mód XI tut 4

Prévia do material em texto

Módulo XI – Tutorial 4: Fábio 
Luana Ghisi, Maria Paula Colombo - 191 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS 
DEFINIÇÃO 
 São ditas hemolíticas as anemias resultantes de aumento do ritmo de destruição dos eritrócitos; 
 Anemia decorrente de hemólise, devido mecanismos compensatórios, notada quando a vida do eritrócito fica <30 dias; 
CLASSIFICAÇÃO 
 Anemias hereditárias decorrem de defeitos intrínsecos enquanto as adquiridas de alteração extracorpuscular ou 
ambiental – exceto a HPN que tem os dois; 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 Palidez de mucosas, icterícia leve flutuante e esplenomegalia; 
 Não tem bilirrubina na urina - pode ficar mais escura devido ao urobilinogênio; 
 Pode haver anemia aplástica com intensificação súbita e queda na contagem 
de reticulócitos –raro por deficiência de folato; 
 Pode haver excesso de remoção de eritrócitos por macrófagos do sistema RE 
(hemólise extravascular) ou destruição direta na circulação (hemólise 
intravascular) – depende da fisiopatologia envolvida; 
o Na hemólise intravascular, é liberada hemoglobina que vai saturar 
as haptoglobinas e o excesso é filtrado pelos glomérulos → se 
saturar a capacidade de reabsorção há excreção na forma de 
hemossiderina; 
o Não ocorre aumento da bilirrubina direta porque a saturação da 
sua formação no hepatócito impede que isso ocorra; 
 LAB → hemoglobinemia, hemoglominúria, 
hemossiderinúria, metemalbuminemia; 
 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS INTRAVASCULARES E AUTOIMUNES 
 Anemias imunomediadas→ envolve anticorpos, complemento e macrófagos, causa destruição prematura das 
hemácias; 
 Tipo mais comum → anticorpos se ligam a constituintes da membrana das hemácias; 
o Anticorpos são chamados autoanticorpos → causam anemia hemolítica autoimune; 
 Outros tipos de anemias hemolíticas imunomediadas → por drogas (formação de antidroga), doença de aglutinina fria 
(autoanticorpos antieritrocitários imunoglobulina (Ig) M de alto título que se ligam à membrana dos eritrócitos em baixas 
temperaturas é o achado sorológico característico e causam hemólise em temperaturas quentes), hemoglobina 
paroxística noturna, reação transfusional hemolítica; 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE ASSOCIADA A AUTOANTICORPOS IgG 
EPIDEMIOLOGIA 
 Quase 75% dos casos de anemia hemolítica autoimune; 
 Pode ser chamada de anemia hemolítica autoimune por anticorpo quentes → autoanticorpos IgG reagem com as 
hemácias à temperatura de 37graus; 
 A incidência anual: 1:100.000 na população, após os 60 anos de idade, a incidência anual atinge 10:100.000 pessoas; 
 Maioria dos pacientes tem >40 anos; 
 Tipo primário ocorre mais em mulheres com LES; 
FISIOPATOLOGIA 
Anticorpos Eritrocitários 
 Os autoanticorpos IgG antieritrocitários mediam a destruição das hemácias fora da corrente sanguínea em um 
processo conhecido como hemólise extravascular; 
 Quando os componentes líticos do SC participam do processo, a destruição das hemácias ocorre na circulação 
(hemólise intravascular) – mas é raro; 
 Receptores para fragmento Fc da Ig em que parte da membrana revestida por anticorpo é perdida – a célula vai ficando 
mais esférica para manter o mesmo volume e é prematuramente destruída pelo baço; 
Estrutura dos autoanticorpos IgG Antieritrocitários 
 IgG → possui quatro regiões variáveis e constantes em que essas formam dois pontos idênticos de 
ligação ao antígeno na molécula – formato em Y; 
 Na anemia hemolítica autoimune, os autoanticorpos são uma mistura de moléculas IgG κ e IgG λ. Essa 
população policlonal de anticorpos marca a participação das células T CD4 + T ativadas. 
Destruição dos eritrócitos 
Nascimento e destruição de um eritrócito normal 
 Adulto normal → 2000mL de eritrócitos; 
 A MO de um adulto de 70kg produz 25mL de eritrócitos por dia; 
 1% dos eritrócitos circulantes morrem por dia → exaustão da bomba de água dos eritrócitos envelhecidos; 
 A água em excesso transforma os eritrócitos discoides em esferócitos, que constituem 1% de eritrócitos circulantes, 
equivalendo a mesma porcentagem dos reticulócitos no sangue; 
 Nos sinusoides do baço, linfonodos e fígado, onde o fluxo sanguíneo é lento, os macrófagos fagocitam os esferócitos 
e metabolizam sua hemoglobina em bilirrubina e aminoácidos; 
 Como os eritrócitos não têm núcleo, seu metabolismo deteriora-se à medida que as enzimas são degradadas e não 
são repostas – daí a vida média de 120 dias; 
 +/- 10% dos esferócitos que são destruídos e liberam Hb diretamente na corrente sanguínea onde ela se liga com alta 
afinidade à haptoglobina. Os complexos de haptoglobinahemoglobina (que depois é removido pelo sistema RE) 
mudam a cor do plasma para vermelho (enquanto na mioglobinúria — resultado da destruição muscular maciça — o 
plasma apresenta um tom âmbar pálido, pois a mioglobina não se liga a haptoglobina). Os macrófagos rapidamente 
fagocitam os complexos de haptoglobina-hemoglobina através do receptor scavenger do macrófagos (CD163), em 
seguida, catabolizam os constituintes proteicos do complexo e entregam o ferro do heme à transferrina; 
o A transferrina plasmática recircula o Fe e a protoporfirina é transformada em bilirrubina, que circula para 
o fígado e é conjugada com glicuronídios, excretados no duodeno e bile e convertido e excretado nas 
fezes; parte é reabsorvida e excretado na urina na forma de urobilinogênio e urobilina; 
 Causas da urina de chá-mate/castanha escura → hemólise intravascular, lesão muscular isquêmica, lesão por 
esmagamento, metemoglobinemia; 
 
Passagem das hemácias pelo baço 
 Sangue penetra no parênquima esplênico pelas arteríolas centrais e entra em contato com a “polpa branca” – bainha 
de tecido linfoide com linfócitos B e ramos da arteríola → interstício (cordões esplênicos de Bilroth) “polpa vermelha” 
 Para retornar à circulação, as céls hematológicas precisam passas através de “fendas” endoteliais nos sinusoides 
esplênicos 
 Sinusoides → sistema nervoso do órgão. Pelo pequeno tamanho, por eles só passam as hemácias capazes de se 
deformarem – manutenção da capacidade viscoelástica e formato bicôncavo (garante área de superfície 
proporcionalmente maior que o volume) 
 Durante a passagem pelos cordões esplênicos, as hemácias encontram ambiente “hostil” – hipóxia, acidez e grande 
quantidade de macrófagos – que podem reconhecer qualquer anormalidade na membrana eritrocitária 
 Macrófagos esplênicos podem fagocitar “pedacinhos” de hemácias, retirando resíduos nucleares (corpúsculos de 
Howell-Jolly), hemoglobina desnaturada (corpúsculo de Heinz) e pigmentos férricos. Ou então fagocitam a hemácia 
inteira, removendo ela da circulação; 
 Só removem hemácias senescentes (com 120 dias) e patológicas → função seletiva do baço → HEMOCATERESE 
Mecanismo de destruição dos eritrócitos mediada por anticorpos 
 Os autoanticorpos antieritrocitários IgG são opsoninas; quando ligadas ao autoantígeno na membrana das hemácias, 
estimulam a fagocitose das células pelos macrófagos. 
 Usando seus receptores Fcγ, os macrófagos podem fagocitar o eritrócito inteiro recoberto por IgG ou transformá-lo em 
um esferócito, retirando fragmentos de sua superfície 
 Esferócitos recobertos por anticorpos não podem resistir às forças osmóticas e entregam-se aos macrófagos, 
especialmente nos sinusoides esplênicos onde o sangue flui lentamente. 
