A preparação de comprimidos desintegrados oralmente utilizando um aglutinante hidrofílico ceroso

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A preparação de comprimidos 
desintegrados oralmente utilizando um 
aglutinante hidrofílico ceroso
The preparation of orally disintegrating tablets using a hydrophilic waxy binder
Resumo
• Crescimento na demanda de medicamentos com desintegração rápida;
• Problema: Baixa resistência e alta friabilidade;
• Superpolystate® →Melhora resistência e desintegração;
• Granulação úmida e Granulação por derretimento;
• Difratômetro de luz laser e Microscopia eletrônica de varredura;
Introdução
• Alta incidência de abandono de tratamento e inefetividade;
• Farmacopeia Europeia → Comprimido orodispersível – Desintegração em menos 
de 3 minutos;
• Técnicas de preparo:
▪ Liofilização Desintegram mais rápido mas possuem menor resistência e maior
▪ Moldagem friabilidade
▪ Compressão direta Menos friáveis mas desintegram em maior tempo
Introdução
• Neste estudo → Comprimido com dureza suficiente e desintegração entre 40 –
50s;
• Superpolystate® → PF: 33 – 37°C e HLB = 9;
• Paracetamol + D-manitol + Croscarmelose de sódio;
• Estudo:
▪ Preparação dos grânulos e análise (Difratômetro de luz laser e Microscopia 
eletrônica de varredura);
▪ Preparação dos comprimidos, avaliação do potencial de compressão;
▪ Avaliação das características dos comprimidos prontos → fórmula com 
menor tempo de desintegração e friabilidade e melhor dureza
Materiais
• Paracetamol cristalizado;
• D-manitol 60 em pó;
• Carboximetilcelulose de sódio;
• Croscarmelose de sódio;
• PEG-6-estearato (Superpolystate ®)
• Aspartame;
• Estearato de magnésio;
Métodos
Granulação Úmida 
➢ Preparação e caracterização das emulsões "líquido molhante"
Uma emulsão de óleo em água de Superpolystate
1. Superpolystate® foi aquecido num banho de água a 45 ◦C 
2. Incorporação de água destilada a mesma temperatura 
3. A mistura foi mexida com um agitador de pás a 500 
rpm até atingir a temperatura ambiente 
Três concentrações diferentes de a emulsão foi 
preparada (4, 8 e 12% (c/v)
O pH, viscosidade e condutividade de cada emulsão 
foram medidos 
Preparação de grânulos
Ao longo do estudo de formulação a concentração de 
Paracetamol foi mantido constante em 37,4% (p/p).
A granulação úmida foi realizada em um misturador planetário
1. Paracetamol, d-manitol e/ou croscarmelose foram 
primeiramente secos misturado durante 2 min a 60 
rpm
2. Adicionou-se o líquido granulante (emulsão) em 
pequenas quantidades sob agitação.
3. A massa molhada formada foi então misturada por 5 
min a 90 rpm, e seco a 30 ◦C em forno de durante 90 
min
4. Por fim peneirou-se através de um calibrador 
oscilante (1mm de malha)
Granulação por derretimento 
A temperatura de granulação foi mantida 
em 42 ± 2 ◦C
1. Primeiro a mistura de pó foi misturado durante 3 min a 330 
rpm
2. Depois o quantidade apropriada de Superpolystate® foi 
adicionado e a mistura foi continuada para mais 10 min a 
480 rpm
A granulação é feita quando o aglutinante ceroso derrete 
dentro da misturadora
3. No fim do processo de granulação os grânulos foram 
deixados esfriar até atingir a TºC ambiente, 
espalhando-os em camadas finas sobre bandejas
4. Por fim peneirou-se através de um calibrador 
oscilante (1mm de malha)
Caracterização e avaliação granulométrica
A distribuição granulométrica foi determinada por 
método de difração a laser
Todas as medidas foram feitas em triplicada para 
assegurar a reprodutibilidade do método. 
