Biofarmacotécnica e Bioequivalência de Formulações Dermatológicas Semissólidas

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CAPÍTIJLO 20 
Biofarmacotécnica e Bioequivalência de 
Formulações Dermatológicas Semissólidas 
Nádia Maria Volpato, Zaida Maria Faria de Freitas e Sílvia Storpirtis 
INTRODUÇÃO 
Os medicamentos podem penetFJ.r a pele intacta após apli-
cação através das paredes dos folículos pilosos, das glândulas 
sudoríparas ou sebáceas ou entre as células da camada córnea. 
A camada córnea tem a propriedade de reter, em sua estru-
tura, substâncias ativas, resultando no chamado "efeito reser-
vatório''. A liberação progressiva desta reserva conduz a efeitos 
prolongados. 
Em geral, a administração tópica resulta em baixas concen-
trações na circutaç.ão sanguínea, reduzindo, assim, os possíveis 
efeitos tóxicos do fármaco, mas dificultando a determinação 
de sua concentração em níveis plasmáticos. Tem-se discutido 
que a camada do estrato cutâneo é mais indicada para uma 
medida adequada e mensurável da biodisponibilidade tópica 
do fármaco, objetivando avaliar o perfil de concentração versus 
tempo do fármaco na pele. De acordo com Shah et ai. (1998), 
esta abordagem ven1 sendo denominada dennatofarrnacoci-
nética (DFC). Um método sugerido é o de tape st1ipping, ou 
seja, "remoção do EC" por sucessivas aplicações de uma fita 
adesiva adequada, resultando em remoção do tecido com a 
extração e análise do fármaco. 
Além dessa técnica, a microdiãlise cutânea, a sucção de 
bolhas, a biópsia do tecido e a microscopia confocal de varre-
dura têm sido estudadas, visando à avaliação da bioequiva-
lência de fom1ulações semissólidas para uso tópico, todas mini-
mamente invasivas e que podem indicar a concentração do 
fármaco na pele em função do tempo. Por outro lado, a deter-
minação da velocidade de liberação do fármaco de prepara-
ções semissólidas pode prover o controle de qualidade das 
formulações sob o aspecto biofarmacêutico. Por meio deste 
1nétodo pode ser empregado um modelo bicompartimentai, 
conhecido como célula de difusão vertical e membrana sinté-
tica. No sistema de células de difusão, pode-se tarnbém utilizar 
pele natural (humana ou animal) para conhecer o comporta-
mento biofarmacêutico de uma formulação, no que diz respeito 
à penetração e/ou permeação do fármaco. O conhecimento do 
comportamento das formulações semissólidas, sob os aspectos 
da biodisponibilidade in vivo e da liberação in vitro, permite 
aprimoramento dos produtos e melhor controle quando se 
fazem necessárias alterações de escala produtiva (scalfrup/ 
down) e/ ou componentes da formulação pós-aprovação do 
medicamento. 
ESTRUTURA DA PELE E VIAS 
DE PENETRAÇÃO CUTÂNEA 
A pele é o órgão rnais extenso do corpo, com uma área de 
aproximadamente 2 m2, sendo a interface entre o organis1no 
e o meio externo. É um ó rgão resistente, quase impermeável 
e flexível, capaz de impedir a entrada de corpos estranhos e 
a perda de água transepidérmica. Tem constituição hetero-
gênea, sendo composta de três camadas: epiderme, derme e 
hipoderme. A hipoderme é um tecido subcutâneo que consiste 
em gordura, atua como um isolador térmico, absorvedor de 
choque e região de armazenamento de energia. A derme 
possui aproximadamente 2 mn1 de espessura; contém colágeno, 
fibras elásticas, vasos sanguíneos, nervos, assim como folículos 
pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. As principais células 
da derme são os fibroblastos, responsáveis pelas respostas 
imunes e inflamatórias, sendo, ainda, fonte de nutrientes para a 
epiderme. A epiderme é avascular, portanto, substâncias essen-
ciais são transportadas somente por difusão passiva. Possui 
uma estrutura multilamelar que representa os diferentes está-
gios da diferenciação celular. Em 1novilnento ascendente de 
proliferação da camada basal, as células .metabolicamente ativas 
se alteF.tm, de forma ordenada, originando células densas, 
funcionalmente mortas, queratinizadas, os corneócitos. Estas 
últimas células são envolvidas por bicamada lipídica, multi-
lamelar, e constituem a camada mais externa da epiderme, o 
estrato córneo (EC). Os corneócitos são anucleados e formam 
lamelas muito alongadas, de até 30 µ m de comprimento, e 0,5 
a 0,8 µm de espessura. Estes podem ser simbolizados como 
"tijolos" de uma parede ou barreira, os quais estão assentados 
em regiões lipídicas que agiriam como uma "argamassa" para 
ligar os corneócitos. Os corneócitos têm formato hexagonal 
e são compostos, principalmente, de derivados de proteínas 
fibrosas, denominadas queratinas, e representain cerca de 80% 
do volume da camada córnea. 
Biofarmacotécntca e Bioequlvalência de Formulações Dermatológicas Semissóltdas 213 
As células do EC são unidas, tarnbérn, por estruturas conhe-
cidas como desmossomas, além dos efeitos coesivos dos lipí-
deos intercelulares. A descamação da última camada do EC, 
o estrato disjunctum, é resultante de processos enzimáticos 
envolvendo proteases e lipases que atuam sobre os desmos-
somas e lipídeos intercelulares, respectivamente. 
Os lipídeos da bicamada intercelular são compostos por 
40-490A> de ceramidas; 20-25% de colesterol; 10% de sulfato de 
colesterila; O, '?'lA> de éster de colesterila; O, 1 % de fosfolipídeos; 
2,6% de triacilgliceróis e cerca de 25% de ácidos graxos livres. 
