GENÉTICA - MORFOGÊNESE E ANOMALIAS CONGÊNITAS

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Resumo aula
GENÉTICA - MORFOGÊNESE E ANOMALIAS CONGÊNITAS
· DISMORFOLOGIA CLÍNICA:
· Estudo dos diferentes padrões morfologicamente. 
· Estudos dos defeitos congênitos de nascimento que alteram a formação ou a forma de uma ou mais partes do corpo da criança recém – nascida.
· Alguma coisa ocorre que os mecanismos moleculares e celulares não funcionam adequadamente e tem – se então modificações morfológicas desses indivíduos.
· Pega – se uma característica que sai do padrão normal e a partir dela se consegue inferir qual é o padrão normal, como é a formação do padrão normal. Tem a finalidade de entender a contribuição tanto dos genes anormais quanto de fatores não – genéticos e das influências ambientais. 
· Fenótipo é o que enxergamos, é a característica física. O fenótipo é uma interação genótipo + ambiente. É o que se tem dentro do genoma + os fatores ambientais os quais esse material genético está submetido, tanto dentro da célula quanto fora do organismo.
· Objetivos clínicos:
· Diagnosticar uma criança com defeitos congênitos;
· Sugerir futuras avaliações diagnósticas;
· Dar informações de prognóstico sobre a extensão das consequências que se pode esperar;
· Desenvolver plano para conduzir as complicações esperadas;
· Fornecer à família compreensão das causas das malformações;
· Fornecer o risco de recorrências aos pais e familiares.
· Para atingir os objetivos clínicos:
· Adquirir e organizar os dados do paciente, a história familiar;
· Adquirir e organizar dados clínicos e básicos divulgados na literatura científica.
· DEFEITOS CONGÊNITOS:
1. MALFORMAÇÕES:
· Anormalidades dentro de um ou mais grupos genéticos operantes no desenvolvimento.
· Exemplo: 
· Malformações de polidactilia e sindactilia.
· Relacionada com a mutação gênica.
· A quantidade de dedos é maior do que o padrão ou a não divisão dos dedos. Os tecidos deveriam ter sido destruídos para a separação dos dedos, o que não ocorre. 
· Alteração na expressão do gene que causa essa característica morfológica.
2. DEFORMAÇÕES:
· Causadas por fatores externos, influenciam fisicamente o feto durante o desenvolvimento.
· São causadas por fatores externos, ou seja, fatores ambientais alheios ao material genético. Esses fatores ambientais podem ser do microambiente celular ou pode ser da exposição materna a um fator exógeno.
· Exemplo:
· Artrogripose congênita.
· Se consegue corrigir depois com o uso de aparelhos ortopédicos. 
· Pode ter ocorrido que a criança dentro do útero materno a criança não tenha tido espaço suficiente para que os membros fossem se desenvolvendo dentro da normalidade. 
3. DISRUPÇÕES:
· Destruição de tecidos fetais normais e insubstituíveis.
· Exemplo:
· Perda de tecido.
· Tecidos que são necessários para a formação de um membro, eles são destruídos.
· Contribuição relativa dos fatores para os defeitos congênitos:
· Variantes do número de cópias:
· Equivalem a 10%
· Multifatorial:
· Correspondem a 40%
· Teratógeno:
· Correspondem a 5%
· É algum agente que causa malformação no momento da embriogênese. É um agente que ultrapassa a barreira placentária e atinge o organismo que está sendo formado.
· Desequilíbrio cromossômico:
· Correspondem a 25%
· Indivíduos que por algum problema na meiose acabam carregando cromossomos a mais ou a menos no seu material genético.
· Defeitos monogênicos:
· Correspondem a 20%
· São defeitos em apenas um gene.
· Apenas um gene alterado é capaz de ter como consequência esses defeitos congênitos.
· DESEQUILÍBRIO CROMOSSÔMICO
· Síndrome de Patau - Trissomia do 13:
· Possui 3 cromossomos 13
· Qualquer desequilíbrio na quantidade de material genético dentro do nosso organismo prejudica toda a homeostase do nosso corpo.
· 47, XX ou XY + 13
· Malformações diversas e graves, retardo mental, baixo peso, malformações cardíacas. Os tecidos mais afetados são o cardíaco e o sistema nervoso.
· Síndrome de Edwards – Trissomia do 18:
· 47, XX ou XY + 18
· Síndrome de Down – Trissomia do 21:
· Existem três formas do cromossomo 21 se triplicar dentro da célula.
· A ocorrência da doença é maior.
· Baixa estatura, face achatada, fenda palpebral oblíqua, pele abundante no pescoço.
· DEFEITOS MONOGÊNICOS
· Síndrome de Waardenburg:
· Gene envolvido PAX3.
· É uma mutação nesse gene envolvido.
· Tem um desenvolvimento intelectual normal, porém tem algumas características fenotípicas que levam a interpretação da síndrome.
· Olhos azuis cristalinos é uma das características dessa síndrome.
· Não é uma síndrome incapacitante.
· Pode ser que o indivíduo não desenvolva todas as características da síndrome.
