Biologia celular - Matriz extracelular

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Beatriz Nicoli – Medicina 106 
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• Conceito: 
o É a parte que da estrutura e resistência mecânica aos tecidos 
o Está presente mais abundantemente no tecido conjuntivo 
o A Resistência elástica (forte ou fraca) é conferida por uma proteína fibrosa, o colágeno; 
o Parênquima é a parte funcional dos tecidos e é composto pelas células responsáveis pelas funções 
típicas do órgão. 
o Estroma é a parte estrutural dos tecidos, que é o tecido de sustentação representado quase sempre 
pelo tecido conjuntivo. 
o Os vários tipos de tecido conectivo devem suas características específicas ao tipo de colágeno que 
contêm, à sua quantidade e, mais importante, a outras moléculas que estão entrelaçadas em 
proporções variáveis, como a elastina, presente nas artérias, por exemplo. 
o MEC: complexo de macromoléculas não vivas, produzidas e exportadas pelas células para o meio 
extracelular 
o É formado por um complexo de fibras: colágenas, reticulares e elásticas. 
o Sua substância fundamental amorfa e hidrata é composta por 3 classes de molé culas: 
Glicosaminoglicanos, que são polímeros de dissacarídeos; proteoglicanos, que é um eixo proteico, 
com vários glicosaminoglicanos ligados covalentemente; e as glicoproteínas de adesão. 
o O espaço entre as células é preenchido por substâncias secretadas por elas próprias: a matriz 
extracelular (MEC). A MEC, além de auxiliar na ligação das células para formação dos tecidos, também 
serve como reservatório para muitos hormônios, controlando o crescimento e a diferenciação celular. 
Várias dessas moléculas são ligantes que podem, via receptores da superfície da célula, ativar vias de 
sinalização 
o A matriz dita às células que a secretam informações essenciais para sua diferenciação e atividade. A 
matriz extracelular confere aos tecidos tanto resistência à compressão quanto à tensão. As células 
responsáveis pela produção da matriz extracelular são os fibroblastos. Os condroblastos do tecido 
cartilaginoso e os osteoblastos do tecido ósseo são tipos celulares resultantes da diferenciação de 
fibroblastos que secretam a matriz extracelular desses tecidos 
o A matriz extracelular auxilia na ligação das células para formação dos tecidos e serve como 
reservatório para muitos hormônios, controlando o crescimento e a diferenciação celular. 
o A lâmina basal é uma fina matriz extracelular que serve como suporte para células epiteliais, 
endoteliais e musculares. 
o Glicosaminoglicanos (GAGs) são componentes da matriz extracelular que conferem resistência à 
compressão pelo fato de serem carregadas negativamente e, consequentemente, sequestram cátions 
que acabam atraindo grande quantidade de água. 
o A maioria das GAGs, com exceção das hialuronas, encontra-se conjugada com proteínas, formando as 
proteoglicanas. 
o As proteoglicanas possuem várias funções importantes para as células, como: regular a atividade de 
moléculas sinalizadoras; controlar o tráfego de células e moléculas; atuar como correceptores e 
interagir com proteínas fibrosas da matriz. 
o As células nos tecidos devem ser capazes de degradar a matriz, bem como produzi-la. Isso é essencial 
para o crescimento, a renovação e o reparo do tecido, além de ser importante quando as células 
migratórias, como os macrófagos, precisam escavar por meio do espesso colágeno e de outros 
polímeros da matriz extracelular. As proteases da matriz que clivam as proteínas extracelulares 
possuem um papel importante em muitas doenças, variando da artrite, onde contribuem para a 
quebra da cartilagem nas articulações afetadas, até o câncer, onde auxiliam as células cancerosas a 
invadir os tecidos normais. 
• Glicosaminoglicanos (GAGs): 
o São polissacarídeos longos, negativamente carregadas, formadas por unidades dissacarídeos que se 
repetem e que tem a capacidade de se ligar a grandes quantidades de água. 