Embora o EC seja composto de células mortas, é um local de 
considerável atividade metabólica. Contudo, ao contrário dos 
outros tecidos, sua atividade é extracelular, devido a enzimas 
excretadas pelos corpos de Odland. As enzimas (geralmente 
hidrolases) contidas nestas estruturas são excretadas junto com 
as bicamadas glicoceramídicas, entre a camada granulosa e a 
camada córnea. As reações catalisadas por essas enzimas são 
responsáveis pela constituição das bicamadas lipídicas, pela 
diferenciação celular e pela proteção contra os corpos estra-
nhos. Além disso, o EC constitui uma barreira efetiva para a 
permeação de fármacos, controla os processos de absorção 
percutânea, sendo uma etapa limitante no transporte por 
difusão. 
Como os lipídeos da pele são organizados em estruturas 
lamelares, moléculas de água podem ser incorporadas nas 
regiões interlamelares, entre os principais grupos hidrofílicos 
dos lipídeos. Como resultado desta estrutura, domínios hidro-
fílicos alternam-se com outros lipofílicos, formando-se, assim, 
caminhos para que os fármacos e/ou outras substâncias (como 
tensoativos) penetrem o EC. 
Os fármacos são transportados, por difusão passiva, através 
da epiderme intacta e dos apêndices: folículos pilosos, glân-
dulas sudoríparas e sebáceas. No entanto, estes ocupam apenas 
O,Io/o do total da superfície da pele e a contribuição por esta 
via é considerada pequena. A Fig. 20.I é uma representação 
diagramática adaptada de Roberts (1997) das potenciais vias de 
entrada para formulações tópicas na pele: matriz intercelular 
(entre os corneócitos), via transcelular (através dos corneócitos) 
e via transanexal (através dos apêndices cutâneos). 
Moléculas de fármaco podern atravessar o EC por via 
transcelular ou intercelular, como demonstrado na Fig. 20.1, 
contudo, é mais difícil determinar diferenças entre estas vias. 
Um estudo realizado por Albery e Hadgraft (1979) identificou 
a importância da rota intercelular considerando a espessura 
da pele; entretanto, a natureza dos canais intercelulares não 
era completamente conhecida. Posteriormente, identificou-se 
a natureza desses canais como contendo uma mistura de cera-
midas, ácidos graxos livres e seus ésteres, colesterol e seus 
sulfatos, e que estes lipídeos arranjavam-se em urna estru-
tura de bicamadas. Por conseguinte, as razões relacionadas à 
impermeabilidade da pele poderiam ser o caminho tortuoso e 
o problema repetido de difusão e partição através da estrutura 
da bicamada lipídica (Fig. 20.2). 
Como a principal via de penetração dos fármacos corres-
ponde aos canais intercelulares, o componente lipídico é 
considerado um determinante da velocidade de transporte 
cutâneo. 
Os fármacos adnunistrados pela via tópica ou transdérmica 
deveriam possuir propriedades físico-químicas específicas: ser 
altamentehidrofóbicos, lipossolúveis, e seus pesos moleculares 
deveriam ser pequenos, em geral menores que 500 Da. A pene-
tração de substâncias aplicadas à pele é importante para a libe-
ração de fármacos dentro da pele, para efeitos locais em derma-
tologia; através da pele, alcançando a5 regiões subcutâneas, 
para aliviar dores musculares dos tecidos mais profundos ou 
alcançando a circulação sistêmica, para tratamento de diversas 
patologias não locais ou distantes. 
ASPECTOS TEÓRICOS SOBRE MECANISMOS DE 
PENETRAÇÃO E ABSORÇÃO PERCUTÂNEA 
A absorção percutãnea de fármacos presentes em formula-
ções aplicadas topicamente é um processo cornplexo. As carac-
terísticas físico-químicas do fármaco, do veículo e as condições 
da pele podem afetar significativamente a absorção percutânea. 
O EC, sendo um tecido queratinizado, comporta-se como uma 
membrana artificial semipermeável e os fármacos penetram por 
Fármaco na Formulação 
3 Fio de 
Entrada 
1 2 Estrato 
córneo ~:CprJ 
Epiderme 
viável 
• • • :::. ~.~.~. ~.~.~3. ~~~J~~~ do fármaco 
• • • 
• 
• 
Derme 
1 
• • • • 
• 
• Microcirculaçáo 
dérmica 
Penetração 
percutânea 
+ Liberação 
• 
• Folículo 
• piloso 
Subcutâneo dérmica 
Remoção 
do fármaco 
rs~~;ã;:~T__,_ ____ .Jitr~a~n~sd~e~· rm:i:c:ª __ P~a~pila 
+ Circulação "" .,, Tecidos 
Músculo sistêmica 
Fig. 20.1 Representação diagramática da absorção de fánnacos através da pele em direção aos tecidos mais profundos e para a circulação sistêmica após atra-
vessar o estxalo córneo. As potenciais vias de entrada para fonnulação tópica na pele são: (1) através das glândulas sudoríparas, (2) através do estrato córneo e (3) 
através do folículo piloso. 
214 Blofarmacotécnlca e Bioequtvalência de Formulações Dermatológicas Semissó/idas 
Superfície 
da pele Intercelular 
Estrato 
córneo 
º º ( 
Espaço 
intercelular 
) 
I 
--
Transanexal 
Transcelular 
CCJ D 
/ o o 
Ácidos 
graxos 
Lipídeos 
Água Membrana______. 
Colesterol Glicosil ceramida 
Citoplasma das células 
plasmática 
Fig. 20.2 Repre.çentação diagramática do transporte de fármacoo atram da principal via no estrato córneo: o espaço intercelular. 
difusão passiva. Assim, a velocidade de 1novimentação de um 
fármaco através dessa camada da pele depende da sua concen-
tração e da sua solubilidade na formulação, assim como da sua 
partição nos veículos empregados; dos coeficientes de partição 
e difusão no e através do EC e demais camadas da pele. 
