Hemopoiese: Produção de Células Sanguíneas

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HEMOPOIESE- HEMATOPOIESE 
Processo de regular a produção continua de 
células do sangue 
MEDULA ÓSSEA 
A medula óssea é um tecido conjuntivo 
vascularizado e de consistência gelatinosa 
localizado no interior das cavidades 
medulares dos ossos, é ricamente 
preenchida com células que são 
responsáveis pela hemopoese. 
A cavidade medular dos ossos longos e os 
interstícios entre as trabéculas das áreas de 
tecido ósseo esponjoso abrigam o tecido 
celularizado, macio, gelatinoso e altamente 
vascularizado que é a medula. 
A medula óssea está separada do tecido 
ósseo pelo endósteo (composto por células 
osteoprogenitoras, osteoblastos e ocasionais 
osteoclastos). 
A medula óssea constitui cerca de 5% do 
peso corporal total. Ela é responsável pela 
formação das células sangüíneas 
(hemopoese) e por sua liberação no sistema 
circulatório, e essa função é realizada desde 
o quinto mês de vida pré-natal até quando a 
pessoa morre. A medula óssea também 
proporciona um microambiente para grande 
parte do processo de maturação de linfócitos 
B e inicialmente para a maturação dos 
linfócitos T. 
A medula de um recém-nascido é chamada 
de medula vermelha devido ao grande 
número de eritrócitos que estão sendo 
produzidos ali. Aos 20 anos de idade, as 
diáfises dos ossos longos contêm apenas a 
medula amarela, por conta do acúmulo de 
grande quantidade de tecido adiposo e à 
ausência de hemopoiese na diáfise destes 
ossos. 
 
 
O suprimento vascular da medula óssea é 
derivado das artérias nutridoras que 
penetram na diáfise através dos forames 
nutrícios, túneis que partem da superfície 
externa do osso até a cavidade medular. 
Essas artérias entram na cavidade medular e 
originam vários e pequenos vasos na sua 
periferia que se dão origem a numerosos 
ramos tanto em direção central — para a 
medula, quanto em direção periférica — para 
o osso cortical. Os vasos que entram no 
osso cortical são distribuídos através dos 
canais de Havers e de Volkmann para nutrir 
o tecido ósseo compacto. 
Os ramos dirigidos centralmente enviam o 
sangue para a extensa rede de grandes 
sinusóides. Esses sinusóides drenam para 
uma veia central longitudinal, que é drenada 
por veias que deixam o osso através do 
forame nutrício. 
Sabendo que as veias são menores que as 
artérias, e isso estabelece uma alta pressão 
hidrostática nos sinusóides, prevenindo 
assim o seu colapso. 
As veias, as artérias e os sinusóides formam 
o compartimento vascular, e o espaço entre 
eles é preenchido com ilhotas de células 
hemopoiéticas, de conformação pleomórfica, 
que se misturam umas com as outras, 
formando o compartimento hemopoiético 
Os sinusóides são revestidos por células 
endoteliais e são rodeadas por delgadas 
malhas de fibras reticulares e um grande 
número de células reticulares adventiciais. 
Prolongamentos das células reticulares 
adventiciais tocam a esparsa membrana 
basal das células endoteliais, cobrindo uma 
grande porção da superfície sinusoidal. 
Prolongamentos adicionais dessas células 
partem para longe dos sinusóides e ficam em 
contato com prolongamentos semelhantes 
de outras células reticulares adventiciais, 
formando uma rede tridimensional, 
circundando os cordões de hemopoiese (ou 
ilhotas hemopoiéticas) 
As ilhotas de células hemopoiéticas são 
constituídas de células sangüíneas em vários 
estágios de maturação, como tbm 
macrófagos que não somente destroem os 
núcleos expulsos dos precursores dos 
eritrócitos, as células malformadas, e o 
citoplasma em excesso de algumas células, 
mas também regulam a diferenciação e 
maturação das células hematopoiéticas, 
além de transferir ferro aos eritroblastos em 
desenvolvimento para que este seja utilizado 
na síntese da porção heme da hemoglobina. 
Freqüentemente, os prolongamentos dos 
macrófagos penetram nos espaços entre as 
células endoteliais e entram no lúmen 
sinusoidal. 
Conforme as células reticulares adventícias 
vão armazenando lipídios em seus 
citoplasmas, elas começam a se assemelhar 
a células adiposas. O volume ocupado por 
estas grandes células reduzem o 
compartimento hemopoiético em tamanho, 
transformando a medula vermelha em 
medula amarela. 
 