 Macrófagos se ligam as estruturas das regiões constantes do IgG pelos receptores Fcy; 
 Quando os anticorpos IgG ou IgM se ligam a um antígeno, suas regiões Fc expõem um sítio de ligação para C1q, o 
primeiro componente do SC; 
 C1q ativa a via clássica do complemento até a etapa final do complexo de ataque a membrana lítica; 
 Os macrófagos exibem receptores para componentes C3b e C4b de ação tardia do complemento (receptores CR1) e 
esses componentes cooperam com os receptores Fcγ correspondentes para acelerar a destruição dos eritrócitos 
agindo como opsoninas; 
 Na anemia hemolítica autoimune, o SC raramente avança até o últimocomponente lítico, porque as moléculas na 
superfície dos eritrócitos podem bloquear a formação do complexo de ataque à membrana; 
Índice de hemólise 
 Depende da quantidade de autoanticorpo presente sobre a superfície do eritrócito, sua avidez e afinidade; 
 IgG3 parecem ser mais potentes que os IgG1 em promover a fagocitose; 
 Grau de anemia depende: taxa de hemólise e capacidade da MO gerar aumento compensatório de produção 
eritrocitária; 
o O mecanismo compensatório da MO aumenta a produção em 6-8x, mas acaba liberando reticulócitos 
imaturos, em alguns casos até nucleados; 
 A anemia não é detectada até que a meia-vida da população de eritrócitos circulantes caia para cerca de 10 dias; 
Causas de Anemia Hemolítica Autoimune 
 Não se conhece a causa, mas em 1/3 dos casos o autoanticorpo tem especificidade por um antígeno do sistema Rh; 
 Outro 1/3 é dirigido a glicoproteínas das hemácias; 
 Nos outros casos, os anticorpos são dirigidos aos antígenos dos sistemas Kell ou Duffy ou estruturas da membrana; 
 Durante a vida fetal, o timo elimina os linfócitos com receptores que podem se ligar ao autoantígeno. Este efeito, um 
dos mecanismos de tolerância imunológica de (“self”) antígenos endógenos, impede o desenvolvimento de 
autoanticorpos contra antígenos dos grupos sanguíneos; 
 Há a evidência que a deficiência de células TCD4/CD25 regulatórias tenha um papel na patogênese da anemia 
hemolítica autoimune; 
 A evidência de que a cultura de células T de pacientes com anemia hemolítica autoimune proliferam na presença de 
certos peptídeos Rh sintéticos reforça a ideia de que os antígenos Rh do próprio paciente ou antígenos exógenos de 
reação cruzada conduzem a uma resposta autoimune; 
 A fraca resposta de células T de indivíduos normais a peptídeos Rh alogênicos sugere que reação cruzada de 
antígenos do meio ambiente pode induzir células T a uma resposta anti-Rh; 
Anemia Hemolitica Autoimune Induzida por Droga 
 Algumas drogas conseguem formar ligações covalentes com proteínas na membrana da hemácia e se ligar aos 
anticorpos antidrogas resultando em teste direto de antiglobulina positivo; 
 Para o dx → considerar histórico de uso de medicamento suspeito, se há hemólise aguda mediada pelo complemento, 
ou se o soro do pcte reage com as hemácias na presença da droga suspeita; 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Caráter insidioso, mas pode ter início abrupto com sinas evidentes de anemia grave; 
 Sinais e sintomas inespecíficos: depende da idade, sexo, presença de outras comorbidades (destaque cardiovascular); 
 Primária → sintomas de anemia: astenia, fadiga fácil; 
 Dispneia sugere coexistência com cardiopatia e esplenomegalia é comum; 
 Quando associada com púrpura trombocitopênica idiopática é chamada de Síndrome de Evans; 
 Angina ou IAM podem ocorrer em anemia grave e doença coronariana; 
DIAGNÓSTICO 
Histórico Clínico 
 Chave para anemia hemolítica induzida por drogas – prescritos e automedicação; 
 Existência de comorbidades; 
 Anemia hemolítica autoimune é uma complicação bem conhecida da leucemia linfoide crônica e dos linfomas não 
Hodgkin de células B. Esse tipo de anemia hemolítica também ocorre ocasionalmente em casos de colite ulcerativa, 
artrite reumatoide e em vários carcinomas. Também comum em LES; 
 Geralmente a anemia hemolítica autoimune é fator secundário e a patologia primária é o centro do problema clínico; 
Exame Físico 
 Não tem alteração diagnóstica, pode ser encontrado: palidez, icterícia, baço palpável – não indica q é AH autoimune; 
 A palidez é muitas vezes difícil de ser avaliada, o exame das dobras da superfície palmar, mucosa bucal e membranas 
subconjuntivais, bem como a comparação do leito ungueal do examinador com o do paciente, podem ser reveladores; 
 Hepatomegalia é frequente; um bordo firme e indolor é palpável facilmente em aproximadamente 50% dos pacientes; 
Testes laboratoriais 
 Esfregaço sanguíneo → existência de 2 populações (mecanismo compensatório da MO) → reticulócitos e esferócitos; 
 Número total de leucócitos moderadamente elevado – casos graves; 
 Plaquetas podem estar baixas → LES e síndrome de Evans; 
 Hiperplasia eritroide da MO é comum → mas o exame só é realizado na suspeita de linfoma; 
 Níveis elevados de BI [<4] (pré-hepática) e lactato desidrogenase (LDH), e baixa concentração de haptoglobina são 
sinais de anemia hemolítica; 
 A presença de inflamação gera uma mensuração falsada haptoglobina, pois essa é uma proteína de fase aguda; 
Teste de Antiglobulina (Coombs) 
 Teste central para dx da anemia hemolítica autoimune e pra entender a fisiopatologia da destruição eritrocitária; 
 Anticorpos completos e incompletos referem-se à capacidade (ou incapacidade) dos anticorpos em se ligarem com 
mais de um eritrócitos; 
 Um teste de Coombs positivo deve ser interpretado com cautela, quando não há outros fatores de anemia hemolítica 
autoimune. Os resultados falso-positivos não são infrequentes; 
 A diferenciação entre um teste de direto da antiglobulina falso-positivo de um verdadeiro positivo pode ser obtida pela 
eluição dos anticorpos das hemácias e avaliação da capacidade de ligação desses em eritrócitos normais; 
TRATAMENTO 
 Eliminar a causa subjacente, se houver; 
 Inicia com prednisona, tendo a esplenectomia indicada quando falha ou não se consegue sustentar a remissão; 
Terapia inicial 
Corticoesteroides 
 Manejo inicial → prednisona, com aumento do hematócrito e queda na contagem de reticulócitos em 3-4 semanas; 
o 25% apresentam remissão estável e completa; 
Transfusão 
 De hemácias. Indicações: pacientes com sintomas de anemia → fadiga acentuada, menor tolerância ao exercício, 
incapacidade ao trabalho; 
 Fator determinante não é a [Hb] (<10) mas sim a clínica do paciente; 
Esplenectomia 
 Baço é o maior sítio de destruição eritrocitária → esplenectomia deve ser considerada para pacientes que não 
respondem ao tratamento com corticoides ou que apresentam remissão estável, porém dependente de corticoide; 
 Maior risco: período pós-cirúrgico → risco de sepse secundária, suscetibilidade a babesiose, erliquiose e malária; 
 No pré-operatório, uma imunização com vacinas polivalentes contra pneumococos e Haemophilus influenzae reduz o 
risco de sepse pós-esplenectomia e uso de atb profilático em crianças no pós-operatório; 
Terapia em pacientes refratários 
Rituximabe 
 Anticorpo monoclonal quimérico com uma alta afinidade para o antígeno CD20 dos linfócitos B normais e malignos; 
 Causa depleção das céls B na circulação e tec linfoide – pode causar reações alérgicas e aumentar risco de infecção; 
Outros anticorpos monoclonais 
 Poucos estudos sobre seu uso. Reservados para casos refratários e dependentes de transfusão; 
Medicamentos imunossupressores e outras modalidades 
 Usados em casos refratários – mas não se têm muitos estudos sobre seu uso; 
 Azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, micofenolato – adm quando falha a resposta à esplenectomia; 
DOENÇA DA AGLUTININA FRIA 
DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA 
 Forma aguda é complicação de infecção por Mycoplasma peumoniae ou vírus Epstein-Barr; 
 Início abrupto e aparece na fase recuperação da infecção; 
 A forma aguda acomete geralmente adultos jovens enquanto a forma crônica é mais comum em idosos; 
FISIOPATOLOGIA 
Aglutininas Frias 
 São autoanticorpos IgM que reagem com eritrócitos a temperaturas <37 graus; 
 A temperatura à qual aglutininas frias reagem com as eritrócitos in vitro – a amplitude térmica dos anticorpos – varia 
bastante - em quase sempre os eritrócitos se aglutinam imediatamente a 4° C e rapidamente se desagregam a 37° C; 
o Reversão depende da temperatura e mostra fraca afinidade da aglutinina com o antígeno; 
 A maioria das aglutininas frias reage com polissacarídeos na superfície dos eritrócitos; 
 Principais alvos → antígeno I (um paraglobosídeo de cadeia reta) e o antígeno I (um paraglobosídeo ramificado queapresenta a mesma composição do antígeno i). Menos frequentes são as glicoproteínas Pr e polissacarídeos contendo 
ácido siálico. 