O processo de absorção cutânea pode ser definido como 
o movimento de massa da subsr.ância ativa da superfície da 
pele para a circulação geral. Isto inclui penetração ao longo 
do EC, difusão através de cada camada da pele, captação pelos 
capilares vizinhos à junção dermoepidérmica e, finalmente, 
transporte para os tecidos-alvo para desencadear a ação tera-
pêutica. 
A massa de compostos transferida da superfície da pele para 
o interior do corpo através do EC é controlada por simples 
difusão passiva. Há poucas evidências que sugiram a existência 
de algum processo ativo responsável pela permeação através da 
pele . Entende-se como difusão o transporte de moléculas indi-
viduais por uma barreira ou espaço livre que ocorre segundo 
um p rocesso aleatório e que depende de um gradiente de 
concentração. A difusão através do EC pode ser explicada por 
meio de três etapas: 
MEMBRANA 
Cd Co 
DOADOR 
Cr 
RECEPTOR 
Cx 
h=x 
Fig. 20.3 ~uema de aplicação da primeira lei de Fick. 
1. O fármaco difunde-se dentro da formulação (ou do 
veículo) para a superfície do EC; 
2 . Ocorre passagem do fármaco para o interior do EC, 
controlada pelo coeficiente de partição; 
3. O fármaco difunde-se através do EC. Esta talvez seja a 
etapa de maior importância nos estudos de permeação 
cutânea. 
As leis de difusão de Fick podem ser empregadas para 
analisar os dados de permeação e predizer este comporta-
mento. A primeira lei de difusão de Fick (Fig. 20.3) é empre-
gada para descrever o fluxo que se estabelece no estado esta-
cionário (SS, steady-state) por área (Jss) em termos da partição 
do permeante entre a formulação aplicada e a pele (Kp), seu 
coeficiente de difusão (D) no espaço intercelular do EC e o 
comprimento d ifusional (h ) quando o gradiente de concen-
tração permanece consr.ante ao longo do tempo. 
Admite-se que o EC seja uma membrana homogênea (espes-
sura h ) e a concentração do permeante (Co) dentro da primeira 
camada da membrana (x • O) depende da sua concentração na 
formulação (Cd) e do seu coeficiente de partição (Kp) entre 
a membrana e a formulação: 
Co=KpCd (20.1) 
Para todos os valores de tempo, a concentração do perme-
ante dentro da últüna camada da me1nbrana (x = h ) obedece à 
condição sink (logo Cx <<< Co e também Cr <<< Cd); assim, 
assumindo instantâneo transporte estacionário, isto é, fluxo 
imediato e constante no tempo, a forma integrada da 1• Jei de 
Fick assume a expressão a seguir: 
Jss ; DKp/ h (Cd-Cr) (20.2) 
ou 
Jss = DKp/ h Cd (20.3) 
Em que Jss corresponde ao fluxo no estado esr.acionário. 
Três estratégias para a permeação podem ser postuladas, 
de acordo com a 1 ª lei de Fick: 
Blojarmacotécntca e Biooqulvalência de Formulações Dermatológtcas St't11iss6/ldas 215 
1. Aumento do coeficiente de difusão do permeante na 
membrana; 
2. Aumento da solubilidade do permeante na membrana, 
alcançado pela promoção da sua partição dentro da 
membrana; 
3. Aumento da proporção entre a concentração do perme-
ante dissolvido na formulação e a solubilidade deste no 
veículo, elevando o grau de saturação do mesmo na 
formu lação. 
A última estratégia está baseada na interação entre o perme-
ante e a formulação, enquanto as duas primeiras sugerem 
um efeito do veículo sobre a função de barreira do EC (por 
exemplo, ação de promotores químicos dentro do EC e subse-
quente desordem dos lipídeos intercelulares do EC, ou extração 
de tais lipídeos por componentes de solvatação da formu-
lação). 
Entretanto, para uma membrana heterogênea como a pele, 
onde O, Kp e h possuem inter-relação complexa, os termos 
costu1nam ser reunidos em um único parãmetro denominado 
coeficiente de permeabilidade (P), sendo este essencialmente 
experimental. 
Jss = P (Cd-Cr) (20.4) 
Porém, à medida que o EC é uma boa barreira, um longo 
tempo é requerido para alcançar SS. A 2• lei de Fick é aplicada 
para saber como varia a concentração do fármaco no interior 
da membrana em função do tempo. A mudança na quantidade 
cumulativa do fármaco (Cj) que passa através ela membrana 
por unidade de área em função do tempo é representada na 
Fig. 20.4. 
O emprego dos dados pós-estado estacíonário, que são 
lineares, para a análise de dados e estimação dos parãmetros 
de permeação (J, D , Kp), em experimentos in vitro com dose 
infinita, é conhecido como método do time-lag ou lag-time 
(te.)· 
Quando a linha do SS é extrapolada até o e ixo de x (tempo), 
o intercepto corresponde ao t"<S' que é definido como o tempo 
em que o gradience de concentração do fármaco se estabiliza 
no interior da membrana (Fig. 20.4). 
Assumindo-se que a concentração do fármaco no comparti-
mento doador é constante, que a condição sinké perfeita, que 
não há degradação ou ligação do permeante na membrana e 
que o equilíbrio na incerface é instantâneo, o desdobramenco 
Q/A 
Fase não 
ss 
t 1ag 
Fase SS 
tempo 
Fig. 20.4 Representação gráfica da 2ª lei de Fick com indicação do lag-lime 
(tea,g). 
matemático da 2' lei de Fick resultará, no tempo infinito, na 
Equação 20.S (equação do SS): 
Q/ A • Kp O Cd/h (t - h2/ 60) (20.S) 
Quando Q • O (extrapolação da linha SS), o intercepto no 
eixo x corresponde ao c,"11 (ver Figura 20.4); e a Equação 20.S 
resultara ern: 
liag - h2/60 (20.6) 
Desse modo, é possível estimar o coeficiente de d ifusão ( 0 ), 
conhecendo-se a espessur.1 da membrana (h). 
