Resumo- Doença de Huntington

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Doença de Huntington
Caroline Fernandes
Introdução: Doença neurodegenerativa progressiva, autossômica dominante caracterizada por movimentos coreicos, declínio cognitivo e alterações comportamentais. É causada por uma expansão da repetição CAG no gene da Huntingtina (HTT), que codifica a proteína Huntingtina com uma expansão de glutaminas (poliQ), sendo por isso incluída no grupo de doenças de expansão de poliQ, como a ATX3.
A idade média de aparecimento dos sintomas é de 40 anos e o tempo de sobrevida: 15-20 anos. “Coreia hereditária”, “Coreia progressiva crônica”, “Coreia de Huntington” é considerada a doença monogênica de causa neurológica mais comum no mundo. Sendo uma doença de características motoras, cognitivas e comportamentais. 
	Epidemiologia: Doença rara: estima-se que afete 5-10/100.000. Possui prevalência variável - mais comum em descendentes europeus, porém, semelhante entre homens e mulheres. Unindo diagnósticos genéticos e clínicos, a prevalência de casos de 10,6 - 13,7:100.000 ou 1 : 7300. 
· 5,7/100.000 - Europa Ocidental, América do Norte e Australianos
· 0,40/100.000 - Ásia 
· Prevalência mais elevada: populações isoladas da região do Lago Maracaibo na Venezuela → 700/100.000.
· Outras áreas de alta prevalência incluem a Tasmânia, Escócia e Gales → efeito fundador
· Brasil: estima-se que 13.000 a 19.000 sejam portadores do gene e 65.000 a 95.000 sejam pessoas em risco (seus descendentes)
· 4,7-6,9 novos casos por milhão por ano em populações ocidentais.
· Mutações de novo que compreendem 5 a 8 % das situações eram excluídas das pesquisas epidemiológicas ↔ Aumento no número de diagnósticos. 
Houveram pesquisas que buscaram analisar a quantidade de repetições médias de CAG nos haplóides, a partir disso, identificaram que era mais prevalente na população europeia quando comparado com a África e leste asiático. 
Aparentemente, maior número de repetições CAG geram maior instabilidade germinativa (maior probabilidade de gerar descendentes com mais repetições), isso provoca um aumento nos casos de mutações de novo nas populações que possuem maior incidência dessas repetições (europeias)
	Evolução: Na DH nós podemos observar em alguns pacientes um padrão de sintomas em um período “pré-manifestação” que geralmente acontece 15 anos antes do paciente ter os sintomas característicos da DH na fase adulta. Esses sintomas do período “pré-manifestação” são caracterizados por mudanças sutis no atividade motora, cognitiva e comportamental. Porém, uma vez que os sinais e sintomas característicos da DH aparecem o paciente progride para um quadro mais complicado. Em muitos casos, esses pacientes falecem após 18 anos do início da doença, exceto os casos de morrem por outros motivos.
Aspectos genéticos: A mutação responsável pela DH é constituída por uma expansão contínua de repetições do tripleto CAG, que se localiza perto do terminal 5’ do éxon 1 (região codificante) do gene HTT. 
Este gene contém 67 éxons e está localizado no braço curto do cromossomo 4 (4p16.3). 
A patologia transmite-se de forma autossômica dominante. O alelo normal transmite-se de geração em geração segundo as regras de hereditariedade Mendeliana, sendo que cerca de 5 a 8% das mutações são mutações de novo.
O alelo mutante é instável durante a meiose, alterando o seu comprimento na maioria das transmissões intergeracionais, com um aumento de 1-4 unidades - 73% das vezes - (fenômeno de antecipação) ou decréscimo de 1-2 unidades do tripleto CAG (27% das vezes). Em casos raros podem ocorrer expansões maiores associadas à transmissão paterna, o que reflete uma maior taxa de mutação durante a espermatogênese (Viés de transmissão parental).
Produção da proteína da Huntingtina mutante (mHtt) - dobramento inadequado da proteína e sua agregação ↔ Longos tratos de poliglutamina. 
