje, como a anfotericina B (1956), cetoconazol (1̀981), triazóis de 1a geração (1̀990) e equinocandinas (2002). Estrutura Celular das Células Fúngicas Os fungos possuem membrana citoplasmática e parede celular. O grande integrante da MC é o ergosterol (produzido no retículo endoplasmático), proteína com função similar ao colesterol das células dos mamíferos. 1 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Mecanismos Farmacológicos Gerais Farmacoterapia de Micoses 2 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Anfotericina B É um antifúngico extremamente importante para micoses sistêmicas e infecções mais sérias. É bastante antigo, mas mantém-se como uma boa opção. Ela é capaz de ligar-se ao ergosterol, criando poros na MP que permitem o extravasamento de conteúdos intracelulares da célula fúngica como íons e moléculas, elementos importantes para seu metabolismo normal. Então, ela é um inibidor da estabilidade da membrana plasmática. Possui atuação em amplo espectro de fungos patogênicos. É administrada por via intravenosa. Na mesma classe, possuindo o mesmo efeito da Anfotericina B, temos a Nistatina, administrada por via tópica. Algumas características: ★ Uso sistêmico - absorção gastrointestinal insignificante ★ Anfotericina B convencional - associada com Desoxicolato ○ Têm como característica a maior nefrotoxicidade. ★ Anfotericina B lipossomal e Anfotericina B complexo lipídico ○ Possui moléculas lipídicas cobrindo a molécula do fármaco, reduzindo a toxicidade renal. ○ Têm menor toxicidade e maior eficácia. ★ Pode promover uma tempestade de citocinas, podendo gerar febre e calafrios no paciente no início na administração. ○ Reduzida quando administrada na forma de complexo lipídico. A Anfotericina B/Nistatina têm afinidade 500x maior pelo ergosterol do que pelo colesterol das células humanas, porém dependendo da dose utilizada pode,-se acoplar nas células do paciente causando nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, cardiotoxicidade e anemia hemolítica. 3 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Flucitosina A Flucitosina entra pela MP da célula fúngica por um sistema transportador específico chamado Citosina Permease. Uma vez dentro, sofre ação da Citosina Desaminase, e é convertida em 5-Fluororacila, convertida posteriormente em 5-FdUMP, que atua na Timidilato Sintase, enzima responsável por converter dUMP em dTMP, timidina necessária para síntese dos componentes do DNA. Isso dificulta a produção de DNA pela célula fúngica. Ela possui espectro mais restrito que a Anfotericina B, geralmente sendo associadas para micoses sistêmicas. Até certo ponto é seletiva para as células fúngicas pelo sistema Citosina Permease, ausente nas células humanas. Contudo, algumas bactérias e fungos do TGI podem converter a Flucitosina em 5-Fluororacila, que desempenha . Deve-se tomar cuidado, principalmente, com a possibilidade de supressão na medula óssea - leucopenia e trombocitopenia. Imidazóis e Triazóis 4 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Via de formação do ergosterol e mecanismo de ação dos azóis: Os principais imidazóis são o Clotrimazol, Miconazol e Cetoconazol; os triazóis são Itraconazol, Fluconazol e Voriconazol. Eles atuam inibindo a síntese de ergosterol pela inibição de um ponto-chave da via de formação - a enzima 14-alfa-esterol desmetilase. Com isso há acúmulo de 14-alfa-metilesteróis, desagregação de fosfolipídeos, comprometimento de sistema enzimáticos da membrana plasmática e a inibição do crescimento fúngico. O efeito fungistático é mais importante que o fungicida. Existem muitas apresentações, como pomadas, cápsulas, comprimidos, soluções etc. Esses fármacos podem inibir enzimas CYPs hepáticas (CP450), promovendo o aumento da concentração de outros fármacos administrados simultaneamente - dificultam a metabolização. 5 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Equinocandinas Elas atuam na parede celular. Inibem o Complexo Glicano Sintase, diminuindo a produção de glicanos, reduzindo a integridade estrutural da parede celular, promovendo a instabilidade osmótica que leva à morte celular. Possuem bom espectro de atuação e possuem baixa toxicidade por atuarem em uma estrutura específica da célula fúngica - alta seletividade. Outros Antifúngicos ★ Griseofulvina: é o fungistático que atua nos microtúbulos, evitando a formação do arcabouço de divisão celular. Acumúla-se na pele, cabelo e unhas. ★ Terbinafina: atua na esqualeno epoxidase fúngica, interferindo na produção do ergosterol. Bastante utilizada em micoses de unhas na forma de pomada. ★ Nistatina: mesmo mecanismo da Anfotericina B. Muito utilizada na candidíase. ★ Ciclopirox Olamina: possui amplo espectro e é fungicida, administrado por via tópica. Possui absorção mínima e provavelmente atua no DNA, RNA e MP. 6 Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI Mecanismos de Resistência aos Antifúngicos 7
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