· TERATÓGENO
· Síndrome da Talidomida 
· Droga que era receitada para diminuir os enjôos das gestantes, porém não se sabia que afetava o feto.
· Ela age entre a quarta e oitava semana de gestação.
· Membros curtos, defeitos auditivos, focomelia, ausência de orelhas.
· Síndrome Fetal Retinóide:
· Uso da isotretinoína, agindo nas primeiras semanas de gestação.
· É uma droga utilizada para combater as espinhas na dermatologia. Não pode ser utilizado em gestante, pois afetam o período embrionário na gestação.
· Ausência ou malformação das orelhas, malformação cardíaca, alterações renais, retardo mental.
· Síndrome do Alcoolismo Fetal:
· É uma das piores.
· Afeta o sistema nervoso central e retardo mental.
· MULTIFATORIAL
· 40% dos principais defeitos congênitos não tem causa justificável, ou seja, podem ser várias causas ao mesmo tempo.
· Recorrem em famílias de crianças afetadas X população em geral
· Consideradas doenças multifatoriais
· Exemplo: Lábio leporino com ou sem palato fendido e defeitos congênitos cardíacos.
· PLEIOTROPIA
· Um mesmo gene pode determinar várias características diferentes.
· Defeitos congênitos pleiotrópicos: gene mutante ou teratógeno.
· Eles podem ser divididos em:
· Síndrome: Coleção de anormalidades em paralelo. Coleção de características fenotípicas que fecha uma determinada doença. Vários problemas acontecem ao mesmo tempo por um único motivo, que pode ser um gene mutado ou a exposição a um teratógeno.
· Sequência: Único órgão afetado e a perturbação causa defeitos secundários. Um problema dá origem a outros.
· SÍNDROME PLEIOTRÓPICA:
· Síndrome de displasia brânquio – otorrenal:
· Autossômica dominante, um único gene envolvido.
· Gene envolvido: EYA1, esse gene é capaz de causar uma má formação no rim e também nas orelhas. É uma proteína fosfatase que atua nesses locais.
· SEQUÊNCIA:
· Sequência de Robin:
· Restrição do crescimento mandibular. Isso se dá antes da nona semana de gestação.
· As consequências dessa mandíbula menor são a língua ficar em uma posição errônea, interferindo no fechamento normal dos processos palatinos.
· Hipoplasia de mandíbula e obstrução do palato pela língua. A posição da língua causa uma deformação no palato, ficando esse palato em forma de U.
· Um problema acaba acarretando em outros.
· COMO UMA ÚNICA CÉLULA É CAPAZ DE SE TRANSFORMAR EM UM ANIMAL MADURO?
· Existe uma sequência de manifestações genéticas para que isso aconteça.
· Dentro da nossa célula, na mitocôndria o material genético é o regente de tudo, ele carrega a informação.
· Os sinais celulares e genes + fatores ambientais -> DESENVOLVIMENTO.
· GENOMA – FONTE PRIMÁRIA DA INFORMAÇÃO
· A partir dele formam – se as proteínas e RNAs não codificantes.
· Esses dois eles são capazes de reger todos os fatores:
· Crescimento
· Migração
· Diferenciação
· Apoptose: Morte celular programada.
· FATORES AMBIENTAIS
· Perturbações no ambiente celular – desenvolvimento anormal
· Exemplo:
· Teratógenos: Alteração na morfologia do organismo. Age na formação do embrião.
· Mutágenos: Alteração no DNA. Vai direto no material genético, dentro das células. Alterações hereditárias que podem levar a defeitos congênitos ou outras doenças.
· TERATÓGENOS HUMANOS
· Medicamentos;
· Doenças maternas;
· Infecções congênitas;
· Radiações (também são mutágenos, causam malformações no feto e no DNA tanto da mãe quanto no feto, a chance do segundo filho ter uma malformação égrande);
· Substâncias químicas;
· Álcool, fumo, cocaína.
· CRESCIMENTO E MORFOGÊNESE
· Durante o desenvolvimento as células:
· Dividem – se: Proliferação
· Adquirem novas funções ou estruturas: Diferenciação
· Movimentam – se no embrião: Migração
· Sofrem morte celular programada: Apoptose
· A terceira e quarta semana são as fases mais perigosas para ocorrer má formação, onde as consequências são as piores.
· EMBRIOGÊNESE HUMANA
· PROCESSOS IMPORTANTES DO DESENVOLVIMENTO:
· Crescimento: 
· Múltiplas divisões celulares (mitose).
· Aumento de volume das células.
· Morfogênese:
· Conjunto de movimentos de territórios celulares que tomam posições uns em relação aos outros, dependendo das estruturas que originam.
· Origem das 3 camadas embrionárias.
· Diferenciação celular:
· Especialização estrutural e bioquímica de células da ectoderme, da endoderme e da mesoderme com o objetivo de desempenharem funções específicas.
· Os diferentes tecidos inter – relacionam – se, formando órgãos e sistemas de órgãos.
· FASE EMBRIONÁRIA – 4º A 8º SEMANA:
· Início do sistema nervoso;
· Estabelecimento do plano corporal básico;
· Organogênese;
· Defeitos do tubo neural. Eles são os mais comuns e mais devastadores, são os que causam fenotipicamente mais prejuízo, intelectualmente também.
