Resumo do capítulo 16, fundamentos da biologia molecular, Alberts

Prévia do material em texto

Alberts, Capítulo 16: Sinalização Celular
Amanda KellyPrincípios Gerais da Sinalização Celular
A sinalização neuronal constitui uma terceira forma de comunicação celular. Assim como as células endócrinas, as células nervosas (neurônios) podem enviar mensagens a grandes distâncias. Contudo, no caso da sinalização neuronal, a mensagem não é amplamente distribuída, mas é liberada rápida e especificamente para as células-alvo individuais por meio de mecanismos específicos.
Um quarto estilo de comunicação célula-célula mediada por sinal – a mais específica e de mais curto alcance – não requer a liberação de uma molécula secretada. As células fazem contato direto por meio de moléculas-sinal localizadas na membrana plasmática das células sinalizadoras e proteínas receptoras inseridas na membrana plasmática da célula-alvo. No desenvolvimento embrionário, por exemplo, essa sinalização dependente de contato permite que as células adjacentes inicialmente iguais se especializem para formar tipos celulares diferentes. 
Figura 16-3 As células animais utilizam moléculas de sinalização extracelular para se comunicar umas com as outras de várias maneiras. (A) Os hormônios produzidos em glândulas endócrinas são secretados para a corrente sanguínea e amplamente distribuídos por todo o corpo. (B) Os sinais parácrinos são liberados pelas células para o meio extracelular adjacente e agem localmente. (C) Os sinais neuronais são transmitidos eletricamente ao longo do axônio da célula nervosa. Quando esse sinal elétrico chega ao terminal nervoso, provoca a liberação de neurotransmissores para células-alvo adjacentes. (D) Na sinalização dependente de contato, uma molécula sinalizadora da superfície celular se liga a uma proteína receptora na superfície de uma célula adjacente. Muitas moléculas-sinal do mesmo tipo são usadas na sinalização endócrina, parácrina e neuronal. As diferenças cruciais estão na velocidade e na seletividade com que os sinais são enviados aos seus alvos.
A comunicação frequentemente envolve a conversão dos sinais de informação de uma forma para outra. Por exemplo, o telefone transforma os sinais de rádio que viajam pelo ar em ondas sonoras que você ouve. Esse processo de conversão é denominado transdução de sinal.
Em uma comunicação característica entre células, a célula sinalizadora produz um tipo particular de molécula-sinal extracelular que é detectada pela célula-alvo. (A maioria das células tanto recebem como enviam sinais). A transdução do sinal inicia-se quando o receptor de uma célula-alvo recebe um sinal extracelular e o converte em moléculas de sinalização intracelular que alteram o comportamento celular.
 Os sinais podem atuar a distâncias curtas e longas.
As moléculas-sinal podem ser proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, derivados de ácidos graxos e até mesmo gases dissolvidos – mas todos contam com somente poucos tipos básicos de comunicação para transmitir as mensagens.
Em organismos multicelulares, o mecanismo mais comum de comunicação célula-célula envolve a transmissão do sinal pelo corpo todo por sua secreção na corrente sanguínea dos animais ou na seiva das plantas. As moléculas de sinalização extracelular usadas dessa forma são chamadas de hormônios, e nos animais, as células que os produzem são chamadas de células endócrinas.
Um pouco menos popular é o processo conhecido como sinalização parácrina. Nesse caso, em vez de entrar na corrente sanguínea, as moléculas-sinal se difundem localmente pelo líquido extracelular, permanecendo nas vizinhanças da célula que as secretou. Assim, elas atuam como mediadores locais sobre as células próximas.
Em alguns casos, as células podem responder aos mediadores que elas mesmas produzem, consistindo em uma forma de comunicação parácrina chamada de sinalização autócrina; as células cancerígenas às vezes promovem, assim, sua própria sobrevivência e proliferação.
Tais respostas rápidas são possíveis porque, em cada caso, o sinal afeta a atividade de proteínas que já estão presentes no interior da célula-alvo, aguardando por sinais estimuladores.
Respostas lentas: O crescimento e a divisão celular, quando desencadeados pelas moléculas-sinal adequadas, podem levar muitas horas para ocorrer. Isso acontece porque a resposta a esses sinais extracelulares requer mudanças na expressão gênica e a produção de novas proteínas.
 As moléculas de sinalização extracelular pertencem, em geral, a duas classes: 
· Moléculas de sinalização extracelulares maiores e/ou hidrofílicas que se ligam a receptores da superfície celular.
