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Andressa – P3B FMO – 2021.1 S I S T E M A I M U N E : V I S Ã O G E R A L As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas é denominada resposta imune. A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos; entretanto, os mecanismos que normalmente protegem os indivíduos contra uma infecção e eliminam substâncias estranhas também são capazes de causar lesão tecidual e doença em algumas situações. Portanto, uma definição mais inclusiva de resposta imune é uma reação aos microrganismos, assim como às moléculas, que são reconhecidas como estranhas, independentemente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação. Sob certas situações, mesmo moléculas próprias podem elicitar respostas imunes (as chamadas doenças autoimunes). A defesa contra microrganismos é mediada por respostas sequenciais e coordenadas que são denominadas imunidade inata e adaptativa. ‼ A imunidade inata (também chamada de imunidade natural ou imunidade nativa) é essencial para a defesa contra microrganismos nas primeiras horas ou dias após a infecção, antes que as respostas imunes adaptativas tenham se desenvolvido. A imunidade inata é mediada por mecanismos que já existem antes da ocorrência de uma infeção (por isso inata) e que facilitam rápidas respostas contra microrganismos invasores. Imunidade Inata: a Defesa Inicial O sistema imune inato responde quase imediatamente a microrganismos e células lesadas, e repetidas exposições invocam respostas imunes inatas praticamente idênticas. Os principais componentes da imunidade inata são (1) barreiras físicas e químicas, tais como os epitélios e os agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais; (2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (DCs, dendritic cells), mastócitos, células natural killer (células NK) e outras células linfoides inatas; e (3) proteínas sanguíneas, incluindo componentes do sistema complemento e outros mediadores da inflamação. ► Muitas células da imunidade inata, tais como macrófagos, DCs e mastócitos, estão sempre presentes na maioria dos tecidos, onde atuam como sentinelas em busca de microrganismos invasores. A resposta imune inata combate microrganismos por meio de duas reações principais — pelo recrutamento de fagócitos e outros leucócitos que destroem os microrganismos, no processo chamado inflamação; e pelo bloqueio da replicação viral ou pelo killing de células infectadas por vírus, sem a necessidade de uma reação inflamatória. I m u n i d a d e A d a p t a t i v a A resposta imune adaptativa é mediada por células chamadas linfócitos e seus produtos. Os linfócitos expressam receptores que são capazes de reconhecer um vasto número de antígenos. Há duas populações principais de linfócitos, denominadas linfócitos B e linfócitos T, os quais medeiam diferentes tipos de respostas imunes adaptativas. Características Fundamentais das Respostas Imunes Adaptativas As propriedades fundamentais do sistema imune adaptativo refletem as propriedades dos linfócitos que medeiam essas respostas. ♦Especificidade e diversidade: Respostas imunes são específicas para antígenos distintos e, frequentemente, para diferentes porções de um único complexo proteico, polissacarídico ou de outra macromolécula. As porções de antígenos complexos especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominadas determinantes ou epítopos. Essa especificidade Andressa – P3B FMO – 2021.1 fina existe porque os linfócitos individuais expressam receptores de membrana que podem distinguir diferenças sutis na estrutura de epítopos distintos. Clones de linfócitos com diferentes especificidades estão presentes em indivíduos não imunizados e são capazes de reconhecer e responder aos antígenos estranhos. ►Um antígeno introduzido se liga (seleciona) às células do clone antígeno-específico pré- existente e as ativa. Como resultado, as células específicas para o antígeno proliferam para gerar milhares de descendentes com a mesma especificidade, um processo chamado expansão clonal. ►O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos em um indivíduo, chamado repertório dos linfócitos, é extremamente grande. Essa capacidade do repertório de linfócitos para reconhecer um grande número de antígenos (a chamada diversidade) é resultado da variabilidade nas estruturas dos sítios de ligação ao antígeno dos receptores antigênicos dos linfócitos. Em outras palavras, existem muitos clones distintos de linfócitos e cada clone possui um único receptor antigênico e, consequentemente, uma única especificidade antigênica, contribuindo para um repertório total extremamente diverso. A expressão de diferentes receptores antigênicos em distintos clones de células T e B é a razão pela qual esses receptores são ditos clonalmente