o Os eritrócitos de quase todos os adultos são I + e não apresentam o antígeno i. O antígeno i é 
característico de RN pelo fato da enzima que converter i em I torna-se ativa apenas após o nascimento; 
Destruição dos eritrócitos na doença da aglutinina fria 
 Decorre da capacidade dos anticorpos IgM se fixarem ao complemento; 
 Um inibidor na superfície dos eritrócitos (inibidor de membrana da lise reativa) interrompe a cascata do complemento 
antes dos componentes líticos serem ativados, gerando os fragmentos de C3b e C4b. Esta etapa prepara os eritrócitos 
para ser fagocitado através de células com receptores para C3b e C4b. Desta forma, as células revestidas escapam 
para a circulação, e as enzimas degradam os fragmentos C3b e C4b em peptídeos inócuos (C3dg e C4d); 
 Depende da quantidade de aglutininas frias na superfície do eritrócito e depende da temperatura; 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Ocorre entre 50-70 anos, tendo a anemia como um dos principais sintomas – pode piorar com o tempo frio; 
 Paciente com aglutinina fria de alta afinidade → acrocianose induzindo aglutinação em massa das hemácias na 
circulação capilar das mãos, pés ou ambos; 
 Pode ocorrer hemólise intravascular com hemoglobinúria e raramente IRA; 
DIAGNÓSTICO 
 A aglutinação em baixas temperaturas é característica; 
 A hemaglutinação provoca a aglomeração de eritrócitos no esfregaço de sangue e pode interferir nos hemogramas 
automatizados. Esferocitose não é proeminente; a contagem de reticulócitos é proporcional ao grau da anemia; 
 O título de aglutininas frias é muitas vezes de: 10⁵ ou maior, e o teste direto da antiglobulina é positivo se as aglutininas 
frias apresentarem alta amplitude térmica. Uma aglutinina fria monoclonal indica presença de um linfoma de células B 
TRATAMENTO 
 Muitas vezes não requer tratamento – autolimitada e geralmente leve. Manejo: evitar frio; 
 Doença crônica → prednisona por 3-6 semanas – raramente efetivo; 
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA FRIA 
 Forma rara de anemia hemolítica imunemediada em que o C1q se liga a um autoanticorpo IgG aderido aos eritrócitos 
em baixas temperaturas; 
 C1q que permanece ligado a membrana em baixas temperaturas ativa a cascata do complemento e, 
consequentemente ocorre liberação de componentes líticos – resultado é hemólise intravascular; 
 SINTOMAS → calafrios, febre, dor lombar, cólicas ABD e hemoglobinúria. Urticária é comum. Falência renal é rara; 
 DIAGNÓSTICO → teste de Donath-Landsteiner positivo (pouco sensível); 
 TRATAMENTO → não é necessário e recuperação espontânea; 
HEMOGLUBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA 
DEFINICAO 
 Forma adquirida de anemia hemolítica: mutação somática na célula-tronco hematopoiética resulta em eritrócitos 
suscetíveis aos componentes líticos do SC causando hemólise intravascular na ausência de um anticorpo 
antieritrocitário; 
EPIDEMIOLOGIA 
 Mais frequente 10-50 anos com sobrevida após o diagnóstico de 20 anos; 
FISIOPATOLOGIA 
Fatores genéticos 
 Ocorre devido mutação somática que causa defeito na membrana do eritrócito; 
 Ocorre quando o gene PIGA no braço curto do cromossomo X ativado adquire mutação; 
 O clone HPN suprarregula os genes que produzem o clone HPN resistente à apoptose e ao ataque imune; 
 A maioria delas inativa a PIG-A ocasionando perda total de GPI nos descendentes das células-tronco hematopoéticas; 
Consequências funcionais da deficiência de GPI 
 Previnem a polimerização de C9, o passo final do complexo de ataque à membrana, que se inicia com a clivagem de 
C5 a C5b. As deficiências de CD59 e CD55 permitem a aglomeração do complexo de ataque à membrana sobre a 
superfície do eritrócito, iniciando, então, hemólise intravascular; 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Urina pela manhã com coloração semelhante a coca cola, e vai voltando ao longo das hrs seguintes pra cor amarelada; 
 1/3 dos casos evoluem para anemia aplástica; 
 Sintomas adicionais: dores abdominais, disfagia e disfunção erétil – devido captação do NO livre; 
 1/3 dos casos ocorre TVP; 
 Esplenomegalia é incomum; hepatomegalia e ascite indicam complicação da trombose da veia hepática. Petéquia e 
suscetibilidade a infecções são indicativos de falência de MO. Hemossiderinúria é resultado da hemólise intravascular 
crônica. Sinais súbitos ou notórios de lesão da medula óssea (leucopenia e trombocitopenia) são frequentes; 
 Extensão da destruição depende do número de hemácias HPN, nível de GPI e ativação do complemento; 
DIAGNÓSTICO 
 Feito pelo QC e por citometria de fluxo – deficiência de CD59. Reagente aerolisina; 
TRATAMENTO 
 Eculizumabe – anticorpo monoclonal contra C5, essencial para formação do complexo de ataque a membrana; 
 Varfarina pode ser usada em pcte com histórico de evento trombótico; 
REAÇÕES HEMOLÍTICAS TRANSFUSIONAIS 
 Causada pela lise intravascular dos eritrócitos do doador pelos anticorpos no receptor; 
 Os isoanticorpos no receptor podem ser naturais, anticorpos anti-A ou anti-B, ou podem ser induzidos por transfusões 
prévias ou por gestação; 
 SINAIS E SINTOMAS → febre, dor lombar, urticária, dispneia, hipotensão e evidencia de coagulação intravascular 
disseminada; 
 Necessário hidratar para evitar falência renal e uso de furodemida para diurese de 100mL/h; 
 Condições em que anormalidades vasculares, toxinas, infecções ou medicamentos causam dano às hemácias, fazem 
com que partes de membrana se percam e, no final de tudo, fragmentos contendo hemoglobina devem ser 
considerados no diagnóstico diferencial da hemólise intravascular 
 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS: DEFEITOS DA MEMBRANA E DO METABOLISMO DOS ERITRÓCITOS 
 A membrana eritrocitária representa 1% do seu peso, mas tem papel fundamental na hemóstase normal → retenção 
de compostos vitais e remoção de resíduos metabólicos, regulação do metabolismo de eritrócitos e pH e importação 
de Fe necessário na síntese de Hb; 
 A membrana mantem um exterior escorregadio para evitar agregação ao endotélio; 
 Esqueleto da membrana: rede de proteínas na superfície interna do eritrócito fornece a força e flexibilidade necessária 
para manter forma normal e deformabilidade do eritrócito; 
 Principais funções de metabolismo eritrocitário no eritrócito maduro: manutenção de suprimentos adequados de 
trifosfato de adenosina (ATP), a produção de substâncias redutoras para agir como antioxidantes e o controle de 
afinidade da hemoglobina ao oxigênio pela produção de quantidades adequadas de 2,3- difosfoglicerato (2,3-DPG); 
 Energia do eritrócito fornecida por glicólise anaeróbica pela vida Embden-Meyerhof, pela glicólise ooxidativa e pelas 
vias de recuperação de nucleotídeos; 
MEMBRANA ERITROCITÁRIA 
 Composição: dupla camada lipídica + esqueleto cortical subjacente; 
 Fornece deformabilidade e estabilidade para suportar a passagem pela circulação; 
 
LIPÍDIOS DA MEMBRANA 
 Dupla camada que envolve troca constante de fosfolipídios entre os dois hemifolhetos; 
 Os glicolipídios, localizados na metade externa da bicamada com as suas porções de carboidratos que se estendem 
até a fase aquosa, transportam vários importantes antígenos eritrocitários e desempenham outras funções importantes 
 Fosfolipídios são organizados de forma assimétrica – na perda de assimetria, como na talassemia e doença falciforme, 
a externalização de fosfatidilserina (PS) leva à ativação da coagulação sanguínea pela conversão de protrombina em 
trombina e facilitação da fixação de macrófagos aos eritrócitos, marcando-os para destruição; 
 Os eritrócitos maduros não são capazes de sintetizar novos ácidos graxos, fosfolipídios ou colesterol e dependem da 
troca lipídica e acilação de ácidos graxos como mecanismos para a reparação e renovação de fosfolipídios; 
PROTEÍNAS DE MEMBRANA 
 INTEGRAIS → Penetram ou atravessam a dupla camada lipídica e interagem como núcleo lipídico hidrofóbico. 