Beatriz Nicoli – Medicina 106 
o Uma de suas funções é a resistência a compressão 
o Nos tecidos conectivos densos e compactos, como os tendões e os ossos, a proporção de GAG é 
pequena, e a matriz é composta quase exclusivamente de colágeno (ou, no caso dos ossos, de 
colágeno e cristais de fosfato de cálcio). No outro extremo, a substância semelhante a um gel do 
interior dos olhos consiste quase exclusivamente em um tipo específico de GAG, mais água, com 
apenas uma pequena quantidade de colágeno. Em geral, os GAGs são bastante hidrofílicos e tendem 
a adotar conformações extremamente estendidas que ocupam um grande volume com relação à sua 
massa 
o São praticamente preenchedores de espaço 
o Mesmo em baixas concentrações, os GAGs formam géis hidrofílicos: suas múltiplas cargas negativas 
atraem uma nuvem de cátions, como o Na+, que são osmoticamente ativos, fazendo grandes 
quantidades de água serem absorvidas pela matriz. 
o Um dos açúcares sempre é um açúcar aminado e sulfatado, e o segundo açúcar é normalmente um 
ácido urônico. Devido à presença do sulfato e das carboxilas dos ácidos urônicos, as GAGs são 
carregadas negativamente. Elas tendem a ocupar um enorme volume e, por conta da carga negativa, 
atraem muitos cátions, especialmente Na+ e, consequentemente, mais água, funcionando como 
verdadeiras esponjas. 
o A capacidade de retenção de água pelas GAGs dá origem a um gel altamente hidratado, que preenche 
a maior parte do espaço extracelular, fornecendo suporte mecânico para os tecidos e permitindo a 
difusão rápida de moléculas hidrossolúveis, bem como a migração celular. 
o Todas as GAGs, com exceção da hialurona, estão ligadas covalentemente a um núcleo protéico, 
formando uma estrutura denominada proteoglicana. As proteoglicanas são moléculas formadas por 
cadeias de açúcares que se dispõem ao longo de um eixo formado por uma proteína. 
o Hialuronas: Não apresentam um açúcar sulfatado. A hialurona é especialmente importante durante o 
desenvolvimento embrionário, porque pode atuar como molde para uma outra estrutura. Além de 
atuar como um enchimento, a hialurona induz a migração celular. Posteriormente, a hialurona será 
degradada pela ação de uma enzima – a hialuronidase – secretada pelas próprias células atraídas por 
ela e as células se diferenciarão para formação de órgãos. 
• Proteoglicanos 
o Ocorre quando as GAGs se encontram ligadas covalentemente a uma proteína central para formá-los 
o Suas proteínas centrais são sintetizadas pelo RER e em seguida, elas são transferidas para o aparelho 
de Golgi 
o Os proteoglicanos desempenham muitas funções sofisticadas, além de fornecer um espaço hidratado 
ao redor das células. Eles podem formar géis e poros de tamanho e densidade de carga variados que 
atuam como filtros para regular a passagem de moléculas para o meio extracelular 
o Eles podem ligar fatores de crescimento secretados e outras proteínas que atuam como sinais 
extracelulares para as células. Também podem bloquear, apoiar ou guiar a migração celular pela 
matriz. De todas essas formas, os componentes da matriz influenciam o comportamento das células, 
frequentemente as mesmas células que produziram a matriz – uma interação recíproca que tem 
importantes efeitos na diferenciação celular e na disposição das células em um tecido. Ainda há muito 
a ser aprendido a respeito da maneira pela qual as células tecem o tapete de moléculas da matriz e 
como atuam e organizam as mensagens químicas que elas depositam neste intrincado tecido 
bioquímico. 
o São formadas por longas cadeias não ramificadas de açúcares bastante heterogêneas. Atualmente, 
elas são definidas como um grupo diverso de glicoproteínas altamente glicosiladas cujas funções são 
mediadas pelo núcleo protéico e pela cadeia de GAG. 