BIODISPONIBII.IDADE E BIOEQUIVALÊNCIA 
DE PRODUTOS TÓPICOS 
Biodisponibilidade (BD) é definida como a velocidade e a 
extensão pelas quais um fármaco é absorvido a partir de uma 
formulação etorna-se disponível no local de ação. Bioequi-
valência (BE) é um parâmetro que consiste na demonstração 
de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados 
sob a mesma forma farmacêutica, contendo idí::ntica compo-
sição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que 
renham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob 
um mesmo desenho experimental. A biodisponibilidade e a 
bioequivalência de producos tópicos são influenciadas pelo 
veículo, pelo fármaco e efeitos biológicos. 
Excipientes e Preparações Farmacêuticas 
Nos últimos anos, tem-se dado atenção ã influência do 
veículo no movilnento do fármaco através da pele. A compo-
sição da preparação farmacêutica tem um papel dominante na 
terapia tópica, porque se encontra no local de ação. Teorica-
mente, a eficiência destas preparações ein promover a pene-
tração de fármacos na pele também está relacionada com o 
modo no qual pode alterar a atividade da água presente no EC 
e influenciar o coeficiente de partição EC/água. 
As formulações empregadas no tratamento das afecçôes 
tópicas são preparações de consistência semissólida destinadas 
a serem aplicadas sobre a pele ou sobre determinadas mucosas 
com a finalidade de exercer uma ação local ou de realizar a 
penetração percutânea de fármacos. São constituídas por exci-
piences, nos quais são dissolvidos ou dispersos, geralmente, 
um ou vários fármacos. A composição dos excipientes pode 
influir sobre os efeitos e a liberação do fármaco. 
Os semlssólidos apresentam-se disponíveis em uma grande 
variedade de formas farmacêuticas, cada uma com caracterís-
ticas únicas. As pomadas são preparações serrlissólidas para 
a aplicação externa na pele ou em mucosas. Sua consistência 
sofre amolecimento, mas não se liquefaz, quando aplicada sobre 
a pele. Terapeuticamente, as pomadas agem como emolientes 
e protecores da pele, mas são utilizadas como veículos para 
a aplicação tópica de fármacos. Os cremes são formas farma-
cêuticas que contêm uma ou mais fármacos dissolvidos ou 
dispersos em uma base adequada, geralmente uma emulsão 
óleo em água ou dispersão microcristalina aquosa de ácidos 
graxos de cadeia longa ou alcoóis, removíveis com água e acei-
táveis sob o ponto de vista cosmético e estético. Os géis são 
sistemas semissólidos formados por suspensão de pequenas 
partículas inorgânicas ou grandes moléculas orgânicas inter-
penetradas por um líquido. Os géis podem tanto ter uma base 
aquosa (géis aquosos) como de solvente orgânico (organogéis). 
As pastas são formas farmacêuticas semissólidas que contêm 
216 Blofarmacotécnlca e Bioequtvalência de Formulações Dermatológicas Semissó/idas 
um ou mais fármacos incorporados em uma base com grandes 
proporções de sólidos finamente dispersos. 
Pomadas usadas par.i a aplicação de medicamentos insolú-
veis ou solúveis em óleo deixam um filme gorduroso sobre a 
pele, inibindo perda de umidade e estimulando a hidratação 
da camada de queratina, o que resulta em aumento da pene-
tração do fármaco. Uma vez que a aplicação de cremes e loções 
sob condições normais (não oclusivas) permite alteração de 
ar e água, a pele não alcança, nessa situação, maior estado de 
hidratação. Além disso, a evaporação da água da base pode 
deixar as moléculas do fármaco imersas em uma fase oleosa. 
Sistemas de emulsão tipo óleo em água podem inverter par.i 
sistemas tipo água em óleo, o que faria com que o fánnaco se 
difundisse por um ambiente oleoso para alcançar a pele. 
Uma ampla variedade de excipientes está disporúvel para a 
preparação de formas farmacêuticas semissólidas. De acordo 
com a literatura, os mais utilizados são: glicerídeos; ceras; hidro-
carbonetos; silicones polioxietilenoglicóis e homólogos; géis 
de produtos rniner.iis: bentonita e silício; géis de polímeros 
orgârúcos: alginatos, gelose, pectina, metilcelulose e carboxi-
metik.-elulose; amido. 