Presença de muitos receptores e antígenos; 
o A banda 3, principal proteína integral do eritrócito, possui duas funções principais: transporte de íons e 
manutenção das interações proteicas. Serve de mediador para a troca de cloreto-bicarbonato e fornece 
um local de ligação para enzimas glicolíticas, Hb e proteínas esqueléticas anquirina, proteína 4,1 e 4,2. 
o As glicoforinas são a seguinte família mais abundante de proteínas membranares integrais. Elas fornecem 
a maior parte da carga de superfície negativa requerida pelos eritrócitos para evitar que se liguem entre si 
e à parede vascular. Transportam receptores para Plasmodium falciparum; 
 PERIFÉRICAS → interagem com as proteínas integrais mas não penetram no núcleo da bicamada. Estão na superfície 
interna da membrana citoplasmática e incluem enzimas e proteínas estruturais do esqueleto; 
o Espectrina, principal componente da membrana, é altamente flexível e assume uma variedade de 
conformações, uma propriedade incomum que pode ser crítica para a flexibilidade da membrana normal; 
 Os distúrbios da membrana dos eritrócitos resultam das alterações na quantidade e/ou qualidade das proteínas 
individuais e as suas interações dinâmicas entre si; 
 O rompimento das interações horizontais das proteínas membranares do esqueleto, incluindo perturbação da 
autoassociação de espectrina ou interações proteicas do complexo juncional, causa a instabilidade da membrana, 
deformabilidade alterada da membrana e propriedades mecânicas, e o fenótipo de eliptocitose; 
DISTÚRBIOS DA MEMBRANA ERITROCITÁRIA 
 Das patologias que causam anemia hemolítica, os mais comuns são Esferocitose hereditária (EH), eliptocitose 
hereditária (EIH) e piropoiquilocitose hereditária (PPH); 
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA 
DEFINIÇÃO 
 Grupo de distúrbios caracterizados por eritrócitos esféricos no esfregaço de sangue periférico; 
EPIDEMIOLOGIA 
 Afeta 1:2000 indivíduos do norte da Europa; 
 Mais comum em ascendência branca; 
FISIOPATOLOGIA 
 Defeito primário → perda de área de superfície da membrana devido defeitos nas proteínas membranares das 
hemácias – interações verticais; 
 Os defeitos qualitativos ou quantitativos de uma ou mais destas proteínas causa a instabilidade da membrana, a qual, 
por sua vez, leva à perda de membrana. 
 Em aproximadamente 2/3 dos pacientes com EH, a herança é autossômica dominante; 
 Importância do baço na patologia → destruição esplênica de esferócitos pouco deformáveis é a principal causa de 
hemólise. Eritrócitos normais são retidos na circulação esplênica e ingeridos por fagócitos; 
 Além disso, o ambiente esplênico é hostil para os eritrócitos, com pH baixo, glicose baixa e concentrações baixas de 
ATP e concentrações locais elevadas de radicais livres tóxicos produzidos por fagócitos adjacentes, os quais 
contribuem para danos na membrana; 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Tríade clássica → anemia + icterícia + esplenomegalia; 
 Alguns pctes precisam de esplenectomia no 1º ano de vida enquanto muitos a doença só é detectada após a infância; 
 Hemólise crônica causa formação de cálculos biliares; 
 Outras complicações: crises aplásticas, hemolíticas e megaloblásticas; 
 As crises hemolíticas, geralmente associadas a doenças virais e que ocorrem antes dos 6 anos de idade, são 
geralmente leves e apresentam icterícia, tamanho aumentado do baço e diminuição de hematócrito; 
 Manifestações incomuns: ulceração cutânea perimaleolar, gota, dermatite crônica em membros inferiores, 
cardiomiopatia, disfunção da medula espinal, distúrbios do movimento e eritropoiese extramedular; 
DIAGNÓSTICO 
 Pcte pode apresentar, em qualquer idade → anemia, hiperbilirrubinemia, esfregaço de sangue anormal ; 
 Na avaliação, atenção ao histórico familiar: perguntas sobre anemia, icterícia, cálculos biliares e esplenectomia; 
 LAB INICIAL → hemograma completo + esfregaço de sangue periférico, contagem de reticulócitos, teste de 
antiglobulina direta (Coombs), bilirrubina sérica; 
 Esfregaço de sangue periférico ou histórico familiar é sugestivo de esferocitose hereditária, deve-se obter um teste de 
fragilidade osmótica incubada; 
 Distensão sanguínea mostra microesferócitos densamente corados, com diâmetro menor que o dos eritrócitos normais 
 Pcte com EH: esfregaço de sangue com esferócitos com falta de palidez central – número variável; 
 A presença da esferocitose em esfregaço de sangue periférico não é considerado um diagnóstico de EH; 
 VCM normal ou diminuído, CHCM aumentada; 
 A fragilidade osmótica: pelo contato dos eritrócitos a concentrações cada vez mais hipotônicas de solução salina. 