distribuídos. ♦Memória. A exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua capacidade de responder novamente àquele antígeno. As respostas a uma segunda exposição ou exposições subsequentes ao mesmo antígeno, chamadas respostas imunes secundárias, são normalmente mais rápidas, de maior magnitude e, com frequência, quantitativamente diferentes da primeira resposta imune (ou primária) àquele antígeno. A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa específicas para o antígeno. Há duas razões pelas quais a resposta secundária é tipicamente mais forte do que a resposta imune primária — as células de memória se acumulam e tornam-se mais numerosas do que os linfócitos naive específicos para o antígeno existentes no momento da exposição inicial ao antígeno; e células de memória reagem mais rápida e vigorosamente ao desafio antigênico do que os linfócitos naive. ♦Não reatividade ao próprio (autotolerância). Uma das propriedades mais marcantes do sistema imune de cada indivíduo normal é sua capacidade de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reage prejudicialmente aos antígenos do próprio indivíduo. A não responsividade imunológica é também chamada de tolerância. A tolerância aos antígenos próprios, ou autotolerância, é mantida por diversos mecanismos. Estes incluem a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células (reguladoras). ‼Anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas imunes contra os autoantígenos (antígenos autólogos), as quais podem resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes. V i s ã o G e r a l d a I m u n i d a d e Humoral e Mediada por Células A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e em secreções mucosas, denominadas anticorpos, os quais são produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e marcam microrganismos para eliminação pelos fagócitos e pelo sistema complemento. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra os microrganismos e suas toxinas, localizados fora das células (p. ex.: no lúmen dos tratos gastrintestinal e respiratório, e no sangue), uma vez que os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas, neutralizando-os, além de auxiliar na sua eliminação. A imunidade mediada por células, também denominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T. Muitos microrganismos são ingeridos, mas sobrevivem dentro dos fagócitos, e alguns, particularmente os vírus, infectam e se replicam emdiversas células do hospedeiro. Nesses locais, os microrganismos são inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra tais infecções é uma função da imunidade mediada por células, a qual promove a destruição de microrganismos dentro dos fagócitos e a morte das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção. A imunidade protetora contra um microrganismo normalmente pode ser fornecida tanto pela resposta do hospedeiro ao microrganismo quanto pela transferência de Andressa – P3B FMO – 2021.1 anticorpos que defendem contra o microrganismo. A forma de imunidade induzida pela exposição a um antígeno estranho é chamada imunidade ativa, porque o indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno. ‼ Indivíduos e linfócitos que nunca encontraram um antígeno particular são considerados naive, implicando que ambos são imunologicamente inexperientes. Indivíduos que responderam a um antígeno microbiano e estão protegidos de exposições subsequentes àquele microrganismo são ditos imunes. A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela transferência de anticorpos de um indivíduo imunizado para um indivíduo que nunca encontrou o antígeno. O receptor de tal transferência se torna imune ao antígeno em particular sem nunca ter sido exposto nem ter respondido àquele antígeno. Portanto, essa forma de imunização é chamada de imunidade passiva. Ex: transferência de anticorpos maternos através da placenta para o feto; imunização passiva contra toxinas potencialmente letais pela administração de anticorpos de animais ou pessoas imunizadas é um tratamento que salva vidas em infecções rábicas ou picadas por serpentes. Iniciação e Desenvolvimento das Respostas Imunes Adaptativas As respostas imunes adaptativas se desenvolvem em diversas etapas, iniciando pela captura do antígeno, seguida pela ativação de linfócitos específicos A maioria dos microrganismos e outros antígenos entram no organismo através das barreiras epiteliais, e as respostas imunes adaptativas a esses antígenos se desenvolvem em órgãos linfoides periféricos (secundários). A iniciação das respostas imunes adaptativas requer que os antígenos sejam capturados e expostos aos linfócitos específicos. As células que realizam essa função são chamadas células apresentadoras de antígeno (APCs, do inglês, antigen-presenting