Nos últitnos anos, têm sido estudados vários métodos para 
aumentar a velocidade de absorção de fármacos aplicados na 
pele : método físico, pelo qual se utiliza força física como eletri-
cidade e u ltrassom para alterar a permeabilidade da pele ou 
aumentar a atividade termodinâmica do fármaco (sonoforese, 
iontoforese, eletro-osmose e eletroporação); método químico, 
por meio do qual se incorporam promotores químicos ern 
sistemas simples e/ou de liberação para reduzir a resistência 
da pele ou modificar a molécula com o objetivo de melhorar 
o coeficiente de partição e/ou a difusividade dentro do EC 
(água, sulfóxidos e derivados, propilenoglicol, laurocaprano 
(azone) e seus derivados, pirrolidonas, ácidos graxos, alcoóis, 
alcoóis graxos e glicóis, tensoativos, ureia, óleos essenciais, 
terpenos e derivados e outros); método farmacotécnico, inte-
grando fármacos em veículos carreadores, tais como micelas 
QUADRO 20.1 Valores orgânicos e inorgânicos dos promotores de 
absorção cutânea 
Promotores Org!lnlco Inorgânico 
Água o 100 
Etanol 40 100 
Propilenoglicol 60 200 
N,N-Dimetilacetamida 80 200 
N ,N-Dimetilcoramida 60 200 
2-Pirrolidona 80 145 
N-Metilpirrolidona 100 145 
5-Metil-2-pirrolidona 100 145 
1, 15-Dimetil-2-pirrolidona 120 145 
1-Etil-2-pirrolidona 120 145 
2-Pirrolidona-5-ácido carboxílico 100 295 
Dimetilsulfóxido 80 140 
Ácido oleico 36o 152 
1-Dodecilazaciclc:rheptano-2-ona 36o 145 
N,N-Dimetil-ni-toluamida 240 215 
n-Decilmetilsulfóxido 260 140 
Álcool láurico 240 100 
Ácido láurico 240 150 
Miristato de isopropila 330 60 
Adaptado ele: Hori, et ai., 1990. 
lipídicas e lipossornas para facilitar a deposição de moléculas 
dentro da pele; e métodos bioquímicos, pelos quais ocorre 
síntese de pró-fármacos bioconversíveis na pele e coadrnirús-
tração de inibidores do metabolismo cutâneo. 
Os promotores químicos são a alternativa mais frequen-
temente empregada em formulações semissólidas tópicas e 
transdérmicas, uma vez que estes podem interagir com os 
constituintes da pele, promovendo o fluxo do fármaco. Essas 
substâncias foram classificadas segundo suas propriedades 
físico-químicas por rneio de valores orgânicos e inorgânicos 
calculados (Quadro 20.1) e pela construção de um diagrama 
empregando os valores inorgânicos ve1·sus os valores orgânicos 
(Fig. 20.5), delimitando-se duas áreas. A área 1 representa os 
compostos com maiores características hidrófilas e inclui subs-
tâncias como o propilenoglicol, o etanol, os derivados da pirro-
lidona e o dimetilsulfóxido. Da área II constam os compostos 
hidrófobos como o ácido oleico, o álcool e o ácido láuricos, o 
miristato de isopropila, o 1-dodecilazaciclo-heptano-2-ona, o 
n-decilmetilsulfóxido e o N,N-dirnetil-m-toluamida. 
As diferenças de hidrofilia e lipofilia das várias substân-
cias químicas fazem com que as mesmas atuem por meca-
nismos diferentes. Em geral, os promotores químicos podem 
atuar sobre a pele, a formulação e o fármaco: promovendo 
um aumento da difusão do fármaco na pele; causando fluidi-
zação dos lipídeos, o que conduz à diminuição da função de 
barreira (ação reversível); resultando en1 tun efeito reservatótio 
dentro da pele; promovendo aumento e otimJ1.ação da atividade 
termodinâmica do fármaco no veículo e na pele; afetando o 
coeficiente de partição do fármaco, com aumento de sua libe-
ração da formulação para dentro das camadas superiores da 
pele. Alguns promotores químicos parecem intumescer o EC 
conduzindo à perda de material estrutural essencial, reduzindo, 
portanto, a resistência difusional e aumentando a permeabi-
lidade. O mais eficaz é o dimetilsulfóxido (DMSO), seguido 
da dimetilforrnamida (DMF), da dunetilacetarnida (DMA), da 
ureia, do propilenoglicol e dos agentes tensoativos. O DMSO, 
a DMF e a DMA são fortemente higroscópicos e é provável 
que a presença dessas substâncias no EC aumente a hidratação 
deste tecido, por conseguinte, sua permeabilidade. 
O propilenoglicol - frequentemente utilizado - é uma molé-
cula pequena, capaz de se difundir através da pele e alterar sua 
característica de solubilidade, com consequente promoçãoda 
velocidade de absorção de diversas substâncias ativas. Além 
500 
UI o 400 u ·-e 
'"' e 300 D o 
e 
UI 200 e 
..2 100 "' > 
o 
o 100 
Área 1 
200 
ºº 
D 
D 
300 
Valores orgânicos 
Área li 
400 500 
Fig. 20.5 Localização, no diagrama, dos promotores de absorção cutânea apre-
sentados no Quadro 20.1. 
Blofarmacotécntca e Bicequivalência de Formulações D<Jnna10/ógtcas Semlssólldas 217 
disso, atua como cossolvente, alterando a atividade termodi-
nâmica do fármaco no veículo. Os ácidos graxos apresentam 
a vantagem de serem um componente endógeno da pele 
humana. Podem diferir em vários aspectos: comprimento da 
cadeia, características da dupla ligação (posição, número, confi-
guração), ramificação e subslituintes. Essas variações estruturais 
podem influenciar seus efeitos como promotores de penetração 
curânea. São capazes de se inserir entre a porção hidrofóbica 
da bicamada lipídica do EC, perturbar sua esuuwra, e , assim, 
aumentar sua fluidez e diminuir a resistência difusiona1 para os 
permeantes. Provavelmente, os agentes tensoativos aumentam a 
permeabilidade da pele por promoverem uma desorganização 
na estrutura da bicamada lipídica da pele, de maneira a permitir 
maior liberdade de passagem de subsl.âncias hidrófilas. Quando 
ocorre penetração, os tensoativos aniônicos são os que pene-
tram melhor, seguidos pelos catiônicos e pelos não iônicos. 
Os sabões de diferentes ácidos graxos apresentam penetrabi-
lidade em grau variado, sendo a penetração mais significativa 
para os sais de ácidos graxos com cadeia carbônica de 10 ou 
menos átomos de carbono. 