 Os testes úteis para estes fins incluem estudos estruturais e funcionais das proteínas membranares de eritrócitos, 
como quantificação de proteínas, digestão tríptica limitada de espectrina, espectrina e transporte de íons. A rigidez e 
a fragilidade da membrana podem ser examinadas por ectacitometria. As análises de DNA complementar e DNA 
genômico estão disponíveis quando um diagnóstico molecular for desejado; 
 A bilirrubina sérica elevada, a desidrogenase lática elevada, o urobilinogênio urinário e fecal elevado e a haptoglobina 
sérica diminuída refletem o aumento da destruição eritrocitária; 
 O teste de fluxo para eosina-5-maleimida (EMA) substitui a clássica determinação da fragilidade osmótica; 
 Teste Coombs é negativo – exclui causa autoimune; 
 Após confirmação, examinar familiares para EH – gravidade tende a ser semelhante nos membros da mesma família; 
TRATAMENTO 
 Esplenectomia cura ou alivia a anemia na maioria dos pacientes – esferócitos permanecem no sangue periférico mas 
o tempo de vida fica quase normal; 
 Avaliar riscos e benefícios da esplenectomia – baço e sua importância imunológica; 
 Candidatos: esferocitose grave, sinais e sintomas significativos de anemia, insuficiência de crescimento, alterações 
esqueléticas, ulceras na perna e tumores hematopoiéticos extramedulares; 
 Antes da esplenectomia, os pacientes devem ser imunizados com vacinas contra o pneumococo, Haemophilus 
influenzae tipo B e meningococo e tomar ácido fólico; 
ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA E DISTÚRBIOS RELACIONADOS 
DEFINIÇÃO 
 Presença de eritrócitos elípticos ou ovais em formato de charuto em esfregaços de sangue periférico; 
EPIDEMIOLOGIA 
 1:2000 indivíduos – mas tem muita gente assintomática; 
 Comum em afro-americanos e pessoas com descendência mediterrânea – porque eliptócitos conferem alguma 
resistência à malária; 
FISIOPATOLOGIA 
 Defeito principal na EIH é a fraqueza ou fragilidade mecânica do esqueleto de membrana eritrocitária; 
 A maioria dos defeitos de espectrina na EIH prejudicam a capacidade dos dímeros de espectrina em se 
autoassociarem em tetrâmeros e oligômeros, rompendo assim o esqueleto de membrana; 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Apresentação heterogênea – assintomátco a apresentação com risco grave de vida; 
 Subgrupo grave pode apresentar: anemia, esplenomegalia e icterícia intermitente. Pais com EIH típica; 
METABOLISMO ERITROCITÁRIO 
 Várias funções críticas do eritrócito dependem da produção e gasto de energia; 
 À medida que os eritrócitos envelhecem, diminui o uso de glicose e níveis de ATP, levando a diminuição da 
deformabilidade da membrana e encurtamento de tempo de vida; 
 Em hemácias envelhecidas, deficientes de ATP, também são observados níveis mais baixos de potássio, níveis mais 
altos de sódio e diminuição de lipídios da membrana; 
 Os eritrócitos não sofrem fosforilação oxidativa e não armazém glicogênio, logo, constantemente catabolizam glicose 
pela vida Embden-Myerhof e do shunt dahexose-monofosfato; 
 Incorporação de glicose pela hemácia ocorre por transferência facilitada, com níveis eritrocitários de glicose 
equilibrando-se rapidamente com as alterações nos níveis sanguíneos de glicose; 
 Glicose é o carboidrato preferido do eritrócito, mas frutose e manose também é metabolizadoquase tão rapidamente; 
 A glicose-6- -fosfato segue uma das três vias: (1) a maioria (∼ 90%) entra na via de Embden-Meyerhof, onde é 
convertida em lactato, piruvato e ATP, (2) alguns (∼ 5% a 10%) entram no shunt da hexose-monofosfato para produzir 
intermediários reduzidos e ribulose 5-fosfato, dos quais este último finalmente entra na via de Embden-Meyerhof; e (3) 
uma pequena fração; 
Via de Embden-Meyerhof 
 Fonte primária de ATP 2,3-DPG e NADH no eritrócito; 
 Essa via metaboliza cerca de 90% da glicose nos eritrócitos com catabolismo de um mole de glicose rendendo 2 moles 
de ATP e 2 moles de lactato – suficiente pra renovar 200% do ATP das hemácias a cada hora; 
 Fonte de NADH e mantém o ferro do heme na condição reduzida; 
 2,3-DPG se liga reversivelmente aos tetrâmeros de desoxi-hemoglobina com maior afinidade do que a oxi-
hemoglobina. Ao ligar à desoxihemoglobina, ele suprarregula alostericamente a liberação do O2 restante ligado à Hb, 
aumentando a capacidade dos eritrócitos em liberar o oxigênio próximo aos tecidos que mais necessitam; 
Desvio da Hexose-Monofosfato (Via das Pentoses-Fosfato) 
 O desvio da HMP é a fonte primária de NADPH nos eritrócitos, com 2 moles de NADPH produzidos por cada mol de 
glicose metabolizada. NADPH é necessária para redução da glutationa oxidada e alguns grupos sulfidrilo de proteínas; 
 Oxidantes também são produzidos por fagócitos ativados (p. ex., durante infecções) e por eritrócitos após a exposição 
a determinados agentes. Quando oxidantes se acumulam, eles danificam as proteínas celulares e lipídios; 
 Após estresse oxidativo, hipóxia ou acidose, os eritrócitos podem aumentar a quantidade de glicose metabolizada 
através do desvio da HMP até 10 a 20 vezes para gerar quantidades aumentadas de glutationa reduzida. A forte 
ligação do metabolismo da glutationa com o desvio de HMP protege o eritrócito maduro do estresse oxidativo; 
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO ERITROCITÁRIO 
 A anemia hemolítica congênita não esferocítica (AHCNE) inclui distúrbios de eritrócitos não decorrentes de defeitos 
da membrana eritrocitária ou Hb; 
 A AHCNE é um grupo heterogêneo de distúrbios associados a diversas anormalidades metabólicas do eritrócito, 
incluindo enzimopatias do metabolismo da glicose, glutationa e nucleótidos; 
 A hemólise pode desenvolver-se como um resultado de qualquer deficiência enzimática ou antioxidativa, ou disfunção 
(p. ex., o substrato anormal ou cofator de ligação), alteração de ativação ou características de inibição, ou diminuição 
de estabilidade ou atividade específica; 
 Esfregaços na AHCNE são incaracterísticos; 
 A herança é heterogênea. É importante um histórico familiar minucioso, pode ser útil na determinação do dx. As 
manifestações do defeito metabólico são normalmente restritas ao eritrócito, mas pode envolver células não eritroides; 
 Quando há reticulocitose, que pode produzir atividade enzimática média artificialmente elevada devido aos níveis 
enzimáticos mais elevados encontrados em reticulócitos; 
DÍSTÚRBIOS DA VIA DE EMBDEN-MEYERHOF 
 Defeitos são herdados de forma autossômica recessiva e geralmente hemólise é observada apenas em homozigotos 
ou heterozigotos compostos; 
 Uma exceção é a deficiência de fosfoglicerato quinase, um distúrbio ligado ao X com hemólise encontrada apenas no 
sexo masculino. Neste grupo de distúrbios, a hemólise é crônica, geralmente não influenciada por medicamentos ou 
outros agentes incitantes e é atribuída a um nível insuficiente de ATP nos eritrócitos; 
 Esplenomegalia decorrente do aprisionamento de eritrócitos é comum; 
DEFICIÊNCIA DE PIRUVATO QUINASE 
 Representa até 90% dos defeitos da via Embden-Meyerhof; 
 Mais comum em indivíduos com descendência do norte da Europa; 
FISIOPATOLOGIA 
 PK catalisa a conversão de fosfoenolpiruvato para piruvato gerando ATP; 
 PK deficiente ou defeituoso causa a diminuição dos níveis eritrocitários de ATP, perturbando muitos processos 
celulares, como sinalização e manutenção de água e teor de íon, levando à insuficiência da energia e desidratação; 
 Os reticulócitos jovens deficientes de PK retêm a capacidade de utilizar a fosforilação oxidativa para produzir ATP, 
contornando o defeito. Esta capacidade é perdida à medida que os reticulócitos amadurecem, isso sendo acentuado 
no ambiente hipóxico do baço; 
 A deficiência de PK é herdada de forma autossômica recessiva. Os indivíduos afetados são homozigotos ou 
heterozigotos compostos para defeitos da PK. Os heterozigotos são clinicamente normais ou apresentam hemólise 
muito pequena; 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 Varia desde assintomática a anemia hemolítica dependente de transfusão; 
 Pctes mais afetados: desde a infância com anemia, icterícia e esplenomegalia; 
 Quando as complicações relacionadas à anemia e hemólise crônica ocorrerem, como colelitíase ou crise aplástica ou 
quando o diagnóstico é feito durante a avaliação do paciente para uma outra condição; 
DIAGNÓSTICO 
 Esfregaço de sangue periférico: eritrócitos normocíticos e normocrômicos, às vezes com especulações; 
 Reticulocitose é comum; 
 Pacientes ocasionais exibem uma população de células osmoticamente frágeis após a incubação; 
 A fluorescência de NADH sob luz UVA é um teste de rastreio utilizado para a deficiência de PK. PEP e NADH são 
misturados com o sangue do paciente, incubados e manchados em papel de filtro e a fluorescência é medida; 
TRATAMENTO 
 Maioria apenas tto expectante, com raras transfusões; 
 Esplenectomia diminui hemólise e melhora anemia; 
OUTROS DISTÚRBIOS DA VIA DE EMBDEN-MEYERHOF 
 Deficiência de henoquinase é rara; 
 A deficiência de glicose fosfato isomerase (GPI) é a terceira enzimopatia hemolítica mais comum. A deficiência de GPI 
geralmente se manifesta na infância, com anemia hemolítica moderada a grave 
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS 
 Os eritrócitos maduros não têm a capacidade de sintetizar novos nucleótidos de purina e pirimidina. No entanto, eles 
são capazes de formar alguns nucleótidos através de vias de recuperação; 
Deficiência de pirimidina 5’ - nucleotidase 
 A pirimidina 5′-nucleotidase (P5N) degrada os nucleótidos de pirimidina de RNA para citidina e uridina, que pode 
difundir-se para fora da célula; 
 Clinicamente, há anemia hemolítica leve a moderada e esplenomegalia. A etiologia da hemólise permanece pouco 
clara. Normalmente, a esplenectomia não melhora a hemólise e a anemia; 
DISTÚRBIOS DO DESVIO DE HEXOSE-MONOFOSFATO (VIA DAS PENTOSES-FOSFATO) E VIAS ASSOCIADAS 
 Comprometem a capacidade das hemácias de responderem ao estresse oxidativo; 
 Nos eritrócitos normais, GSH desintoxica os oxidantes produzidos por vários agentes e infecção. Nos eritrócitos 
deficientes de G6PD, devido à incapacidade de gerar NADPH, os níveis de GSH são inadequados, deixando a célula 
suscetível ao estresse oxidativo. A oxidação de grupos sulfidrilo da hemoglobina leva à produção de precipitados de 
metemoglobina e de hemoglobina intracelular chamados corpúsculos de Heinz; 
 Corpúsculos de Heinz – marca o eritrócito para opsonização pelos fagócitos e eventual remoção da circulação; 
 Além dos danos causados pela formação dos corpúsculos de Heinz, os eritrócitos deficientes de GSH também são 
submetidos a peroxidação deformabilidade da membrana e promovendo ainda mais o aprisionamento esplênico dos 
fosfolipídios da membrana e a ligação cruzada oxidativa de espectrina, diminuindo a deformabilidade da membrana e 
promovendo ainda mais o aprisionamento esplênico; 
DEFICIÊNCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE 
 Distúrbio hereditário mais comum do metabolismo eritrocitário – afeta mais de 400 milhões de pessoas; 
EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA 
 G6PD é a etapa inicial e limitante que converte NADP em NADPH; 
 Há variantes da enzima G6PD em que o tipo B é mais comum (Ocidental) e o tipo A (em africanos); 
 NADPH previne danos oxidativos para a célula; 
 Tem o HMP como únicafonte de NADPH; 
 Variantes conformes características bioquímicas, mobilidade eletroforética, capacidade de usar substrato análogo, 
perfil de atividade de pH e estabilidade térmica; 
 A maioria das mutações são substituições de aminoácidos que influenciam a cinética enzimática, a estabilidade, ou 
ambas, além de algumas descrições de raras deleções e de mutações por splicing; 
 A hipótese de Lyon especifica que apenas um cromossomo X está ativo nas células; portanto, em uma mulher 
heterozigota a célula ou é normal ou é deficiente. 