■ Doença de Huntington: ≥40 repetições (média de 46) e variante juvenil: 70 - 121 repetições.
	Obs: A presença de dois alelos mutantes não influencia na gravidade da doença (Doença autossômica dominante pura), o comprimento da cauda de CAGs sim! ↑CAG ↑Manifest. precoce.
Pacientes homozigotos parecem ter um início mais precoce da doença, assim como uma progressão mais rápida, no chamado efeito gene dosage, apesar de terem um fenótipo semelhante aos heterozigotos.
Patogênese: Éxon 1 da HTT → Acúmulo de fragmentos da proteína Huntingtina; 
· Disfunção sináptica;
· Toxicidade mitocondrial e estresse oxidativo; 
· Deterioração do transporte axonal;
· Excitotoxicidade;
· Morte celular.
Neuropatologicamente, a DH caracteriza-se por uma atrofia gradual do striatum (núcleo caudado e putamen). É válido ressaltar que o grau de atrofia estriatal também se correlaciona com a degeneração de estruturas cerebrais não-estriatais. 
Achado patológico característico → Perda de neurônios espinhais médios e pequenos, iniciando na cabeça dorso-medial do núcleo caudado, até a parte ventrolateral do corpo estriado;
■ Morte neuronal (GABAérgicos) → Perda do efeito inibitório → Movimentos involuntários;
■ Progressão da doença → Afecção de outros neurônios → Bradicinesia e rigidez;
Manifestações clínicas:
Manifestações clínicas mais características:
· Transtorno de movimentos involuntários → Coreia
· Deficiência de movimentos voluntários → Incoordenação e bradicinesia
* Unified Huntington's Disease Rating Scale™: Avalia: função motora, cognição, comportamento e capacidade funcional
Problemas de atenção, planejamento, aprendizado, iniciação, desinibição e impulsividade, além de lentificação da cognição, falta de noção das deficiências e desengajamento social; Manifestações parecidas com as de patologias estriado-subcorticais do cérebro.
	Desordens neuropsiquiátricas não tão consistentes quanto as motoras e cognitivas; Podem incluir mais comumente: Depressão; Irritabilidade; Apatia; Depressão delirante ou psicose semelhante à esquizofrenia; Problemas do lobo frontal ou de função executiva.
Primeiros sinais são muito sutis: Pequenas alterações na execução de movimentos diários e poucos movimentos involuntários; Declínio da capacidade cognitiva; Irritabilidade; Apatia; Depressão; Distúrbios sexuais; Existe, portanto, uma progressão lenta, com piora gradativa da sintomatologia.
Nos estágios mais avançados → Bradicinesia, rigidez severa e demência. Ademais, outros sintomas observados: Caquexia; [+] dos níveis de corticosteróides; [-] dos níveis de testosterona; Diabetes Mellitus (10% ~ 25%);
Em pacientes jovens: Bradicinesia; Tremores; Rigidez; Distonia; Coreia → Ausente; Ataques epilépticos → Crianças. 
Diagnóstico: O diagnóstico da doença de Huntington tem como base a clínica, mas também pode ser realizado através de outros métodos como o diagnóstico genético para confirmação, pré-implantacional, teste genético preditivo e o pré-natal.
O diagnóstico de Huntington é feito a partir dos sinais clínicos típicos, uma história familiar (caso exista) e confirmado por testes genéticos. Esses testes envolvem mapear e analisar as expansões genéticas características da doença, com alta precisão.
Contudo, existem algumas doenças em que pode se fazer necessário realizar diagnóstico diferencial. Entre as doenças genéticas, temos aquelas neurodegenerativas oriundas da mutação do gene C9orf72, como a Demência Frontotemporal e Esclerose Lateral Amiotrófica, e também a ataxia espinocerebelar tipo 17. Essas duas são as primeiras fotocópias a serem investigadas. 
Teste genético: Achado de expansão de CAG ≥36 no HTT (Sensibilidade de 98,8% e Especificidade de 100%) - PCR.