Sendo assitn, os excipientes usados em formulações tópicas 
podem afetar as propriedades de barreira da pele humana e, 
consequentemente, a velocidade de permeação de fármacos, 
alterando o coeficiente de partição (Kp) entre o veículo e 
a membrana e/ou o coeficiente de difusão (D) dentro da 
membrana (conforme item Aspectos teóricos sobre meca-
nismos de penetração e absorção percutânea, anteriormente). 
O primeiro C:: um efeito termodinâmico, ao passo que o segundo 
é um efeito cinético que pode estar relacionado aos efeitos 
estruturais, tais como alterações nas ligações intermoleculares 
dos lipídeos do EC. 
Efeitos do Fánnaco 
Polimorfismo e tamanho da panícula são exemplos de 
fatores que podem determinar a solubilidade ou velocidade de 
dissoluçào de um fármaco, consequentemente, podem influen-
ciar a biodisponibilidade e bioequivalência de produtos tópicos, 
assim como os coeficientes de difusão e de partiçào. O coefi-
ciente de difusão de um fármaco na pele será determinado 
por fatores como tamanho, forma, carga e balanço hidrófilo-
lipófilo; o coeficiente de partiçào será det.errninado pela sua 
solubilidade nos lipídeos, estruturas responsáveis pela carac-
terística de permeabilidade da "barreira" constiruída pelo EC. 
Sendo assim, substâncias que têm baixa solubilidade em óleo 
poderao apresentar baixas velocidades de penetração. 
Efeitos Biológicos 
Existe extensa literarura sobre a intluência de solvente orgâ-
nico e molC::cula anfifílica sobre o EC. Estes fazem pane dos 
efeitos dos veículos. Sob outros aspectos, tem-se pouca pesquisa 
sobre como fatores biológicos podem influenciar a biodis-
ponibilidade cutânea. Ambos, metabolismo da pele e fluxo 
sanguíneo, podem intluenciar a concentração do fármaco na 
pele. Além disso, a idade da pele e a espessura da camada do 
EC no local de aplicação da formulação são outros fatores que 
podem influenciar a biodisponibilidade de produtos tópicos. 
Considerando-se que a bioequivalência pode ser avaliada 
por meio de diferentes tipos de estudos comparando o medi-
camento genérico (teste) com o de referência (inovador), e 
que esses estudos são classificados em ordem de preferência: 
análise farmacocinética, farmacodinâmica, ensaios clínicos 
comparativos e estudos {n vilro, serlo discutidos, a seguir, os 
principais aspectos relacionados aos mesmos, considerando-se 
o caso de medicamentos de uso tópico. 
Análise Farmacocinética 
As formulações semissólídas tópicas geralmente não 
produzem concentrações do fármaco quantificáveis no sangue, 
plasma e/ou urina. Além disso, a disponibilídade sistêmica não 
reflete propriamente a biodisponibilidade cutânea para medica-
mentos que tratam as afecções da pele. Entretanto, a camada do 
estrato curâneo pode ser utilizada para uma medida adequada 
da biodisponibilidade tópica de fármacos, abordagem que tem 
sido denominada dermatofarmacocinélica (DFC) e que tem por 
base o fato de a camada córnea ter a propriedade de reter, 
na sua estrutura, substâncias ativas, resultando no chamado 
"efeito reservatório". 
O mC::todo tape strlpping ou "remo~"ão do EC" por fitas 
adesivas tem sido proposto para medir a velocidade e a 
extensão da penetração de fãnnacos no EC do antebraço de 
voluntários sadios. É uma técnica rápida e relativamente não 
invasiva, cujos resultados podem ser empregados para estimar o 
coeficiente de permeabilidade e coeficiente de panição in vivo, 
o que valida a proposta do emprego do método para avaliar a 
bioequivalência de produtos semissóUdos para uso tópico. 
Nos estudos de DFC, o perfil de concentração do fármaco 
versus tempo, no EC, é obtido após a aplicação da formulação 
em múltiplos sítios (Fig. 20.6). Cada sítio é utilizado para medir 
a concentraçJ.o do fármaco após um determinado período de 
tempo. Os intervalos de aplicação devem ser determinados 
previamente, sendo as amostraS do EC removidas sequencial-
mente por fitas adesivas atravC::s da técnica de tape strlpping, 
já citada. A quantidade do fármaco presente nessas fitas deve 
ser extraída e analisada empregando-se um método analítico 
previamente validado. Para tal, a quantificação do EC removido 
é de importância relevante para estabelecer a concentração do 
fármaco na pele após a aplicação da formulação. A micrope-
sagem é o método preferido para medir a quantidade remo-
vida, mas, às vezes, toma-se inviável, e uma alternativa poderia 
ser um método colorimétrico para proteínas. Assim sendo, a 
quantidade de fármaco obtida nos escudos de DFC poderia ser 
expressa como quantidade de fármaco por quancidade de EC 
retirado (µ.g de fármaco/mg de EC) em função do tempo. 
Para produtos sólidos orais, de acordo com a legislação 
brasileir.i, dois medicamentos são considerados bioequivalentes 
se os valores extremos do intervalo de confiança de 90% da 
razão da média geo1nétrica (ASC0., .. " ./ ASC0 ,.i.--.,) forem maiores 
que 0,8 e menores que 1,25. Este limite também foi utilizado 
na determinação da bioequivalência de produtos sernissólidos 
como gel de tretinoína 0,025o/o, gel de cetoprofeno 2,5% e 
creme de cetoconazol 2%. A técnica tape strlpping tem sido 
empregada para medir a quantidade de várias substâncias ativas 
no EC con10 fluoresceína sódica; piroxicam; ácido salicílico; 
propionato de dobetasol; terbinefina; oxibenzona; tretinoína; 
cetoprofeno e benzofenona-4, entre outros; e tem sido provado 
que é uma técnica aplicável a várias classes terapêuticas e tipos 
de formulações. 