 
 
HEMOPOIESE PRÉ-NATAL 
Antes do nascimento, a hemopoese é 
subdividida em quatro fases: 
Mesoblástica, 
Hepática 
Esplênica 
Mieloide 
A formação das células sangüíneas começa 
2 semanas após a concepção (fase 
mesoblástica) no mesoderma associado ao 
saco vitelínico, é as células mesenquimais se 
agregam em aglomerados que são as ilhotas 
sangüíneas. As células periféricas destas 
ilhotas formam a parede do vaso, e as 
demais células tornam-se eritroblastos, que 
se diferenciam em eritrócitos nucleados. 
A fase mesoblástica começa a ser 
substituída pela fase hepática por volta da 
sexta semana de gestação. Os eritrócitos 
ainda possuem núcleo, e os leucócitos 
aparecem por volta da oitava semana de 
gestação. A fase esplênica começa durante 
o segundo trimestre, e tanto a fase hepática 
quanto a fase esplênica continuam até o final 
da gestação. 
A hemopoiese começa na medula óssea 
(fase mielóide) por volta do final do segundo 
trimestre. À medida que o sistema 
esquelético continua a se desenvolver, a 
medula óssea assume um papel cada vez 
maior na formação das células sangüíneas. 
Embora o fígado e o baço não sejam tão 
ativos na hemopoese pós-natal, eles podem 
voltar a formar novas células sangüíneas, 
caso seja necessário. 
 
 
 