Quem deve ser testado? O teste genético é indicado para pacientes adultos sintomáticos com sinais motores típicos de Huntington, com ou sem história familiar. 
Ele também é indicado em crianças com uma história familiar positiva associada a indícios consistentes de Huntington precoce, por exemplo: declínio no desempenho escolar, convulsões, disfunções motoras orais, rigidez e distúrbios de marcha (dois ou mais sinais);
Para evitar um diagnóstico equivocado ou teste prematuro, é recomendado o acompanhamento com neurologista em maisde uma ocasião, em intervalos de 6 a 12 meses. (Caso os sinais sejam confirmados pelo neuro, a criança pode ser testada).
CASO ESPECIAL 1: Em casos de pacientes sem história familiar, a confirmação genética possui consequências nos familiares em risco, o que demanda aconselhamento genético para planejamento familiar e nas implicações sobre as crianças. 
CASO ESPECIAL 2: É relatado na literatura que, em pacientes com fenótipo de Huntington, o teste genético de expansão pode vir negativo em até 12% dos casos. Nesses casos, devemos atentar para as fenocópias da doença. 
Obs: Apenas 5% das pessoas em risco escolhem fazer o teste pelas implicações destes.
A partir de relatos da literatura, identificamos que aproximadamente 15% dos indivíduos assintomáticos com história familiar positiva de Huntington buscam o teste preditivo para saberem se portam a expansão típica da doença.
Vale ressaltar que os pacientes devem ser informados que o teste em si não determina a idade de manifestação da doença nem outros fatores clínicos desta. Ainda, o teste preditivo está associado ao risco de efeitos psicológicos, tanto para resultados positivos ou não.
Sobre o teste pré-natal, ele é disponibilizado caso os pais sejam portadores da expansão de CAG. Contudo, ele é indicado apenas em casos de interrupção da gravidez. Caso contrário, seria a mesma situação de testar uma criança assintomática, o que não é recomendado.
Por fim, não há recomendação de utilizar a história familiar e a análise quantitativa das repetições como base para fazer predições clínicas individuais. 
	Tratamento: Infelizmente ainda não há um tratamento preventivo, curativo ou capaz de interromper a evolução da DH. Assim, essa permanece uma doença neurodegenerativa progressiva. As medidas terapêuticas adotadas são de suporte e buscam reduzir os danos e garantir conforto ao paciente. Segundo a European Huntington's Disease Netword, o tratamento engloba estratégias individualizadas, pois dependem do estágio da doença e do contexto familiar em que o paciente está inserido. As terapêuticas envolvem os principais distúrbios que acometem o paciente ↔ Tto multidisciplinar. 
Distúrbios comportamentais:
· Tratamento convencional
· Inibidores seletivos da recaptação de serotonina: Sertralina
· Estabilizadores do humor: Carbamazepina
· Antidepressivos.
Biomarcadores clínico, cognitivo, neuroimagem e bioquímicos estão atualmente sendo investigados por seu potencial no uso clínico e por seu valor no desenvolvimento de tratamentos futuros para pacientes, também podendo ser usados em combinação para fornecer uma informação mais completa. 
	Existem algumas escalas de avaliação como a Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS), porém elas são subjetivas, suscetíveis a viés e afetadas variabilidade entre avaliadores.// Avaliações quantitativas - como variabilidade da força de preensão e medidas de força da língua - são utilizadas em ensaios de drogas para DH.
Biosampling: o soro ou plasma de pacientes, outros componentes: como eritrócitos, plaquetas e leucócitos também são fontes potenciais de biomarcadores periféricos de Huntington.
Medidas como eletroencefalografia também foram avaliadas. Alterações potenciais relacionadas ao sistema motor e somatossensoriais foram relatadas.
Estudos observacionais longitudinais, incluindo PREDICT-HD (1700 participantes com conclusão estimada em 2023) e TRACK-HD, identificaram um grande número de biomarcadores potencialmente úteis que estão atualmente sendo avaliados. 
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