Outro método que tem sido estudado para avaliar a bioequi-
valência de produtos semissólidos para uso tópico é a rnicro-
diálise cutânea. Esta técnica permite realizar um monitora-
mento contínuo da velocidade e extensão da penetração do 
fármaco na pele, por meio de um probe (membrana de diálise) 
inserido na derme (Fig. 20.7), com o objetivo de monitorar 
continuamente a concentração do analito no líquido excrace-
lular. Também pode ser empregada para liberar fármacos em 
218 Blofarmacotécnlca e Bioequtvalência de Formulações Dermatológicas Semissó/idas 
Antebraço ventral direito 
Aplicação do produto 
Pulso 
Antebraço ventral esquerdo 
Aplicação do produto 
Pulso 
Fig. 20.6 Esquema de demarcação das áreas nos antebraços dos voluntários: na área central do hexágono era aplicada a fonnulação; o quadrado de 1,56 cm2 
correspondia à área de remoção do EC. 
uma região específica, sendo a direção do fluxo dependente 
do gradiente de concentração,por difusão passiva. Apresenta 
importantes características: realiza a amostragem do líquido 
extracelular, continua1nente, por horas, purifica a amos1:ra e 
simplifica a análise química, uma vez que exclui moléculas 
grandes, tais como proteínas, e é especialmente eficiente para 
amostras de molérulas solúveis em água. 
Tipicamente, o microtubo, com diâmetro de aproximada-
mente 200 µ m, é siruado 1-3 mm abaixo da superfície da pele, 
tendo como meio de perfusão uma solução fisiológica (perfu-
sate) em volume suficiente para uma velocidade de fluxo de 
aproximadamente 5 µU min. O peso molerular de cut-off da 
1nembrana de diálise é da ordem de 20 kDa. No entanto, esta 
técnica apresenta algumas desvantagens: é considerada inva-
siva, embora minimamente, pois a inserção do probe pode 
causar inflamaç.ão; a recuperação do analito é baixa, isto é, 
a concentração deste no líquido perfundido é tão baixa que 
a análise se torna difícil, principalmente para fármacos lipo-
filicos, tais como 17-valerato de betametasona, ou fármacos 
altamente ligados às p roteínas. Final.mente, a recuperação do 
analito no líquido perfundido em relação à sua concentração 
na pele é complexa, sendo necessário o uso de marcador de 
retrodiálise para calibrar a eficiência da recuperação. Outro 
problema é a variabilidade inter e intraindividual na recupe-
ração de substâncias exógenas. A maior limitação da técnica 
de microdiálise é a baixa reruperação para moléculas corn 
peso molecular superior ao tamanho do poro (> 20 kDa) ou 
corn alta lipofilicidade. No entanto, microdiálise pode ser uma 
ferramenta muito útil nos estudos de penetração cutânea e de 
bioequivalência in vitro e in vivo. 
Outras técnicas têm sido estudadas visando à avaliação da 
bioequivalência de formulações semissólidas para uso tópico, 
consideradas pouco invasivas e que podem indicar a concen-
tração do fármaco na pele em função do tempo, tais como 
sucção de bolhas, biópsia do tecido e microscopia confocal de 
varredura. Esta última técnica permite que o investigador d ire-
cione o foco a certa profundidade do tecido e efetue leiruras 
de concentração do fãrmaco no ponto identificado. 
Análise Farmacodinâmica 
A resposta farmacodinâmica é empregada, por exemplo, 
na avaliação da bioequivalência dos produtos tópicos derma-
tológicos da classe dos corticosteroides, quando aplicados em 
voluntários sadios. Esta classe de fármacos produz um efeito 
vasoconstritor que resulta no branqueamento da pele e essa 
resposta tem sido correlacionada com a potência e eficácia 
dos produtos. 
A medição do branqueamento da pele é realizada por 
meio de um cromômetro ou colorímetro, que indica o início, 
a duração e o declínio da resposta branqueadora. Este estudo 
está bem regulamentado nas legislações dos Estados Unidos 
(FDA, Food and Drug Administration), da Comunidade Euro-
peia (EMEA, The European Agency for The Evaluation of Medi-
cinal Products) e do Canadá. 
Ensaios Clínicos Comparativos 
Ensaios clínicos comparativos são geralmente difíceis 
de serem executados: altamente variáveis; pouco sensíveis; 
consomem muito tempo; têm alto custo. É necessãrio u m 
e levado número de voluntários para aval iar a bioequivalência 
por meio de ensaios clínicos comparativos. São recomendados 
cerca de 275 a 500 indivíduos para estudos com tretinoína e 
de 275 a 300 indivíduos para ensaios com antifúngicos. Com 
exceção da classe dos corticosteroides, que rem legislação 
oficial para estabelecer bioequivalência, as demais classes de 
Blofarmacotécntca e Bloequtvalêncla d<J Formulações Dennatológtcas Semtss6/idas 219 
Sonda mícrodiálise 
Perfusante 
Membrana - ... • ... . 
Sítio de 
aplicação 
Estrato córneo 
Epiderme vivente 
Derme 
• • 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• • • • • 
• 
• 
• • • • 
• • • 
• 
• • 
• 
• • • • •• 
• 
•••••• • • • • Dialisado 
• =soluto 
Fig. 20. 7 Desenho e.5quemátioo do princípio da microdiálise. (Adaptado de Schnetz e Fartasch, 2001.) 
produtos dermatológicos se valem de ensaios clínicos compa-
rativos, quando superadas as dificuldades dos mesmos. 
Estudos in Vitro 
Os testes de liberação in vitro das subslâncias ativas têm 
chamado muita atenção após a edição do SUPAC-SS, nos 
Estados Unidos, em 1997. Nessa edição, a liberação in vitro 
do fárrnaco é uma propriedade da formulação que o contém. 