· Maior causa de natimortos
· Maioria consiste em defeitos isolados de causas desconhecidas
· Alguns são defeitos de genes únicos com expressão pleiotrópica
· Alguns distúrbios cromossômicos
· Alguns teratógenos
· ANENCEFALIA:
· Ausências: Prosencéfalo, meninges, calota craniana e pele;
· 2/3 do sexo feminino.
· ESPINHA BÍFIDA:
· Falha de fusão dos arcos vertebrais, normalmente na região lombar;
· Vários graus;
· DEFICIÊNCIA MATERNA DE ÁCIDO FÓLICO:
· É um componente importante na formação do sistema nervoso central;
· Mutação no gene C677T, intensifica o impacto da deficiência do ácido fólico.
· FASE EMBRIONÁRIA:
· Envolve:
· Maturação;
· Diferenciação dos componentes dos órgãos.
· O desenvolvimento não cessa com o nascimento:
· Encéfalo;
· Membros.
· DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS GERMINATIVAS:
· Compartimento de células germinativas:
· Sofrem gametogênese e meiose;
· O imprinting epigenético sexo – específico acontece nessa hora. Na hora que as células germinativas começam a se diferenciar, precisa então que já tenha ocorrido a definição de quais genes, quais alelos vão funcionar no organismo, se materno ou paterno. É epigenético porque é a metilação da região promotora do gene.
· DIFERENCIAÇÃO CELULAR:
· Processo irreversível: Determinação. Para que tecido a célula vai trabalhar
· O que diferencia a expressão gênica em cada tecido?
· Alterações epigenéticas atuam para que a célula se diferencia nos vários tipos de tecidos, precisa que aconteça toda a questão de metilação para que desligue os genes que não se quer em determinado tecido e libere genes que precisam trabalhar em um tecido.
· MECANISMOS CELULARES E MOLECULARES NO DESENVOLVIMENTO
· Mecanismos fundamentais:
· Regulação dos genes por fatores de transcrição;
· Sinalização de uma célula para outra por contato direto e por morfógenos;
· Indução de forma e polaridade da célula;
· Movimentação celular;
· Morte celular programada.
1. Regulação dos genes por fatores de transcrição:
· Um dos mecanismos moleculares e celulares que precisam atuar na embriogênese e na morfogênese são os fatores de transcrição.
· Se não houver uma sintonia entre os componentes, não ocorre a transcrição.
· Simpolidactilia:
· Gene HOXB13, ganha uma adição do aminoácido alanina na hora da formação da proteína.
· Malformação dos dedos em diferentes graus.
· Genes HOX: Determinam a identidade regional ao longo de eixos corporais específicos durante o desenvolvimento. Eles codificam para proteínas que conseguem especificar o posicionamento dos membros dentro do organismos, de como eles devem se comportar.
2. Fatores morfogenéticos e a sinalização de célula para célula:
· Sinalização:
· Pode ocorrer das células perderem essa sensibilidade de identificar o toque como sinal de parada de proliferação celular, quando isso ocorre pode ser pelo fato dos receptores da membrana estarem alterados.
· Precisa de um receptor de superfície celular e uma molécula ligante.
· Exemplo: Fatores de crescimento de fibroblasto e seus receptores
· Servem como ligantes para receptores tirosina aquinase;
· Anormalidades nos receptores causam doenças.
· Morfógeno:
· Qualquer substância capaz de especificar destinos celulares diferentes em função de diferenças em sua concentração, geralmente associados a gradientes de concentração.
· É uma proteína que vai sinalizar para a célula onde ela deve ir.
· Proteína SHH: Família de proteínas que transmite as informações necessárias para o embrião se desenvolver adequadamente.
· Atuam na formação do tubo neural 
· A expressão da proteína SHH pelos notocórdio e placa do assoalho do tubo neural gera um gradiente que induz e organiza os diferentes tipos de células e tecidos no encéfalo e na medula espinal.
· Atuam na formação dos membros
· Criam uma zona de atividade polarizadora e essa zona é o que vai definir que é um gradiente de concentração da proteína que vai sinalizando para as células onde elas devem se posicionar.
· Uma mutação neste gene pode trazer características fenotípicas distintas.
3. Forma e organização celular:
· Proteína SHH, elas também estão presentes. 
· Inatividade de um dos fatores dos cílios primários. 
· Tem – se uma perda de sinal na hora de sinalizar para a organização da célula.
· Ocorre uma proliferação exacerbada de células nos cílios, formando então os cistos (doença renal policística).
· 
4. Migração celular (movimentação celular programada):
· Mutação gene L1S1: Perda de função.
· As ondas progressivas de migração dos neurônios corticais não ocorrem de modo organizado devido à redução na velocidade de migração.
5. Morte celular programada (apoptose):
· São necessários períodos de remodelagem dos tecidos durante a morfogênese: Separação dos dedos individuais, perfuração da membrana anal e coanal, comunicação entre útero e vagina.
· Síndrome de DiGeorge: Deleção do gene TBX1 – defeitos cardíacos.