o Função das Proteoglicanas 
▪ Regulação da atividade de moléculas sinalizadoras (proteoglicanas podem se ligar a várias 
moléculas e controlar a atividade de proteínas secretadas) 
▪ Controle do tráfego de células e moléculas (os géis formados pelas proteoglicanas têm vários 
tamanhos de poros ecargas, atuando como peneiras moleculares) 
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▪ Co-receptores (nem todas as proteoglicanas são sintetizadas e liberadas para o meio 
extracelular, algumas são componentes integrais da membrana plasmática) 
▪ Interação com proteínas fibrosas da matriz (as GAGs e proteoglicanas podem interagir com 
proteínas da matriz, como o colágeno, formando estruturas altamente complexas, como a 
membrana basal) 
▪ Resistem a forças de compressão 
▪ Retardam o movimento de microorganismos e de células tumorais 
▪ Facilitam a locomoção de células normais 
▪ Formam filtros moleculares 
▪ Sinalizadora, com sítios de ligação para moléculas sinalizadoras, com TGF β 
• Glicoproteinas 
o As glicoproteínas adesivas às células têm sítios de ligação para vários componentes da MEC 
o As principais são 
▪ Fibronectina 
▪ Laminina 
▪ Entactina 
▪ Tenascina 
▪ Condronectina 
▪ Osteonectina 
o Fibronectina: 
▪ Uma parte da molécula de fibronectina se liga ao colágeno, e a outra forma um sítio de ligação 
para a célula 
▪ As células se ligam à fibronectina por uma proteína receptora denominada integrina, que se 
estende na membrana plasmática celular. Quando o domínio extracelular da integrina se liga 
à fibronectina, o domínio intracelular (por uma série de moléculas adaptadoras) se liga a um 
filamento de actina do interior da célula. Sem essa ancoragem interna ao citoesqueleto, as 
integrinas seriam extirpadas da frouxa bicamada lipídica da membrana plasmática quando a 
célula tentasse se movimentar sobre a matriz extracelular. 
▪ A formação e a dissociação das ligações nas duas extremidades da molécula de integrina é 
que permitem que a célula rasteje ao longo de um tecido, agarrando-se à matriz na sua porção 
anterior e liberando a porção posterior. As integrinas coordenam essa manobra de “agarra e 
solta” por meio de extraordinárias alterações conformacionais. A ligação a uma molécula em 
um lado da membrana plasmática faz a molécula de integrina se esticar em um estado ativado 
e estendido, de modo que ela possa atuar como uma conexão entre diferentes moléculas nos 
lados opostos, um efeito que atua nas duas direções por meio da membrana. Assim, uma 
molécula de sinalização intracelular pode ativar a integrina no lado do citosol, fazendo-a 
alcançar e agarrar uma estrutura extracelular. Igualmente, a ligação a uma estrutura externa 
pode iniciar vias de sinalização intracelular por meio da ativação das proteínas-cinase que se 
associam com a extremidade intracelular da integrina. Desse modo, as ligações externas da 
célula ajudam a regular se ela vai viver ou morrer e – caso sobreviva – se vai crescer, se dividir 
ou se diferenciar. 
▪ Indica vias de migração para células embrionárias 
▪ Tipos 
• Fibronectina plasmática: cicatrização de feridas, fagocitose e coagulação 
• Fibronectina de superfície: se liga temporariamente a plasmalema 
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• 
o Laminina 
▪ Glicoproteína de 950 000 Da 
▪ 3 cadeias protéicas A, B 1 e B 2 
▪ As cadeias B se enrolam na cadeia A 
▪ Ligações dissulfeto 
▪ Presente em lâminas basais, associadas a heparan sulfato, colágeno IV, entactina e receptores 
na plasmalema 
▪ 
o Colágeno 
▪ Proteína encontrada em todos os animais e que possui muitas variedades. 
▪ Mamíferos possui +/- 20 genes diferentes de colágeno, sendo possível assim codificar todas 
as formas variantes do colágeno necessária a diferentes tecidos. 
▪ Os colágenos são as proteínas mais importantes no osso, no tendão e na pele (o couro é puro 
colágeno) e constituem 25% do total da massa proteica dos mamíferos, mais do que qualquer 
outro tipo de proteína. 
▪ O aspecto característico de uma típica molécula de colágeno é sua estrutura helicoidal de 
tripla-hélice longa e resistente, na qual três cadeias polipeptídicas de colágeno se enroscam 
uma na outra como uma corda. Alguns tipos de moléculas de colágeno, por sua vez, reúnem-
se em polímeros organizados denominados fibrilas de colágeno, que são finos cabos de 10 a 
300 nm de diâmetro e muitos micrômetros de comprimento. Estas podem unir-se em fibras 
colágenas ainda mais espessas. Outros tipos de moléculas de colágeno decoram a superfície 
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das fibrilas de colágeno e ligam as fibrilas 
umas às outras e aos outros componentes 
da matriz extracelular. 