 
HEMOPOIESE PÓS-NATAL 
A hemopoese pós-natal ocorre quase que 
exclusivamente na medula óssea. 
Pelo fato das células sangüíneas possuírem 
um tempo de vida limitado, elas devem ser 
constante e continuamente substituídas. Esta 
substituição é realizada pela hemopoiese, 
começando a partir de uma população 
comum de células-tronco na medula óssea. 
Diariamente, mais de 1011 células 
sangüíneas são produzidas na medula para 
substituir as células que deixam a corrente 
circulatória, morrem, ou são destruídas. 
Na hemopoese, as células-tronco sofrem 
várias divisões celulares e se diferenciam 
através de muitos estágios intermediários, e 
ai sim originando finalmente as células 
sangüíneas maduras 
Todo o processo é regulado por vários 
fatores de crescimento que atuam em 
diferentes etapas para controlar os tipos de 
células formadas e sua taxa de formação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CÉLULAS-TRONCO, CÉLULAS 
PROGENITORAS E CÉLULAS 
PRECURSORAS 
As células menos diferenciadas entre as 
células responsáveis pela formação dos 
elementos figurados do sangue são as 
células-tronco; as células-tronco dão origem 
às células progenitoras, tendo sua origem 
formada pelas células precursoras. 
Células-tronco são caracterizadas por: 
(1) capacidade de autorrenovação, 
(2) capacidade de produzir ampla variedade 
de tipos celulares 
(3) capacidade de reconstituir o sistema 
hemocitopoético quando injetadas na medula 
de camundongos letalmente irradiados. 
Neste último caso, elas desenvolvem 
colônias de células hemocitopoéticas no 
baço dos camundongos receptores 
Todas as células sanguíneas se originam de 
células-tronco pluripotenciais 
hemopoiéticas, e elas são responsáveis por 
cerca de 0,1% da população de células 
nucleadas da medula óssea. Elas 
geralmente não sofrem mitoses, mas podem 
sofrer explosões de divisões celulares, 
originando mais célulastronco, como tbm 
dois tipos de células tronco 
multipotenciais hemopoiéticas : as 
unidades formadoras de colônias de 
linfócitos (CFU-Li) e as unidades formadoras 
de colônias de granulócitos, eritrócitos, 
monócitos e megacariócitos (CFUGEMM), 
previamente conhecidas como unidades 
formadoras de colônias do baço (CFU-S). 
Estas duas populações de células-tronco 
multipotenciais hemopoiéticassão 
responsáveis pela formação de várias 
células progenitoras. 
Tem sido demonstrado que todas as células do sangue 
são derivadas de uma única célula-tronco pluripotencial. 
Mais freqüentemente, as células isoladas dão origem a 
apenas eritrócitos ou eosinófilos, ou a um outro tipo de 
célula do sangue. 
As células de colônias de granulócitos, 
eritrócitos, monócitos e megacariócitos 
(CFU-GEMM) são predecessoras das 
linhagens de células mielóides (eritrócitos, 
granulócitos, monócitos e plaquetas) 
As células colônias de linfócitos (CFU-Li) são 
predecessoras das linhagens de células 
linfóides (células T e células B). 
Ambas as células-tronco hemopoéticas 
(pluripotenciais e multipotenciais) são 
semelhantes a linfócitos e constituem uma 
pequena fração da população de células 
nulas na corrente periférica 
A proliferação das células-tronco 
pluripotentes origina células-filhas com 
potencialidade menor – as células 
progenitoras multipotentes, que produzem as 
células precursoras 
As células progenitoras também parecem 
pequenos linfócitos, porém elas são 
unipotenciais. Sua atividade mitótica e 
diferenciação são controladas por fatores 
hematopoiéticos específicos. Estas células 
possuem somente uma limitada de auto-
renovação. 
As células precursoras se originam de 
células progenitoras e são incapazes de 
auto-renovação. Elas possuem 
características morfológicas específicas que 
é reconhecida como a primeira célula de 
uma linhagem em particular. As células 
precursoras sofrem divisão e diferenciação, 
finalmente dando origem a um clone de 
células maduras. À medida que as células 
progridem na maturação e na diferenciação, 
as células sucessoras se tornam menores, , 
sua trama de cromatina se torna mais densa, 
os nucléolos desaparecem, e as 
características morfológicas do citoplasma se 
aproximam daquelas das células maduras 
 
 
 
 
 
Uma visão panorâmica da hemocitopoese mostra que, neste processo, o potencial de 
diferenciação e a capacidade de autorrenovação diminuem gradualmente. A resposta mitótica 
aos fatores de crescimento alcança seu máximo no meio do processo; daí em diante, acentuam-
se as características morfológicas da célula e aumenta sua atividade funcional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FATORES DE CRESCIMENTO 
HEMOPOIÉTICOS (FATORES 
ESTIMULADORES DE COLÔNIAS) 
 
A hemopoiese é regulada por um número de 
citocinas e fatores de crescimento, como 
interleucinas, fatores estimuladores de 
colônias, proteína A inibidora de macrófagos 
e o fator steel. 
A hemopoese é regulada por numerosos 
fatores de crescimento produzidos por vários 
tipos celulares. Cada fator tem sua função 
específica sobre células-tronco, células 
progenitoras e células precursoras, 
geralmente induzindo rápidas mitoses, 
diferenciação, ou as duas. Alguns desses 
fatores de crescimento também promovem o 
funcionamento das células sanguíneas 
maduras. A maioria dos fatores de 
crescimento hemopoiéticos é de 
glicoproteínas. 
Três rotas são utilizadas para que os fatores 
de crescimento cheguem até suas células-
alvo: 
(1) transporte através da corrente sangüínea 
(como hormônios endócrinos); 
(2) secreção por células do estroma da 
medula óssea (células reticulares) nas 
proximidades das células hemopoiéticas 
(como hormônios parácrinos); 
(3) contato direto célula-célula (como 
moléculas sinalizadoras de superfície). 
Alguns fatores de crescimento — 
principalmente, o fator steel (também 
conhecido como fator de células-tronco), o 
fator estimulador de colônias de granulócitos-
monócitos (CSF-GM) e duas interleucinas 
(IL-3 e IL-7) — estimulam a proliferação de 
células-tronco pluripotenciais e 
multipotenciais, mantendo suas populações. 
 