· Moléculas menores e/ou suficientemente hidrofóbicas que entram na célula e ativam enzimas intracelulares ou se ligam a proteínas receptoras intracelulares que regulam a expressão gênica. (Receptores intracelulares/nucleares) Ex.: Hormônios Esteroides.
 Alguns gases dissolvidos atravessam a membrana plasmática e ativam diretamente enzimas intracelulares.
Essa ativação direta permite que esses sinais alterem uma célula-alvo dentro de poucos segundos ou minutos. Ex.: o gás óxido nítrico, NO, que rapidamente relaxa os vasos sanguíneos, reduzindo, assim, a carga sobre o coração e diminuindo a necessidade muscular por sangue rico em oxigênio.
 Os receptores de superfície celular transmitem os sinais extracelulares por meio de vias de sinalização intracelular.
Proteínas receptoras da superfície celular que transpassam a membrana plasmática. A proteína receptora executa a etapa inicial na transdução do sinal: reconhece o sinal extracelular e, em resposta, gera novos sinais intracelulares. A mensagem passa de uma molécula de sinalização intracelular para outra, em que cada uma ativa ou gera a próxima molécula de sinalização até que, por exemplo, uma enzima metabólica seja posta em ação, o citoesqueleto seja forçado a assumir uma nova configuração ou um gene seja ativado ou inibido. Os componentes dessas vias de sinalização intracelular executam uma ou várias funções cruciais:
1. Podem simplesmente transmitir o sinal para diante e dessa forma auxiliar na sua propagação por toda a célula.
 Cada célula responde a um conjunto limitado de sinais extracelulares, dependendo do seu desenvolvimento e da sua condição atual.
Uma célula típica de um organismo multicelular está exposta a centenas de moléculas-sinal diferentes em seu ambiente. Cada célula deve responder muito seletivamente a esse conjunto de sinais, ignorando alguns e reagindo a outros, de acordo com sua função especializada.
1. É necessário que a célula possua receptor para a molécula-sinal. O receptor só é ativado por um tipo de sinal.
Naturalmente, mesmo um conjunto restrito de moléculas de sinalização extracelular poderia alterar o comportamento da célula-alvo de muitas maneiras diferentes. O sinal de um receptor de superfície celular em geral é propagado para o interior da célula-alvo por meio de um conjunto de moléculas de sinalização intracelular. Essas moléculas agem em sequência e, por fim, alteram a atividade de proteínas efetoras, que têm algum efeito direto sobre o comportamento da célula-alvo. Esse sistema de propagação intracelular e as proteínas efetoras intracelulares sobre as quais ele atua variam de um tipo celular especializado para outro, de modo que células diferentes respondem de modo diferente ao mesmo tipo de sinal. Assim, a molécula de sinalização extracelular sozinha não é a mensagem: a informação transmitida pelo sinal depende de como a célula-alvo recebe e interpreta o sinal. Uma combinação de sinais pode evocar uma resposta que é diferente da soma dos efeitos que cada sinal desencadearia isoladamente. Uma combinação de sinais permite a sobrevivência da célula; outra combinação leva à diferenciação especializada, e outra promove a divisão celular. A maioria das células animais está programada para cometer suicídio na ausência de sinais.
OBS.: Os sinais extracelulares podem agir lenta ou rapidamente. Determinados tipos de respostas celulares – como a diferenciação celular ou o aumentodo crescimento ou da divisão celular – envolvem mudanças na expressão gênica e na síntese de novas proteínas. Por isso, essas respostas ocorrem de forma mais lenta. Outras respostas – como mudanças no movimento, na secreção ou no metabolismo celular – não precisam de mudanças na expressão gênica e, por isso, ocorrem rapidamente.
 A resposta celular a um sinal pode ser rápida ou lenta.
Há dois tipos de proteínas interruptoras celulares:
1. Proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação.
2. As proteínas de ligação ao GTP.
 Os receptores de superfície celular pertencem a três classes principais:
1. Ionotrópicos: Os receptores acoplados a canais iônicos modificam a permeabilidade da membrana plasmática a íons específicos, alterando, dessa forma, o potencial de membrana e, se as condições forem corretas, produzindo uma corrente elétrica.
2. Metabotrópicos: Os receptores acoplados à proteína G ativam as proteínas triméricas de ligação ao GTP (proteínas G) ligadas à membrana, as quais ativam (ou inibem) uma enzima ou um canal iônico na membrana plasmática, iniciando uma cascata de sinalização intracelular.