o Herança ligada ao sexo; 
o Em mulheres que são heterozigotas para a deficiência de G6PD, a atividade média de G6PD pode ser 
normal ou leve, moderada ou gravemente reduzida, dependendo do grau de lionização. 
o Os eritrócitos deficientes de G6PD em mulheres heterozigotas são suscetíveis ao mesmo estresse 
oxidativo que as células deficientes de G6PD em homens, porém o grau total de hemólise é geralmente 
menor, pois existe uma população menor de células vulneráveis; 
MANIFESTAÇÒES CLÍNICAS 
 Deficiência de G6PD é dividida em cinco classes – conforme gravidade e grau de deficiência enzimática 
o Classe I: AHCNE como causa precipitante e deficiência grave de G6PD; 
o Classe II: hemólise intermitente e deficiência grave de G6PD; 
o Classe III: hemólise após estresse oxidativo e deficiência leve de G6PD; 
 Mais de 90% das variantes é dada pelas classe II e III; 
o Classe IV e V: clinicamente assintomáticas; 
 As síndromes mais clinicamente significativas de deficiência de G6PD são anemia hemolítica aguda (AHA), icterícia 
neonatal (INN) e, raramente, AHCN; 
 Associada a resposta ao estresse oxidante, icterícia RN e raramente a anemia congênita hemolítica não esfeocítica; 
 AHA é a apresentação clínica mais drástica da deficiência de G6PD com hemólise intravascular aguda após a 
exposição a um estresse oxidativo. O estresse oxidativo inclui a ingestão de certos medicamentos, tais como 
compostos contendo primaquina ou sulfa, a exposição ao naftaleno (naftalina), ingestão de feijão fava ou infecção, 
sendo este último a causa mais comum de hemólise; 
 Sintomas: irritabilidade, febre, náuseas, dor abdominal e diarreia dentro de 48 horas de exposição oxidante. Ocorrem 
hemoglobinúria, icterícia e anemia. O baço e o fígado podem estar aumentados e macios. 
 Os casos de anemia grave pode precipitar insuficiência cardíaca congestiva. 
 LAB: anemia normocítica com anisocitose e reticulocitose. Podem ser observados poiquilócitos e células mordidas. 
 Os corpúsculos de Heinz (Hb oxidada desnaturada), um achado clássico na G6PD, podem ser observados, porém são 
um achado inconsistente em função de estas células danificadas serem rapidamente retiradas da circulação no baço. 
 Os resultados laboratoriais adicionais incluem hemoglobinúria e a presença de hemoglobina livre no sangue. 
DIAGNÓSTICO 
 A formação de NADPH e NADH pode ser observada diretamente devido à fluorescência no espectro visível quando 
iluminada com comprimento de onda de luz UVA; 
 Os testes positivos de detecção devem ser confirmado por ensaio espectrofotométrico ou estudos de DNA; 
 A sensibilidade pode ser aumentada através da comparação do nível de deficiência de G6PD com os níveis de outras 
enzimas eritrocitárias dependentes da idade, especialmente quando o teste é realizado temporalmente em 
proximidade estreita com um episódio hemolítico agudo; 
TRATAMENTO 
 Prescrição cuidadosa de medicamentos e prevenção de agentes precipitantes de hemólise; 
 Episódios de AHA precisam de atenção aos riscos cardiopulmonares, renais, etc; 
 AHCNE o tto é expectante; 
 As transfusões de sangue podem ser necessárias durante os episódios hemolíticos agudos. Em casos graves de 
AHCNE, a esplenectomia pode melhorar a anemia; 
 Em geral a icterícia neonatal não é causada por excesso de hemólise mas por comprometimento da funcao do fígado 
pela deficiência de G6PD; 
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE GLUTATIONA 
 Podem estar associados a hemólise; 
 Níveis baixos de GSH; 
 Clinicamente se assemelha a G6PD; 
 Aumento da suscetibilidade ao estresse oxidativo e há anemia hemolítica crônica leve a moderada; 
DOENÇA FALCIFORME E OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS 
DOENÇA FALCIFORME 
DEFINIÇÃO 
 Causada por mutação no gene ß-globina (HBB), compreende grupo de AH crônicas, caracterizadas por fenômenos 
vaso-oclusivos, vasoculopatia, amplas lesões agudas e crônicas de diversos órgãos e mortalidade prematura; 
EPIDEMIOLOGIA 
 Mais prevalente na África equatorial, Oriente Médio e Índia – devido a infecção por Plasmidium falciparum endêmico; 
 Pacientes com traço falciforme tem maior vantagem seletiva quando a malária falcípara estava presente; 
 O tráfico de escravos e guerras transmitiram parra às Américas e Mediterrâneo – em algumas localidades da África, 
metade da população é portadora da hemoglobina S; 
FISIOPATOLOGIA 
 A globina permite transporte de O2 e funções da célula hemática. Mutações podem alterar a sequência primária de 
aminoácidos do peptídeo da globina, que pode causar hemoglobinopatias como a anemia falciforme; 
 A hemoglobina falciforme é causada pela substituição de adenina por timina no códon 6 do gene da ß-globina; 
 A HbS se polimeriza quando desoxigenada, esses polímeros causam dano celular e levam ao fenótipo da anemia 
falciforme – reconhecível pela presença de aemia hemolítica e vaso-oclusão; 
 Na anemia falciforme, os eritrócitos são heterogêneos, devido danos nas membranas e à distribuição da HbF; 
 Uma vez que a HbF inibe a polimerização da HbS, sua concentração em cada célula, bem como sua distribuição entre 
as várias células, influenciam a heterogeneidade celular. 