▪ As células do tecido conectivo que 
produzem colágeno controlam essa 
orientação, primeiro depositando o 
colágeno de maneira orientada e então 
rearranjando-o. Durante o 
desenvolvimento dos tecidos, os 
fibroblastos trabalham o colágeno que 
secretam, arrastando-se sobre ele e 
puxando-o, auxiliando na sua 
compactação em camadas e delineando os 
feixes. Esse papel mecânico dos 
fibroblastos no modelamento da matriz de 
colágeno foi demonstrado em cultura de 
células. Quando os fibroblastos são misturados com uma rede de fibrilas de colágeno 
orientadas ao acaso, formando um gel nas placas de cultura, os fibroblastos puxam a rede 
para sua vizinhança, envolvendo o colágeno e compactando-o. Se dois pequenos pedaços de 
tecido embrionário contendo fibroblasto são colocados em um gel de colágeno distantes um 
do outro, o colágeno interposto se organiza em uma densa banda de fibras alinhadas que 
conectam os dois fragmentos de tecido. Os fibroblastos migram para fora dos fragmentos de 
tecido ao longo das fibras alinhadas. Assim, os fibroblastos influenciam o alinhamento das 
fibras de colágeno, e, por sua vez, as fibras de colágeno afetam a distribuição dos fibroblastos. 
Provavelmente, os fibroblastos desempenham um papel similar na geração da matriz 
extracelular de longo alcance no interior do organismo, auxiliando na formação dos tendões, 
por exemplo, e das densas e resistentes camadas de tecido conectivo que envolvem e 
conectam a maioria dos órgãos. A migração dos fibroblastos também é importante na 
cicatrização de feridas; 
▪ As células do tecido conectivo que produzem e habitam a matriz extracelular recebem vários 
nomes de acordo com o tecido: na pele, no tendão e em outros tecidos conectivos elas são 
denominadas fibroblastos; no osso, elas são denominadas osteoblastos. Elas produzem tanto 
o colágeno quanto outras macromoléculas da matriz. Quase todas essas moléculas são 
sintetizadas intracelularmente e então secretadas na forma-padrão, por exocitose. Fora das 
células, elas se reúnem em grandes agregados coesivos. Se a união ocorrer prematuramente, 
antes da secreção, a célula se torna obstruída com seus próprios produtos. No caso do 
colágeno, as células evitam esse risco secretando moléculas de colágeno na forma precursora 
denominada pró-colágeno, com extensões de peptídeos adicionais em cada extremidade que 
impedem a reunião prematura em fibrilas de colágeno. Enzimas extracelulares, denominadas 
proteinases pró-colágeno, clivam essas extensões terminais, permitindo a união somente 
após as moléculas terem saído para o espaço extracelular 
▪ Classificação quanto à estrutura e função 
• Colágenos que formam fibrilas: I, II, III, V, XI (dão resistência ao tecido) 
• Colágenos que se associam a fibrilas: IX, XII (ligam fibrilas entre si e a outros 
componentes da MEC); 
• Colágeno que forma rede: IV (aderência, filtração); 
• Colágeno de ancoragem: VII (prende fibras colágenas à lâmina basal). 
▪ Colágeno tipo I: 
• Mais abundante e resistente às trações; 
• Forma fibrilas e fibras grossas; 
• Produzido por fibroblastos, odontoblastos, osteoblastos e condroblastos; 
• Tendões, cápsulas, ligamentos, derme, tecido conjuntivo frouxo, dentina, ossos etc; 
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▪ Colágeno tipo II: 
• Resistente às pressões; 
• Forma fibrilas finas em feixes mal organizados; 
• Produzido por condroblastos; 
• Cartilagens hialina e elástica, disco intervertebral. 
▪ Colágeno tipo III 
• Manutenção da estrutura de tecidos delicados e expansíveis; 
• Forma fibrilas e fibras finas e argirófilas;• Produzido por células musculares lisas, células reticulares e células de Schwann; 
• Músculo liso, órgãos hematopoéticos, sistema cardiovascular, pulmão, pele. 
▪ Colágeno tipo IV: 
• Suporte de estruturas delicadas e filtração; 
• Forma rede tridimensional (feltro); 
• Produzido por células epiteliais, endoteliais e de Schwann; 
• Lâminas basais. 
▪ Colágeno tipo V 
• Mesmas funções do colágeno tipo I; 
• Forma fibrilas com o colágeno tipo I; 
• Produzido por fibroblastos; 
• Derme, tendão, osso, fibrocartilagem. 