cells). As APCs mais especializadas são as células dendríticas, as quais capturam antígenos microbianos que entram no organismo a partir do ambiente externo, transportam esses antígenos aos órgãos linfoides e os apresentam aos linfócitos T naive para iniciar as respostas imunes. Outros tipos celulares atuam como APCs em diferentes estágios das respostas imunes humorais e mediadas por células. Células e Tecidos do Sistema Imune As células do sistema imune inato e adaptativo estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, em órgãos linfoides e como células dispersas em praticamente todos os tecidos. O arranjo anatômico dessas células nos tecidos linfoides e sua capacidade de circular e realizar trocas entre sangue, linfa e tecidos têm importância decisiva para a geração das respostas imunes. Células do Sistema Imune As células que realizam papéis especializados nas respostas imunes inata e adaptativa são os fagócitos, células dendríticas (DCs, do inglês, dendritic cells), linfócitos antígenoespecíficos e vários outros leucócitos que atuam eliminando antígenos. ► Fagócitos: Os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e remover tecidos danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em etapas sequenciais: recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação por microrganismos, ingesta dos microrganismos através do processo de fagocitose, e destruição dos microrganismos ingeridos. ‼ Os neutrófilos e monócitos no sangue são produzidos na medula óssea, circulam no sangue e são recrutados para os sítios inflamatórios. Embora ambos sejam ativamente fagocíticos, diferem significativamente. ► Neutrófilos: Os neutrófilos constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e o principal tipo celular nas reações inflamatórias agudas. Devido à sua morfologia nuclear, os neutrófilos também são chamados leucócitos polimorfonucleares (PMNs). O citoplasma contém dois tipos de grânulos ligados à membrana. A maioria desses grânulos, chamados grânulos específicos, estão repletos de enzimas, como lisozima, colagenase e elastase. ‼Os neutrófilos podem migrar rapidamente para sítios de infecção após a entrada de microrganismos. Após entrarem nos tecidos, os Andressa – P3B FMO – 2021.1 neutrófilos atuam apenas durante 1-2 dias e, então, morrem. ♦ A resposta do neutrófilo é mais rápida, e a expectativa de vida dessas células é curta, enquanto os monócitos se transformam em macrófagos nos tecidos, podem viver por longos períodos e, desse modo, sua resposta pode ter duração prolongada. A principal função dos neutrófilos é fagocitar microrganismos, especialmente microrganismos opsonizados (marcados para serem fagocitados por uma opsonina), e produtos de células necróticas, bem como destruir esse material nos fagolisossomos. Em adição, os neutrófilos produzem conteúdos de grânulos e substâncias antimicrobianas que matam microrganismos extracelulares, mas também danificam tecidos sadios. Fagócitos Mononucleares: O sistema de fagócitos mononucleares inclui células circulantes chamadas monócitos que se transformam em macrófagos ao migrarem para os tecidos, e macrófagos residentes teciduais, derivados principalmente de precursores hematopoiéticos durante a vida fetal Os macrófagos teciduais desempenham várias funções importantes na imunidade inata e na imunidade adaptativa. • Uma das principais funções dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir microrganismos por meio do processo de fagocitose e, então, destruir os microrganismos ingeridos. • Além de ingerir microrganismos, os macrófagos ingerem células necróticas do hospedeiro, incluindo as células que morrem nos tecidos em consequência dos efeitos de toxinas, traumatismo ou interrupção do suprimento sanguíneo, e também os neutrófilos que morrem após se acumularem em sítios de infecção. Os macrófagos também reconhecem e englobam células apoptóticas antes de estas poderem liberar seus conteúdos e induzir respostas inflamatórias. • Os macrófagos são ativados por substâncias microbianas e secretam diferentes citocinas que atuam sobre as células endoteliais do revestimento dos vasos sanguíneos, intensificando o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os sítios de infecção, amplificando assim a resposta protetora contra os microrganismos. •Os macrófagos atuam como células apresentadoras de antígeno (APCs) que exibem fragmentos de antígenos proteicos e ativam linfócitos T. Função importante na fase efetora das respostas imunes mediadas pela célula T. ‼ Os macrófagos tipicamente respondem aos microrganismos que estão por perto tão rapidamente quanto os neutrófilos, porém os macrófagos sobrevivem por um tempo muito maior nos sítios de inflamação. Diferentemente dos neutrófilos, os macrófagos não são terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular em um sítio inflamatório. Portanto, os macrófagos são as células efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imune inata, decorridos vários dias do início de uma infecção. ♦Mastócitos: são células derivadas da medula óssea presentes nos epitélios da pele e das mucosas, as quais ao serem ativadas liberam numerosos mediadores inflamatórios potentes que conferem defesacontra infecções por parasitas ou produzem os sintomas das doenças alérgicas. ‼ Os mastócitos expressam receptores na membrana plasmática com alta afinidade por um tipo de anticorpo denominado IgE, e geralmente são recobertos por estes anticorpos. Quando os anticorpos presentes na superfície do mastócito se ligam ao antígeno, são induzidos eventos sinalizadores que levam à ativação do mastócito. ♦Basófilos: são granulócitos sanguíneos que apresentam muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. Os basófilos derivam de precursores hematopoiéticos, amadurecem na medula óssea. Os basófilos também contêm grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar muitos mediadores que também são sintetizados pelos mastócitos. Como estes, os basófilos expressam Andressa – P3B FMO – 2021.1 receptores de IgE, ligam-se à IgE e podem ser ativados pela ligação do antígeno à IgE. ♦ Eosinófilos: são granulócitos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas nocivas às paredes celulares de parasitas, mas que também podem danificar os tecidos do hospedeiro. ‼ São derivados da medula óssea e circulam no sangue, de onde podem ser recrutados para os tecidos. →estão presentes nos tecidos periféricos, em especial nos revestimentos de mucosa dos tratos respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seu número pode aumentar por meio do recrutamento a partir do sangue que ocorre no contexto da inflamação. Células Dendríticas (DCs): são células residentes nos tecidos e também circulantes que percebem a presença de microrganismos e iniciam reações de defesa imune inata, além de capturarem as proteínas microbianas para exibi- las às células T e assim iniciar as respostas imunes adaptativas. Essas funções das DCs as colocam em uma posição singular no sistema imune, atuando como sentinelas de infecção que iniciam a rápida resposta inata, mas também ligando as respostas inatas ao desenvolvimento das respostas imunes adaptativas. As DCs expressam TLRs*(receptores toll-like: envolvidos diretamente com o reconhecimento de patógeno) e outros receptores que reconhecem moléculas microbianas, e respondem aos microrganismos secretando citocinas que recrutam e ativam células inatas nos sítios de infecção. ♦ Linfócitos: células ímpares da imunidade adaptativa, são as únicas células no corpo que expressam receptores antigênicos clonalmente distribuídos, cada um dos quais específico para um determinante antigênico diferente. Cada clone de linfócitos T e B expressa receptores antigênicos com especificidade única, diferente das especificidades dos receptores presentes nos outros clones. ‼ Os linfócitos são mediadores da imunidade humoral e celular. ♦Classes de Linfócitos: Os linfócitos consistem em classes distintas com diferentes funções e produtos proteicos. ‼ Os linfócitos B, as células produtoras de anticorpos, os estágios iniciais da maturação da célula B ocorrem na medula óssea. Assim, o nome linfócitos B hoje se refere aos linfócitos derivados da medula óssea. ‼ Os linfócitos T, mediadores da imunidade celular, surgem a partir de células precursoras na medula óssea que migram e amadurecem no timo; portanto, linfócitos T se refere aos linfócitos derivados do timo. Desenvolvimento dos Linfócitos: os linfócitos, assim como todas as células sanguíneas, surgem a partir de células-tronco existentes na medula óssea. Todos os linfócitos passam por estágios de maturação complexos durante os quais expressam receptores antigênicos e adquirem as características funcionais e fenotípicas das células maduras. Os sítios anatômicos onde ocorrem as principais etapas do desenvolvimento dos linfócitos são chamados órgãos linfoides geradores (ou primários, ou ainda, centrais). Esses órgãos são a medula óssea, onde surgem os precursores de linfócitos e células B maduras; e o timo, onde as células T amadurecem. Os linfócitos maduros que emergem da medula óssea ou do timo são chamados linfócitos naive. Esses linfócitos são funcionalmente quiescentes, mas após a ativação pelo antígeno, proliferam e sofrem alterações drásticas no fenótipo e na atividade funcional. ‼ A ativação dos linfócitos naive segue uma série de etapas sequenciais que começam com a síntese de proteínas novas, como os receptores de citocina e as citocinas, as quais são necessárias para muitas das alterações subsequentes. As células então entram em proliferação, resultando