 Há bastante heterogeneidade clínica – alguns não têm quase nenhuma complicação, mas morrem subitamente; outros 
pulam uma ou mais fases da doença, mas sofrem intensamente em outras; 
 Os eritrócitos falciformes apresentam densidade e deformabilidade variáveis. As células irreversivelmente falcizadas 
sempre aparecem deformadas devido a danos permanentes em suas membranas. Podem não conter o polímero HbS; 
 Hemólise principalmente extravascular, devido à eritrofagocitose por células RE que reconhecem eritrócitos falcêmicos 
danificados; 
 Na maior parte dos pctes, a destruição intravascular libera quantidades excessivas de Hb na circulação, o que leva à 
depleção de haptoglobina e à remoção do NO. Este processo promove um fenótipo vasoconstritor e pró-inflamatório; 
 Complicações: hipertensão pulmonar, priaprismo, ulceras nos MMII e o AVC → associadas à intensidade da hemólise; 
 Episódios dolorosos, síndrome torácica aguda e osteonecrose → ligada a alta viscosidade do sangue e interações 
entre as células falcizadas, leucócitos e endotélio; 
 Os eventos vaso-oclusivos provavelmente dependem de fatores intrínsecos aos eritrócitos falciformes, como o 
conteúdo de polímeros e o grau de dano celular, das interações com fatores do ambiente celular, como a lesão 
endotelial, o tônus vascular e outras células sanguíneas; 
 A sua ativação e o dano resultante podem ser provocados por células falciformes aderentes e estresses agudos que 
levam à liberação de radicais oxidantes, à expressão de endotelina e ao distúrbio do equilíbrio de NO. A lesão celular 
possibilita interações de adesão entre as células falciformes, as células endoteliais e os leucócitos. Os danos 
relacionados à reperfusão podem também induzir a ativação endotelial. A associação entre as células falciformes e as 
endoteliais por meio de diversas moléculas de adesão e seus ligantes pode diminuir a passagem celular a ponto de a 
polimerização da HbS, a falcização celular e a vaso-oclusão ocorrerem antes que o trânsito pela microvasculatura seja 
completado; 
 Reticulócitos liberados prematuramente da MO expressão ligantes de adesão que facilitam a interação com o endotélio 
favorecendo a hemólise; 
MANIFESTAÇÒES CLÍNICAS 
 A anemia hemolítica e os eventosvaso-oclusivos 
sejam encontrados em todos os genótipos, aqueles 
com as maiores concentrações celulares de HbS são 
clinicamente mais graves; 
 Portadores de traço falciforme apresentam poucas 
complicações e expectativas de vida normais; 
 As características da anemia falciforme se alteram 
com o tempo: mudança de HbF para HbS explica a 
alteração clínica observada na primeira década da 
vida. Este tempo é tipificado por problemas agudos: 
alto risco de infecções graves e potencialmente fatais, 
sequestro esplênico e AVC isquêmico. Danos crônicos 
em órgãos (insuficiência renal, hipertensão pulmonar 
e efeitos tardios de doença cerebrovascular prévia) são mais importantes em adultos; 
 Maioria dos pctes apresenta anemia moderada e hematócrito entre 25-30% 
 Pctes com hemólise mais grave podem apresentar hematócrito <20%, reticulocitose acentuada e grande elevação da 
desidrogenase lática sérica (LDH); 
o Mais suscetíveis a AVC, hipertensão pulmonar, priaprismo e úlceras em MMII; 
 Sintomas de anemia, como fraqueza e dispneia, não são as características principais do traço falciforme, ainda que a 
concentração de hemoglobina possa ser um indicador prognóstico de certas complicações; 
 Uma consequência da hemólise é o maior turnover dos pigmentos biliares – mais da metade dos adultos apresenta 
colelitíase; 
 Pode haver anemia aplástica, especialmente em crianças quando acometidas por infecções por parvovírus B19; 
 Raramente, se a dieta do paciente é inadequada, o turnover acelerado da hemólise induzida provoca deficiência de 
ácido fólico e anemia megaloblástica 
 Uma consequência da hemólise é o maior turnover dos pigmentos biliares 
Primeiros 20 anos 
 Nas primeiras décadas de vida, mais comuns são: episódios dolorosos, síndrome torácica aguda e AVC; 
 O crescimento e desenvolvimento sexual mais lento são mais graves em pacientes com anemia falciforme do que nos 
pacientes HbSC; 
 Problemas psicossociais são comuns em adolescentes – tto da dor e internações; 
Episódio doloroso 
 Se presume que seja causado pela vaso-oclusão, que causa hipóxia→ começa em crianças na forma de síndrome de 
mão (dedos em salsicha) e pé, caracterizada por edema nessas regiões devido infamação do periósteo metacárpico 
e metatársico; 
 Os episódios dolorosos agudos são os eventos vaso-oclusivos mais comumente encontrados em pacientes de todas 
as idades, mas seus desencadeantes costumam ser desconhecidos; 
 Podem estender-se por horas a até muitos dias, podem aumentar e diminuir de intensidade e migrar de local para local 
 A dor é descrita como pior que a dor pós-operatória, de parto ou traumática; 
 A ocorrência de mais de 3 episódios dolorosos que levam a internação em um ano pode ser associada a maior 
mortalidade; 
 Níveis de HbF são inversamente relacionados a frequência de episódios – afinal o aumento de HbF diminui a falcêmica; 
 Os episódios dolorosos agudos costumam preceder a síndrome torácica aguda e, ocasionalmente, terminam em 
falência múltipla de órgãos; 
AVC 
 Maior complicação na infância – causada pela estenose ou oclusão de grandes vasos; 
 AVC hemorrágico é causado pela ruptura de aneurismas, que em adultos pode ser causada pela doença de Moya 
Moya (proliferação de pequenos vasos); 
 Após o primeiro ano de vida, a incidência de AVC na anemia falciforme é de cerca de 0,5 evento por 100 pacientes ao 
ano, até a idade de 40 anos. O risco de ter um primeiro derrame aos 20 anos de idade é de 11%, aos 30 anos, de 15% 
e, aos 45 anos, de 24%; 
 Anemia grave, síndrome torácica aguda e pressão arterial sistólica elevada estão associadas a AVC isquêmicos, 
enquanto números aumentados de leucócitos constituem um fator de risco para os AVC hemorrágicos; 
Síndrome Torácica Aguda 
 Caracterizada por febre, dor torácica, respiração ruidosa, tosse, hipóxia e um novo infiltrado pulmonar – pode ser fatal 
e afeta mais da metade dos pacientes com anemia falciforme; 
 Mais comum em crianças e tende a ser mais grave no adulto; 
 Geralmente ocorre devido internação por episódio de dor aguda e que necessita de vários dias de internação; 
 Também ocorre em pós-operatório; 
 Outras causas: infarto de costela com atelectasia e hipóxia regional; embolia gordurosa da MO; infecção por clamídia, 
parvovírus B19 ou outros vírus; trombose microvascular ou em grandes vasos; TEP; e lesão vascular ou inflamação; 
Anemia aguda 
 Devido sequestro de sangue no baço ou fígado, crise aplástica por parvovírus B19 ou evento vaso-oclusivo grave; 
 Pode haver necessidade de transfusão; 
Infecção 
 Uma vez que os pacientes com anemia falciforme são hipoesplênicos no início da vida e funcionalmente asplênicos 
mais tarde, são suscetíveis a infecções por bactérias encapsuladas; 
 Importância de vacinação contra pneumococos e uso de penicilina profilática é recomendada; 
Dos 20 aos 40 anos 
Gravidez 
 Taxas de pielonefrite, hipertensão induzida pela gestação e de cesarianas são maiores e os recém-nascidos são mais 
suscetíveis a apresentar baixo peso ao nascimento; 
Osteonecrose e doenças ósseas 
 Osteonecrose de cabeça do fêmur e dos ombros afeta cerca de metade dos pacientes; 
 Aparecimento insidioso e progressivo – maioria apresenta colapso da cabeça do fêmur em 2 anos; 
 Osteonecrose de quadril → dor na articulação acometida e ao seu redor, como espasmos da musculatura adjacente; 
 Pode ser detectada por RNM, mas por RX só em doença avançada; 
Úlceras de MMII 
 Comum em 5-10% dos pacientes com mais de 10 anos de idade; 
 Curam-se espontaneamente com repouso e higiene cuidadosa; 
 Pode haver necessidade de adm de analgésicos narcóticos e até mesmo cirurgia; 
Priapismo 
 Ereção prolongada e dolorosa – até 40% dos homens; 
 Em geral bicorporal e afeta só o corpo cavernoso; 
 Fluxo venoso é obstruído mas o arterial não é aumentado; 
 Priapismo bicorporal: glande continua amolecida e a micção é normal; 
 Função erétil durante os ataques costuma estar preservada; 
 Episódios mais graves podem levar a impotência; 
Doenças digestivas 
 Hepatopatia falciforme, crise hepática e síndrome do QSD; 
 Doença hepática: associada à colestase intra ou extra-hepática; 
 O aumento dos níveis de bilirrubina costuma ser consequente à presença de hiperbilirrubinemia não conjugada e é 
uma manifestação da anemia hemolítica; 
Cálculos biliares 
 Consequência do rápido turnover do pigmento biliar; 
 Bem comum também, acometendo mais da metade dos adultos; 
Depois da Quinta Década 
Hipertensão Pulmonar 
 Devido a velocidade regurgitante da tricúspide; 
Nefropatia 
 Hipostenúria presente em quase todos os pacientes com anemia falciforme e em portadores de traço falciforme; 
 A hiperfiltração glomerular, o aumento na concentração de creatinina e o nível bastante baixo desta molécula no soro 
são caracteristicamente encontrados em pacientes jovens com anemia falciforme; 
 Proteinúria é comum – pq tem relação com IRA e IRC; 
 Expectativa de vida após dx de IR diminui pra +/- 4 anos; 
Doença ocular 
 Retinopatia proliferativa falciforme; 
 Hemorragia vítrea e descolamento de retina podem levar a perda de visão; 
Complicações cardiovasculares 
 Coração aumentado, com impulsos precordiais hiperativos e sopro sistólico; 
 Morte súbita é comum; 
 A hipertensão “relativa” na anemia falciforme pode refletir o dano celular endotelial e a remoção do NO. 