3. Os receptores acoplados a enzimas agem como enzimas ou se associam a enzimas no interior da célula, quando estimulados, as enzimas podem ativar uma ampla variedade de vias de sinalização intracelular.
 Os receptores acoplados a canais iônicos transformam sinais químicos em sinais elétricos.
Esses receptores são responsáveis pela transmissão rápida de sinais pelas sinapses no sistema nervoso. Esse tipo de receptor modifica sua conformação após a ligação do neurotransmissor, o que leva a abertura ou fechamento de um canal iônico para o fluxo de íons específicos – como Na+, K+ ou Ca2+ – na membrana plasmática.
2. Podem amplificar o sinal recebido, tornando-o mais forte, de modo que poucas moléculas de sinalização extracelular sejam suficientes para evocar uma resposta intracelular intensa.
3. Podem detectar sinais de mais de uma via de sinalização intracelular e integrá-los antes de transmitir o sinal para diante.
4. Podem distribuir o sinal para mais de uma proteína efetora, criando ramificações no diagrama do fluxo de informações e evocando uma resposta complexa.
As etapas de uma via de sinalização estão geralmente sujeitas à modulação pela regulação por retroalimentação. Na retroalimentação positiva, um componente de etapas posteriores na via age sobre um componente prévio na mesma via para aumentar a resposta ao sinal inicial; na retroalimentação negativa, um componente de etapas posteriores da via age na inibição de um componente anterior para diminuir a resposta ao sinal inicial.
 Algumas proteínas de sinalização intracelular atuam como interruptores moleculares.
A recepção de um sinal causa sua alternância de um estado inativo para um estado ativo. Uma vez ativadas, essas proteínas podem estimular – ou em outros casos suprimir – outras proteínas na via de sinalização. Elas então permanecem no estado ativo até que algum outro processo as iniba.
Para que uma via de sinalização se recupere após transmitir um sinal e fique apta a transmitir outro, cada proteína ativada deve retornar ao seu estado original inativado. Portanto, para cada mecanismo de ativação ao longo da via, deve haver um mecanismo de inativação.
Esses receptores medeiam respostas a uma enorme diversidade de moléculas de sinalização extracelular, incluindo hormônios, mediadores locais e neurotransmissores. Essas moléculas são tão variadas em estrutura como o são em função: elas podem ser proteínas, pequenos peptídeos ou derivados de aminoácidos ou de ácidos graxos, e para cada uma delas existe um receptor ou um conjunto de receptores diferentes. Todos os receptores acoplados à proteína G possuem estrutura similar. A cadeia polipeptídica atravessa a membrana na forma de sete α-hélices. As porções citoplasmáticas do receptor se ligam à proteína G no interior da célula.
 A estimulação dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) ativa as subunidades dessa proteína.
Receptores Acoplados à Proteína G
 Algumas toxinas bacterianas causam doenças pela alteração da atividade das proteínas G.
Esses mecanismos de interrupção de sinais proporcionam muitas oportunidades para controle, bem como muitos riscos de erros. Considere, por exemplo, o cólera. A doença é causada por uma bactéria que se multiplica no intestino humano, onde produz uma proteína denominada toxina do cólera. Essa proteína entra nas células que revestem o intestino e modifica a subunidade α de uma proteína G chamada Gs – assim denominada porque estimula a enzima adenilato-ciclase, discutida adiante. A modificação impede que a Gs hidrolise o GTP, mantendo-a, assim, em seu estado ativo, no qual ela estimula continuamente a adenilato-ciclase. Essa estimulação provoca nas células intestinais um efluxo prolongado e excessivo de Cl– e de água para o intestino, resultando em uma diarreia catastrófica e desidratação. A condição frequentemente leva à morte, a menos que sejam tomadas medidas urgentes para repor a água e os íons perdidos.
 Algumas proteínas G regulam diretamente os canais iônicos.
As proteínas-alvo reconhecidas pelas subunidades da proteína G são canais iônicos ou enzimas ligados à membrana plasmática.
 Muitas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana que produzem pequenas moléculas mensageiras.
Suas interações com as enzimas têm consequências que são não tão rápidas e mais complexas, uma vez que levam à produção de moléculas de sinalização intracelular adicionais. Uma vez ativadas, as enzimas geram grandes quantidades de pequenos mensageiros, os quais se difundem rapidamente a partir da sua fonte, amplificando e propagando o sinal intracelular.
 A via de sinalização do AMP cíclico ativa enzimas e genes.
A sinalização mediada por Ca2+ desencadeia vários processos biológicos.