Diâmetro médio e seus fragmentos foram determinados 
usando o Software
Para cada amostra, o índice de compressibilidade ou 
índice Carr foi calculado de acordo com para a seguinte 
equação: 
Ic = 100(ρc - ρa)/ρc
Relação de Hausner
Foi calculado de acordo com a seguinte equação: 
RH = (ρc)/ρa
Para investigar a morfologia da os grânulos formados, 
foram obtidos usando o microscópio electrónico de 
varrimento, onde as amostras foram previamente 
revestida a ouro
Preparação das pastilhas
Antes da compressão, cada amostra de grânulos era 
mistura a seco com 8,6% de croscarmelose, 2,9% 
Aspartame e 0,5% Estearato de magnésio, utilizando um 
misturador flexível por 10 min a 40 rpm 
Punções de face plana com um diâmetro de matriz de 11 
mm, foi utilizado para preparar comprimidos com um 
peso médio de 600 mg e a uma taxa de 54 comprimidos 
por minuto
Propriedades dos comprimidos
• Peso médio (20 comprimidos de cada lote): verificar 
a uniformidade e conformidade dos comprimidos 
dentro de cada lote – Balança eletrônica (mg) 
• Friabilidade (20 comprimidos de cada lote): 
expressa em termos de perda de peso e é calculado 
em percentagem (% ± S.D.) do peso inicial –
friabilizador
• Testador de dureza (10 comprimidos de cada lote): 
Para medir a força de esmagamento dos 
comprimidos (Newton)
• Tempo de desintegração (6 comprimidos de cada 
lote): A água destilada mantida em 37 ◦C foi 
utilizada como temperatura média e a cesta foi 
levantada e baixada a uma frequência constante de 
30 ciclos/minuto. (segundos) – aparelho de teste de 
desintegração 
Resultados
Observamos que a viscosidade da emulsão 
aumenta com o aumento da Concentração de 
Superpolystate enquanto a condutividade 
diminui. O pH apresenta pouca variação 
significativa porém torna-se mais ácido.
O efeito da concentração de O Superpolystate® é 
claramente observado em grânulos molhados A1, A2 e 
A3, preparadas com 4, 8 e 12.
O tamanho do grânulo poderia ser atribuído à 
concentração do ligante e não à da fase aquosa
A emulsão de 12% foi usada para preparar as amostras 
A3, A4 e A6 em quantidades diferentes que foi de 1,2% 
para A3 e 2,5% para A4 e A6 
Em relação à granulação úmida, a concentração de 
ligante que deu os melhores grânulos foi de 2,5%, onde o 
diâmetro médio e os fractais granulométricos eram o 
mais alto
No caso de grânulos fundidos B3, B4, B5 e B6 um 
aumento do tamanho dos grânulos fragmentados e da 
média diâmetro também foi observado com o aumento 
do aglutinante concentração onde foram obtidos os 
maiores valores com a concentração de 5% B5 
Microscopia eletrônica de varredura
Grânulos molhados de 
A3 em três aumentos.
Grânulos molhados de 
A4 em três aumentos.
Grânulos de B4 em 
três aumentos.
Grânulos de B5 em 
três aumentos.
Foram visualizados a morfologia e as propriedades de superfície de certos grânulos molhados e derretidos
1. Grânulos molhados (A3 e A4): O Aumento da concentração de aglutinante (1,2-2,5%) resulta em:
• Grânulos maiores e mais circulares;
• Diferentes propriedades de superfícies;
2. Grânulos derretidos (B4 e B5):
• Observa-se que os grânulos de B4 aparecem tipicamente aciculares e de tamanho inferior a os da B5. 
3. Conclusões gerais:
• O tamanho do grânulo aumentou com maior concentração de aglutinante para cada método de granulação 
separadamente.
• Granulado molhado x granulado derretido
Diferença no tamanho da superfície: o granulado molhado é maior e mais circular, mesmo com maior 
concentração de Superpolystate® no granulado úmido;
Microscopia eletrônica de varredura
Avaliação dos comprimidos preparados:
A etapa subsequente consistiu na preparação de comprimidos –
Adicionou-se a fase externa (composta de croscarmelose, aspartame e magnésio)
• Os grânulos A1, A2 e B3 não foram submetidos a compressão;
• As amostras A3, A4, A6, B4, B5 e B6 foram comprimidas;
• A amostra B5 apresentou problemas;
• Através da adição de 2% de croscarmelose intragranular, houve diminuição considerável no 
tempo de desintegração, sem afetar a dureza e a friabilidade dos comprimidos;
• Os comprimidos de granulação úmida deram melhores resultados de desintegração do que 
comprimidos de granulação derretida, onde nota-se a melhor fórmula obtida:
A6 - com uma dureza de 47,9 ± 2,5 N e um tempo de desintegração de 40 ± 2 s.
Conclusão 
Comprimidos de desintegração 
rápida convencionais 
Baixa resistência 
física 
Alta friabilidade
Aumento da 
resistência física 
Tempo de 
desintegração 
adequado
Melhor tempo de 
desintegraçãoAglutinante hidrofílico ceroso
Superpolystate® 
Granulação úmida
Granulação por 
derretimento
Melhor dureza