em expansão dos clones antígeno-específicos, em um processo chamado expansão clonal. Com a proliferação, os linfócitos antígeno- estimulados se diferenciam em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno. Outra progênie de linfócitos T e B antígeno-estimulados se diferenciam em células de memória de vida longa, cuja função é mediar as respostas rápidas e intensificadas (i. e., secundárias) a exposições subsequentes aos antígenos. Células Natural Killer e Células Linfoides Inatas Secretoras de Citocinas: O sistema imune inato inclui várias subpopulações de células derivadas da medula óssea relacionadas entre si pelo desenvolvimento, com morfologia Andressa – P3B FMO – 2021.1 linfoide e funções efetoras similares as das células T, porém desprovidas de receptores antigênicos de célula T. As principais funções destas células são conferir defesa inicial contra patógenos infecciosos; reconhecer as células do hospedeiro estressadas e lesadas, e ajudar a eliminá-las; e influenciar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente. As células natural killer (NK) têm funções citotóxicas similares as dos CTLs CD8+. O sistema linfoide inclui os órgãos linfoides primários e secundários. ►Os órgãos linfoides geradores, também chamados órgãos linfoides primários ou centrais, incluindo a medula óssea e o timo, são os locais onde os linfócitos expressam pela primeira vez os receptores antigênicos e alcançam a maturidade fenotípica e funcional. ‼ A medula óssea é o local de maturação das células B e o timo é o local de maturação das células T. Os linfócitos B amadurecem parcialmente na medula óssea, entram na circulação, migram para o baço (onde completam sua maturação) e então povoam os órgãos linfoides secundários. Os linfócitos T amadurecem no timo e então entram na circulação e migram para os órgãos linfoides periféricos. ‼Duas funções importantes compartilhadas pelos órgãos geradores (primários) são o fornecimento de fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessários à maturação dos linfócitos; e a apresentação de autoantígenos para reconhecimento e seleção dos linfócitos em maturação. ► Os órgãos linfoides secundários (ou periféricos), incluindo os linfonodos, baço e componentes do sistema imune de mucosa, são os locais onde as respostas dos linfócitos a antígenos estranhos são iniciadas e desenvolvidas. Esses órgãos são anatomicamente organizados de modo a facilitar as interações celulares necessárias à iniciação das respostas imunes adaptativas. Nesses órgãos, os linfócitos e as APCs (células apresentadoras de antígeno) estão localizados e concentrados em áreas anatomicamente definidas, que também são os sítios para onde os antígenos estranhos são transportados e concentrados. Isso garante que antígenos e os linfócitos naive antígeno- específicos fiquem localizados nas mesmas regiões, de modo a possibilitar a iniciação das respostas imunes adaptativas. A anatomia dos órgãos linfoides também permite que as células B e T interajam após serem ativadas por antígenos.→ muitos linfócitos estão em constante recirculação e troca entre a circulação, órgãos linfoides secundários e tecidos. Órgãos imunitários primários - Medula óssea – além da produção de células sanguíneas e plaquetas, a medula produz linfócitos B, linfócitosmatadores. É nesse órgão que ocorre o processo de amadurecimento dos linfócitos B. - Timo – o timo é responsável por produzir linfócitos T maduros. Órgãos imunitários secundários - Linfonodos – estão presentes nos vasos linfáticos; neles a linfa é filtrada, permitindo que partículas invasoras sejam fagocitadas pelos linfócitos ali presentes. - Tonsilas – possuem função semelhante aos linfonodos. Estão localizadas na parte posterior da boca e acima da garganta. - Baço – o baço filtra o sangue para remover microrganismos, substâncias estranhas e resíduos celulares, além de produzir linfócitos. hemocatarese - Adenoides – constituem de uma massa de tecidos linfoides protetores localizados no fundo da cavidade nasal. Têm como função ajudar a proteger o organismo de bactérias e vírus causadores de doenças transmitidas pelo ar. - Apêndice cecal – é uma pequena extensão tubular localizada no ceco, primeira porção do intestino grosso. Através da atuação das bactérias presentes nessa estrutura, microrganismos invasores são combatidos. Os órgãos linfoides secundários são os locais onde ocorrem as respostas imunológicas. Eles incluem (1) os linfonodos, (2) o baço, (3) as tonsilas, e (4) agregados de linfócitos e células apresentadoras de antígenos presentes nos pulmões (tecidos linfoides associados aos brônquios) e na mucosa do trato digestório (tecido linfoide associado ao tubo digestivo), incluindo as placas de Peyer.
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