 As mesmas bombas de Ca2+ que atuam na manutenção da concentração citosólica baixa de Ca2+ também auxiliam na interrupção da sinalização mediada por Ca2+.
Cascatas de sinalização intracelular desencadeadas por GPCRs alcançam velocidade, sensibilidade e adaptabilidade surpreendentes.
A ligação de uma molécula de sinalização extracelular ao GPCR induz nesse receptor uma mudança de conformação que lhe permite ativar uma proteína G localizada na fase citosólica da membrana plasmática.
Existem vários tipos de proteínas G. Cada uma é específica para um grupo particular de receptores e para um grupo particular de enzimas-alvo ou canais iônicos na membrana plasmática. No entanto, todas essas proteínas G são semelhantes na sua estrutura geral e desempenham suas funções de modo semelhante. 
Figura 16-19 Um GPCR ativa proteínas G estimulando a dissociação do GDP da subunidade α e a ligação de uma molécula de GTP. (A) No estado não estimulado, o receptor e a proteína G estão inativos. Embora sejam mostrados aqui como entidades separadas na membrana plasmática, em alguns casos, pelo menos, eles estão associados em um complexo pré-formado. (B) A ligação de uma molécula de sinalização extracelular ao receptor muda sua conformação, o que, por sua vez, altera a configuração da proteína G que está ligada a ele. A alteração da subunidade α da proteína G permite que esta troque seu GDP por GTP. Essa troca desencadeia uma mudança adicional de conformação que ativa tanto a subunidade α quanto o complexo βγ, que se dissociam para interagir com suas proteínas-alvo específicas na membrana plasmática. O receptor permanece ativo enquanto a molécula-sinal externa estiver ligada a ele, e pode, portanto, catalisar a ativação de várias moléculas de proteína G. Note que as subunidades α e γ possuem moléculas lipídicas ligadas covalentemente (vermelho) que auxiliam sua ancoragem à membrana plasmática.
 A maioria dos receptores tirosina-cinase ativa a GTPase monomérica Ras.
A Ras se assemelha à subunidade α de uma proteína G e também funciona como um interruptor molecular. Ela alterna entre dois estados conformacionaisdistintos – ativa quando ligada a GTP e inativa quando ligada a GDP. Em seu estado ativado, a Ras inicia uma cascata de fosforilação, na qual uma série de serinas/treoninas-cinase fosforilam e ativam uma à outra em sequência, como se fosse um jogo de dominó molecular. Antes de ser descoberta em células normais, a proteína Ras foi identificada em células cancerosas humanas; a mutação inativa a atividade GTPásica da Ras, de forma que a proteína não pode se autoinativar, o que causa a proliferação celular descontrolada e o desenvolvimento do câncer.
 Alguns receptores ativam um caminho rápido para o núcleo.
Nem todos os receptores desencadeiam cascatas de sinalização complexas para levar a mensagem até o núcleo. Alguns utilizam uma rota mais direta para controlar a expressão gênica. Um desses receptores é a proteína Notch.
A adaptação ocorre com frequência nas vias de sinalização intracelular que respondem a moléculas de sinalização extracelular, permitindo que as células respondam a flutuações na concentração de tais moléculas, não obstante estejam presentes em pequenas ou grandes quantidades. Beneficiando-se dos mecanismos de retroalimentação positiva e negativa, a adaptação permite que a célula responda tanto a mensagens de baixa intensidade como àquelas de intensidade muito alta.
O domínio citoplasmático do receptor atua como uma enzima – ou forma um complexo com outra proteína com atividade enzimática.
As anormalidades na sinalização mediada por receptores acoplados a enzimas desempenham papel principal no desenvolvimento da maioria dos tipos de câncer.
 Os receptores tirosina-cinase ativados recrutam um complexo de proteínas de sinalização intracelular.
Para funcionar como um transdutor de sinal, um receptor acoplado a enzimas tem de acionar a atividade enzimática de seu domínio intracelular (ou de uma enzima associada) quando uma molécula-sinal externa se liga ao seu domínio extracelular. Os receptores acoplados a enzimas em geral possuem somente um segmento transmembrânico, que atravessa a bicamada lipídica como uma única α-hélice. A ligação de uma molécula-sinal extracelular induz a ligação de dois receptores na membrana plasmática, formando um dímero. Este pareamento reúne as duas caudas intracelulares dos receptores, ativando seus domínios de cinase de modo que uma das caudas fosforila a outra.
Receptores Acoplados a Enzimas