Acredita-se que outras citocinas, como o fator 
estimulador de colônias de granulócitos (CSF-
G), o fator estimulador de colônias de 
monócitos/macrófagos (CSF-M), IL-2, IL-5, IL-
11, IL-12, a proteína α inibidora de macrófagos 
(MIP-α), e a eritropoetina, sejam responsáveis 
pela mobilização e diferenciação dessas 
células em células progenitoras unipotenciais. 
Os fatores estimuladores de colônias (CSFs) 
são também responsáveis pela estimulação 
da divisão celular e pela diferenciação de 
células unipotenciais das séries granulocítica 
e monocítica. 
A eritropoetina ativa as células da série 
eritrocítica, enquanto a trombopoetina 
estimula a produção de plaquetas. 
O fator steel (fator de células-tronco), atua 
em células-tronco pluripotenciais, 
multipotenciais e unipotenciais, ele é 
produzido pelas células reticulares 
formadoras do estroma da medula óssea e 
se encontra inserido nas suas membranas 
plasmáticas. E as células-tronco precisam 
entrar em contato com estas células 
estromais antes que elas se tornem 
mitoticamente ativas. 
Acredita que a hemopoese não possa 
ocorrer sem a presença de células que 
expressem os fatores de células-tronco, 
justificando a restrição da formação pós-natal 
das células do sangue apenas na medula 
óssea (e no fígado e baço, quando 
necessário). 
As células hemopoiéticas estão programadas 
para morrer por apoptose, a não ser que elas 
entrem em contato com fatores de crescimento, 
e essas células que estão morrendo apresentam 
uma agregação da cromatina em seus núcleos 
retraídos e um citoplasma de aspecto denso e 
granular. Em sua superfície celular, elas 
expressam macromoléculas que são 
reconhecidas por receptores da membrana 
plasmática de macrófagos. Estas células 
fagocitárias englobam e destroem as células em 
apoptose. 
Tem sido sugerido que existem fatores 
responsáveis pela liberação das células 
sanguíneas maduras (ou quase maduras) da 
medula. Estes supostos fatores ainda não 
foram caracterizados completamente, mas 
eles incluem interleucinas, fatores 
estimuladores de colônias (CSFs) e o fator 
steel 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ERITROPOIESE 
 
→A eritropoese, a formação de eritrócitos, 
está sob controle de várias citocinas, como o 
fator steel, IL-3, IL-9, CSF-GM e a 
eritropoietina. 
→É processo de produção e maturação de 
hemácias que ocorre na medula óssea em 
adultos normais e no baço ou fígado em 
fetos ou pacientes com anemias graves. 
O processo de eritropoiese, a formação de 
hemácias ou eritrócitos, gera enorme número 
de células cada dia, e por isso dois tipos de 
células progenitoras unipotenciais são 
formadas a partir das unidades formadoras 
de colônias de granulócitos, eritrócitos, 
monócitos e megacariócitos (CFU-GEMM): 
as unidades de explosão formadoras de 
eritrócitos (BFU-E) e as unidades formadoras 
de colônias de eritrócitos (CFU-E). 
Se a quantidade de eritrócitos circulantes é 
baixa, o rim produz uma alta concentração 
de eritropoietina, com presença de IL-3, IL-9, 
fator steel e fator estimulador de colônias de 
granulócitos-monócitos (CSFGM), induz as 
unidades formadoras de colônias de 
granulócitos, eritrócitos, monócitos e 
megacariócitos (CFU-GEMM) a se 
diferenciarem em eritrócitos (BFU-E). Estas 
células sofrem uma “explosão” (burst) de 
atividade mitótica, formando um grande 
número de colônias de eritrócitos (CFU-E) 
toda essa transformação requer a perda dos 
receptores para IL-3. 
 