DIAGNÓSTICO 
 Anemia normocítica ou microcítica hemolítica com reticulócitose, aumento dos níveis de desidrogenase lática e de 
aspartato aminotransferase e um histórico clínico compatível devem sugerir a presença de anemia falciforme; 
O sangue periférico 
 Os eritrócitos são normocíticos ou macrocíticos, dependendo da contagem de reticulócitos 
 Os números da CIF permanecem relativamente constantes com o passar do tempo, embora sua porcentagem possa 
aumentar no início de um episódio doloroso 
Frações De Hemoglobina No Sangue 
 Após o primeiroano de idade, as frações hemoglobínicas são suficientemente estáveis para basear o diagnóstico, 
mas as altas concentrações de HbF em bebês costuma tornar difícil a interpretação das análises de hemoglobina 
neste período 
o Em pacientes com anemia falciforme, exceto bebês, a HbS quase sempre compõe mais de 80% do 
hemolisado 
 A HbS é mais bem detectada pela cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), que é também o método 
preferido para a quantificação das frações de hemoglobina em neonatos e adultos ou por focalização isoelétrica, que 
fornece informações qualitativas 
Estudos Familiares 
 Estudos familiares podem sugerir o genótipo hemoglobínico de um paciente 
PREVENÇÃO E TRATAMENTO 
Prevenção Primária 
 Em populações nas quais a prevalência do gene HbS é alta, a detecção heterozigótica é simples, mas a 
pesquisa ampla para detecção de portadores de traço é pouco benéfica 
Medidas Gerais 
 A anemia falciforme é uma doença crônica, para a qual a boa nutrição e as imunizações periódicas são críticas 
 A tomografia neonatal para detectar recém-nascidos com doença falciforme permite a administração precoce da 
penicilina profilática e imunização antipneumocócica 
 Devido às altas taxas de produção de eritrócitos e à nutrição inadequada, o ácido fólico, em doses de 1 mg ao dia, é 
recomendado, mas pode não ser necessário se a ingestão desta vitamina na dieta for adequada 
Hidroxiureia 
 Aumenta a HbF nos pacientes acometidos por esta doença, já que sua citotoxicidade leva à regeneração dos 
eritrócitos; aparentemente, o metabolismo desta droga leva a um aumento nas concentrações de guanilato ciclase 
solúvel, mediado por NO, que por sua vez aumenta os níveis de guanosina monofosfato cíclica (cGMP), que eleva a 
expressão do gene da γglobina 
 Crianças apresentam uma resposta HbF mais robusta à hidroxiureia que adultos 
 Câncer e leucemia foram relatados em pacientes com doença falciforme tratada com hidroxiureia, mas não se sabe 
se a incidência é maior do que na população em geral 
Transfusão De Hemácias 
 As transfusões agudas de eritrócitos podem salvar vidas, e as transfusões crônicas reduzem a incidência e a gravidade 
da maioria das complicações da anemia falciforme 
Tratamento Das Complicações Comuns 
 EPISÓDIOS DOLOROSOS 
o Os pilares do manejo da dor são a reposição de líquidos e a analgesia com opioide 
o A chave para o manejo bem-sucedido da dor é o tratamento e dosagem individualizados, levando em 
consideração o manejo da dor anterior, e uso prévio de opioides 
 AVC 
o Após a estabilização e a transfusão inicial, as transfusões de hemácias crônicas reduzem a possibilidade 
de recorrência 
o O manejo a longo prazo do AVC hemorrágico - não se sabe se a transfusão reduz sua recorrência 
 SINDROME TORÁCICA AGUDA 
o Os tratamentos rotineiros para a síndrome torácica aguda incluem, inicialmente, broncodilatadores, 
espirometria, agentes antimicrobianos empíricos usados em pneumonias adquiridas na comunidade e 
suplementação com oxigênio quando a hipóxia for observada através do monitoramento contínuo ou 
frequente da saturação de oxigênio 
o Os analgésicos opioides são frequentemente necessários, mas suas dosagens devem ser tituladas com 
cuidado, para prevenir a depressão respiratória e a piora da hipóxia 
o A transfusão de sangue é o pilar do tratamento quando o paciente sofre de hipóxia, desenvolve 
desconforto respiratório, apresenta uma queda clinicamente significativa no hematócrito ou na contagem 
plaquetária ou mostra algum sinal de falência múltipla de órgãos, como distúrbios na atividade mental, 
rabdomiólise e insuficiência renal ou hepática 
 OSTEONECROSE E DOENÇA ÓSSEA 
o A redução da carga, o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e a fisioterapia - pontos principais 
do tratamento conservador, mas não retardam a progressão da osteonecrose e da doença óssea 
o A artroplastia total do quadril pode ter sucesso, mas cerca de 1/3 das próteses falham em 4 ou 5 anos 
 PRIAPISMO 
o O tratamento conservador do priapismo inclui analgésicos, hidratação e transfusões 
o O tratamento cirúrgico, que deve ser considerado após 24 ou 48 horas, inclui a criação de desvios entre 
os corpos cavernosos e os esponjosos 
 HIPERTENSÃO PULMONAR 
o Pacientes com anemia falciforme devem ser rastreados por ecocardiografia para a presença de 
hipertensão pulmonar devido à importância prognóstica 
o Em indivíduos sintomáticos, o uso da hidroxiureia, transfusões de hemácias, o sildenafil, o bosentan e o 
epoprostenol foram utilizados, mas não foram realizados ensaios controlados que comprovem sua eficácia 
em pacientes acometidos pela anemia falciforme 
 DOENÇA RENAL 
o Em um pequeno estudo aleatório, o tratamento com 25 mg/dia de captopril por 6 meses levou a uma 
redução de 37% da microalbiminúria, comparada a um aumento de 17% nos pacientes tratados com 
placebo 
o A diálise e o transplante renal são usados no estágio final da nefropatia falciforme, mas apresentam 
desfechos menos favoráveis do que em outros tipos de insuficiência renal 
 CIRURGIA E ANESTESIA 
o A transfusão de sangue pré-operatória deve ser usada em todas as cirurgias que exigem anestesia geral, 
assim como em alguns outros procedimentos cirúrgicos 
o A transfusão simples para que um hematócrito acima de 30% seja atingido antes da cirurgia é tão eficaz 
na prevenção de complicações pós-operatórias quanto a exsanguinotransfusão e causa menos 
complicações relacionadas ao procedimento transfusional 
o Os acessos implantáveis e os cateteres apresentam altos riscos de complicação na anemia falciforme, 
incluindo trombose dos grandes vasos e bacteremia 
 TRANSPLANTE DE CÉLULA-TRONCO HEMATOPOÉTICA 
o Pode curar a anemia falciforme, mas apenas cerca de 10% dos pacientes possuem doadores compatíveis 
PROGNÓSTICO 
 A expectativa média de vida dos pacientes com anemia falciforme nos Estados Unidos é de 50 a 60 anos