A velocidade de liberação dos produtos tópicos dermatológicos 
pode ser medida empregando-se um sistema bicompartimentai 
como célula de d ifusão vertical com membrana sintética e 
meio aceptor adequado. A membrana sintética serve como um 
suporte para separar a formulação do meio receptor, devendo 
ser quimicamente inerte para não reagir com a formulação ou 
com o meio aceptor, e não deve ser velocidade-limitante nos 
processos de liberação do fármaco, sendo empregados acetato 
de celulose, nitrato de celulose e polissulfooa. A solução recep-
tora deve ser compatível com o método analítico empregado 
para quantificação do fármaco. 
Soluções receptor.is com água (água-álcool-tensoativo, água-
rampâo, água-tensoativo) ou misruras hidroalcoólicas podem 
ser empregadas como meio aceptor, obedecendo à condição 
sink, ou seja, o volume empregado é cinco vezes maior que o 
ponto de saturação do fármaco. 
Os dados obtidos podem ser empregados como medida 
de equivalência para produtos de formulações semissólidas 
sujeitas a alterações especificadas pelo guia SUPAC, ou seja, 
como contrate de qualidade para assegurar a uniformidade 
lote a lote dos produtos. 
A atividade termodinâmica e a viscosidade têm um efeito 
dominante sobre a liberação da substância ativa do veículo. A 
velocidade de liberação do fármaco da formulação pode ser 
alterada pela mudança da sua concentração, variação do coefi-
ciente de partição e aumento de sua solubilidade na formu-
lação. Várias pesquisas têm sido realizadas em busca do dispo-
sitivo mais adequado para avaliar a velocidade de liberaç.ão 
in vitro para produtos tópicos dermatológicos, uma vez que, 
oficialmente, não existe uma padronização que possa ser apli-
cada para todas as formulações semissólidas. Sendo assim, 
encontram-se descritos, na literarura, vários modelos de células 
de difusão e tipos de membranas artificiais que são empregados 
na avaliação da liberação in vitro de fármacos de diferentes 
formas farmacêuticas. A avaliação in vi.tro da penetração e 
permeação culâoea de fármacos também pode ser avaliada por 
um sistema bicompartimenta.! de difusão vertical, empregando 
membrana narural. Dentre os vários tipos de pele animal (rato, 
cobaio, camundongo com e sem pele, macaco rhesus, cobra) 
que podem ser utilizados, recentemente, tem-se empregado a 
pele suína devido à sua similaridade com a pele humana. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
É importante otimizar a forma farmacêutica para maxi-
mizar a biodisponibilidade do fármaco, uma vez que a velo-
cidade de liberação do fármaco da formulação pode ser alte-
rada pela variação da sua concentração, do coeficiente de 
partição e aumento de sua solubilidade. Diferentes formula-
ções podem resultar em diferentes quantidades do fármaco 
dentro da pele e podem, assim, exibir intensidades diversas 
de atividade. Isto também sugere que a avaliação da biodis-
ponibilidade e bioequivalência de produtos tópicos possa ser 
realizada entre formulações similares, por exemplo, cremes, 
pomadas ou loções. 
AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 
1. Qual camada da pele controla os processos de absorção 
percutânea, sendo considerada uma etapa limitante no trans-
pone por difusão? 
a. Epiderme 
b. Derme 
c. EC 
d. Camada basal 
e. Tecidos subcutâneos 
2. Qual promotor é a alternativa mais frequentemente empre-
gada em formulações? 
a. Sonoforese 
b. Propllenoglicol 
c. lipossoma 
d. Pró-fármacos bioconversíveis 
e. Iontoforese 
220 Blofarmacotécnlca e Bioequtvalência de Formulações Dermatológicas Semissó/idas 
3. É mecanisrno de ação dos promotores químicos, EXCETO: 
a. Promover aurnento da difusão do fárrnaco na pele 
b. Causar fluidização dos lipídeos 
c. Promover aumentoe otimização da atividade termodi-
nâmica do fármaco no veículo e na pele 
d. Dificultar a hidratação do EC 
e. Afetar o coeficiente de partição do fármaco, com aumento 
de sua liberação da formulação para dentro das camadas 
superiores da pele 
4. Quais fatores podem influenciar o coeficiente de difusão de 
um fármaco na pele? 
a. Tamanho e c-.uga 
b. Velocidade de dissolução e balanço hidrofi1ico-lipofí-
lico 
c. Solubilidade nos lipídeos e tamanho 
d. Carga e dissolução 
e. Solubilidade ern água e forma 
5. Qual metodologia é empregada nos estudos de demiatofar-
macocinética? 
a. Microdiálise c.utânea 
b. J\llicroscopia confocal de varredura 
c. Biópsia do tecido 
e. Tape-stripping 
d. Sucção de bolhas 
6. Fatores que podem influenciar a difusão de fármacos através 
do EC, EXCETO: 
a. Coeficiente de difusão 
b. Espessura da membrana 
c. Coeficiente de partição 
d. Gradiente de concentração 
e. Equilibrio hidróftlo-lipófilo 
7. Qual é a membrana que apresenta maior similaridade com 
a pele humana e tem sido empregada na avaliação in vitro 
da penetração e permeação cutânea? 
a. Pele suína 
b. Acetato de celulose 
c. Polissulfona 
d. Nitrato de celulose 
e. Pele de rato 
8. Qual técnica pennite realizar um monitoramento contínuo 
da velocidade e extensão da penetração do fármaco na 
pele, através de tun probe (membrana de diálise) inserido 
na derme? 
a. Microscopia confocal de varredura 
b. Microdiálise cutânea 
c. Tape-stripping 
d. Sucção de bollhas 
e. Biópsia do tecido 
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