 
 
 
 
A colônias de eritrócitos (CFU-E) requer uma 
baixa concentração de eritropoietina não 
somente para sua sobrevivência, mas 
também para a formação do primeiro 
precursor dos eritrócitos a ser reconhecido, o 
proeritroblasto. Os proeritroblastos e sua 
progênie formam agregados esféricos em 
torno dos macrófagos (“células enfermeiras”) 
que fagocitam os núcleos expulsos e os 
eritrócitos em excesso ou deformados. 
As “células enfermeiras” podem também 
fornecer fatores de crescimento para o 
processo deeritropoiese. 
Os três tipos de granulócitos são derivados 
de suas próprias células-tronco unipotenciais 
(ou bipotenciais, como no caso dos 
neutrófilos). Cada uma destas células-tronco 
é uma célula descendente da célula-tronco 
pluripotencial da unidades formadoras de 
colônias de granulócitos, eritrócitos, 
monócitos e megacariócitos (CFU-GEMM). 
Assim, a CFU-Eo, da linhagem eosinofílica, e 
a CFU-Ba, da linhagem basofílica, sofrem 
cada uma a sua divisão celular, gerando a 
célula precursora, ou seja, o mieloblasto. 
Os neutrófilos se originam de uma célula-
tronco bipotencial, a unidade formadora de 
colônias de granulócitos-macrófagos (CFU-
GM), cuja mitose produz duas células-tronco 
unipotenciais, a unidade formadora de 
colônias de granulócitos (CFU-G) da 
linhagem neutrofílica e a unidade formadora 
de colônias de macrófagos (CFU-M), 
responsável pela linhagem monocítica. De 
modo similar à CFUBa e à CFU-Eo, a 
unidade formadora de colônias de 
granulócitos (CFU-G0) se divide para dar 
origem a mieloblastos 
 
 
 
Etapas na formação dos eritrócitos, exceto os reticulócitos: 
B, eritroblasto basófilo; E, eritrócito; L, eritroblasto policromatófilo; O, eritroblasto ortocromático; 
P, proeritroblasto. 
 
GRANULOPOIESE 
 
A granulopoiese, a formação de granulócitos 
(neutrófilos, eosinófilos e basófilos) está sob 
a influência de várias citocinas, como CSF-G 
e CSF-GM, como também da IL-1, IL-5, IL-6 
e TNF-a. 
A proliferação e diferenciação destas 
células-tronco estão sob a influência de CSF-
G, CSF-GM e IL-5. Estes três fatores 
facilitam o desenvolvimento dos neutrófilos, 
basófilos e eosinófilos. Por sua vez, IL-1, IL-6 
e TNF-α são cofatores necessários para a 
síntese e liberação do CSF-G e CSF-GM. 
Além disso, a IL-5 pode também ter um 
papel na ativação dos eosinófilos. 
Os mieloblastos são precursores dos três 
tipos de granulócitos, e não podem ser 
diferenciados um do outro. Não se sabe se 
um único mieloblasto pode produzir todos os 
tipos de granulócitos ou se há um 
mieloblasto específico para cada tipo de 
granulócito. Os mieloblastos sofrem mitose, 
originando promielócitos que, se dividem 
para formar mielócitos. É no estágio de 
mielócito que os grânulos específicos estão 
presentes e as três linhagens de granulócitos 
podem ser reconhecidas 
 
 
 
 
Os neutrófilos recém-formados deixam os 
cordões hemopoiéticos atravessando o 
citoplasma das células endoteliais que 
revestem os sinusóides, em vez de migrar 
por entre elas. Após os neutrófilos terem 
entrado no sistema circulatório, eles se 
tornam marginados, se aderindo às células 
endoteliais dos vasos sangüíneos e 
permanecem lá até que sejam necessários. 
O processo demarginação requer a 
expressão sequencial de várias moléculas de 
adesão celular transmembranas e integrinas 
pelos neutrófilos, como também de 
moléculas receptoras específicas pelas 
células endoteliais. Devido ao processo de 
marginação, há sempre muito mais 
neutrófilos no interior do sistema circulatório 
do que no sangue circulante. 
 