▪ Colágeno tipo VII 
• Colágeno de ancoragem; 
• Une células ao tecido conjuntivo; 
• Não visíveis à microscopia óptica; 
• Derme. 
▪ Colágeno tipo IX 
• Colágeno associado a fibrilas (ligam fibrilas entre si e a outros componentes da MEC); 
• Produzido por condroblastos; 
• Cartilagem hialina 
o Fibras elásticas/elastinas 
▪ Fibras delgadas e longas 
▪ Propriedade elástica (1.5 X) 
▪ Ex: 
• ligamento amarelo da coluna 
vertebral 
• 50% do peso seco da aorta 
• Formadas pelos fibroblastos 
• Principal proteína elastina (Lis, Ala, 
Val, Prol) 
• Ligações cruzadas de desmosina 
▪ Formada: 
• Elastina (Central), circundada pela fibrilina 
▪ Elastina: 
• Fornece elasticidade aos tecidos, é uma proteína hidrofóbica (750 aas) rica em prolina 
e glicina e não é glicosilada. São secretadas e montam fibras elásticas perto da M.P. 
Elastina constitui 50 do peso seco da AORTA 
o Fibras reticulares 
▪ Muito delicadas e constituídas de colágeno III; 
▪ Formam extensa rede em certos órgãos, apoiando as células; 
▪ Não formam grandes feixes e podem ficar dispersas na SFA; 
▪ Contêm muitos açúcares (PAS +) e têm afinidade pela prata (argirófilas). 
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▪ Localização 
• Limite entre epitélio e conjuntivo; 
• Em torno dos adipócitos, pequenos vasos sanguíneos e nervos; 
• Formando estroma de sustentação de órgãos hematopoéticos e linfáticos; 
• Em torno de células musculares lisas; 
• Em algumas glândulas (endócrinas) 
▪ 
o Integrina 
▪ As integrinas são receptores extracelulares da MEC 
▪ São proteínas transmembrana, formando heterodímeros de duas cadeias (a e b) 
▪ A maioria das integrinas conectam feixes de filamentos de actina no lado citoplasmático 
• Funções da MEC: 
o Elemento estrutural 
o Modificar o aspecto morfofuncional celular; 
o Modular a sobrevivência celular; 
o Regular a migração celular; 
o Direcionar a atividade mitótica das células; 
o Formar associações juncionais com as células; 
• Síndromes 
o SINDROME DE EHLERS DANLOS 
▪ Conjunto de sinais e sintomas resultantes de distúrbios na síntese do colágeno 
▪ Falha na hidroxilação da lisina (lisil hidroxilase), com elasticidade aumentada da pele e ruptura 
do globo ocular 
▪ Deficiência das enzimas que removem os peptídeos de registro aumento da mobilidade 
articular e luxações frequentes 
o ESCORBUTO 
▪ A hidroxilação necessita da presença da vitamina C. Caso ocorre uma deficiência o 
tropocolágeno não se polimeriza e não forma fibrilas. 
o OSTEOGENESE IMPERFEITA 
▪ Modificação em um nucleotídeo dos genes para colágeno I; 
▪ Fraturas espontâneas, deformidades ósseas, insuficiência cardíaca, esclera azul. 
o NEFRITE HEREDITÁRIA OU SÍNDROME DE ALPORT (COLÁGENO IV) 
▪ Hematúria resultante de alterações no glomérulo, perda auditiva e lesões oculares 
o EPIDERMÓLISE BOLHOSA BENIGNA ATRÓFICA GENERALIZADA (GABEB, COLÁGENO XVII) 
• RESUMÃO ALBERTINHO 
o Os tecidos são compostos de células e matriz extracelular 
o Os tecidos conectivos dos animais fornecem suporte mecânico; esses tecidos consistem, sobretudo, 
em matriz extracelular secretada por células imersas e escassamente dispersas. 
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o • Na matriz extracelular de animais, a resistência à tração é fornecida pela proteína fibrosa colágeno, 
enquanto os glicosaminoglicanos (GAGs), covalentemente ligados às proteínas para formar os 
proteoglicanos, atuam como agentes de preenchimento espacial, proporcionando resistência à 
compressão. 
o As proteínas transmembrânicas integrinas ligam as proteínas da matriz extracelular como o colágeno 
e a fibronectina, ao citoesqueleto intracelular das células que fazem contato com a matriz.