 
 
MONOCITOPOIESE 
 
Os monócitos compartilham suas células 
bipotenciais com os neutrófilos. A unidade 
formadora de colônias de granulócitos-
macrófagos (CFU-GM) sofre mitose e origina 
a unidade formadora de colônias de 
granulócitos (CFU-G) e a unidade formadora 
de colônias de macrófagos (CFU-M) 
(monoblastos). 
A progênie da unidade formadora de 
colônias de macrófagos (CFU-M) é formada 
pelos promonócitos, grandes células que 
possuem um núcleo excêntrico em formato 
de rim. O citoplasma dos promonócitos é 
azulado e contém numerosos grânulos 
azurófilos 
As eletromicrografias dos promonócitos 
revelam um aparelho de Golgi bem 
desenvolvido, um abundante m retículo 
endoplasmático granular (REG) e numerosas 
mitocôndrias. Os grânulos azurófilos são 
lisossomas. O adulto normal forma mais de 
1010 monócitos por dia, a maior parte dos 
quais entra na circulação. Após 1 ou 2 dias, 
os monócitos recém-formados penetram nos 
espaços do tecido conjuntivo do corpo e se 
diferenciam em macrófagos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FORMAÇÃO DAS PLAQUETAS 
A formação das plaquetas está sob o 
controle da trombopoietina, que induz o 
desenvolvimento e a proliferação dos 
megacariócitos. 
O progenitor unipotencial das plaquetas, a 
unidade formadora de colônias de 
megacariócitos (CFU-Meg), dá origem a uma 
célula muito grande, o megacarioblasto com 
núcleo único tem vários lóbulos. Estas 
células sofrem endomitose, com a célula não 
se dividindo, mas ela se torna grande e o 
núcleo torna-se poliplóide. O citoplasma 
azulado acumula grânulos azurófilos. Estas 
células são estimuladas a se diferenciar e a 
proliferar pela trombopoietina. 
Os megacarioblastos se diferenciam em 
megacariócitos, que são grandes células, 
com um único núcleo lobulado. 
Eletromicrografias dos megacariócitos 
exibem um aparelho de Golgi bem 
desenvolvido, numerosas mitocôndrias, 
retículo endoplasmático granular abundante 
e muitos lisossomas 
Os megacariócitos estão localizados 
próximos aos sinusóides, para seu interior 
seus prolongamentos citoplasmáticos fazem 
protrusão. Estes prolongamentos 
citoplasmáticos se fragmentam ao longo dos 
canais de demarcação em grupos de pró-
plaquetas que é uma complexas e estreitas 
invaginações da membrana plasmática. 
Logo após as pró-plaquetas serem liberadas, 
elas se separam em plaquetas individuais. 
Cada megacariócito pode formar vários 
milhares de plaquetas. O núcleo e o 
citoplasma restantes no megacariócito 
degeneram e são fagocitados por 
macrófagos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LINFOPOIESE 
Células-tronco pluripotenciais 
hematopoiéticas dão origem às células da 
séria mielóide através da unidade formadora 
de colônias de granulócitos, eritrócitos, 
monócitos e megacariócitos (CFU-GEMM) e 
também da série linfóide, através das células 
unidade formadora de colônias de linfócitos 
(CFU-Li) 
A célula-tronco multipotencial unidade 
formadora de colônias de linfócitos (CFU-Li) 
se divide na medula óssea para formar as 
duas células progenitoras unipotenciais CFU-
LiB e CFU-LiT, sendo que nenhuma das 
duas ainda é imunocompetente. 
As células CFU-LiT sofrem mitose, formando 
células T imunoincompetentes, que se 
dirigem ao córtex do timo onde proliferam, 
amadurecem e começam a expressar 
marcadores na superfície celular. À medida 
que os marcadores de superfície aparecem 
na membrana plasmática da célula T, as 
células se tornam linfócitos T 
imunocompetentes. A maioria destas células 
T recém-formadas é destruída no timo e 
fagocitada pelos macrófagos residentes. 
Tanto os linfócitos B quanto os linfócitos T 
migram para os órgãos linfóides (tais como o 
baço ou os linfonodos), onde eles formam 
clones de células T e B imunocompetentes 
em regiões bem definidas dos órgãos.