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Beatriz Nicoli – Medicina 106 – • CONCEITOS GERAIS o Centro de controle de todas as atividades celulares o Contém os cromossomos e armazena todo o genoma da célula (DNA), com exceção apenas do pequeno genoma das mitocôndrias. o Possui a maquinaria molecular responsável por duplicar o seu DNA e é responsável pela síntese e processamento de todos os tipos de RNA (rRNA, mRNA e tRNA), que são exportados para o citoplasma. o É a primeira célula eucariota descrita (1804) o É uma organela característica das células eucarióticas o Controle de todas as atividades celulares (replicação do DNA, divisão celular, síntese e processamento de RNA o Compartimentalização o Núcleo pode apresentar variações no seu tamanho, formato, posição de acordo com a célula que está sendo analisada. As células também podem ser uni, bi ou multinucleadas, ou até mesmo anucleadas. Um núcleo pode até ser subdividido em lóbulos. o Estrutura Nuclear ▪ Envoltório nuclear ▪ Cromatina ▪ Nucléolo ▪ Matriz nuclear ▪ Nucleoplasma • Envoltório nuclear o O envelope nuclear e o reticulo endoplasmático rugoso são uma continuação um do outro, possuindo a mesma estrutura o O que é visualizado na microscopia óptica como envoltório nuclear é principalmente a camada de cromatina que o reveste internamente o É constituído por duas membranas separadas por um espaço chamado de cisterna perinuclear o É responsável por separar os componentes do núcleo dos componentes do citoplasma o Membrana nuclear externa contém polirribossomos presos a sua superfície citoplasmática. o Tráfego seletivo de moléculas, realizado pelos seus complexos de poros. o Envelope nuclear é impermeável a íons e moléculas, sendo o esse transporte realizado pelo complexo de poros, por isso a sua importância. o O complexo do poro é uma estrutura cilíndrica, constituída por mais de 100 proteínas, de contorno octogonal o lons e moléculas medindo até 9 nm passam livremente pelo complexo do Beatriz Nicoli – Medicina 106 poro nuclear, por difusão passiva. Em contrapartida, moléculas e complexos moleculares com mais de 9 nm são transferidos por transporte ativo, um processo mediado por receptores, que requer energia derivada da hidrólise de adenosina trifosfato (ATP) e se realiza em duas etapas. Na primeira, proteínas com um ou mais sinais de destinação nuclear ou NSL (nuclear signal location) ligam- se a proteínas específicas do citosol, formando um complexo que adere temporariamente à periferia do poro nuclear, sem gasto de energia. Na segunda etapa, as moléculas proteicas com um ou mais NSL são transportadas para o interior do núcleo, usando a energia de ATP, e a proteína citosólica permanece no citoplasma. Provavelmente, parte da energia do ATP é gasta para dilatar o canal do poro, durante a passagem de molécula ou complexo molecular com mais de 9 nm. o Só entra no núcleo o que é reconhecido pelas fibrilas o Núcleo detém o controle da célula, por isso seu envoltório nuclear possui complexos de poros extremamente complexos o Proteínas entram no núcleo devido a sinalizações que os ribossomos inserem nela o Complexo de poros ▪ Possuem um importante pape fisiológico – controle do tráfego de moléculas ▪ Sinais de localização nuclear (SLN): Citosol → Núcleo. Elas consistem em uma ou duas sequências curtas contendo várias lisinas ou argininas carregadas positivamente. ▪ Sinais de exportação nuclear (SEM): Núcleo → Citosol ▪ Importinas e exportinas: Subunidade α ligam-se ao SLN ou ao SEN, subunidade β ligam-se aos filamentos ▪ Controle da atividade de proteínas nucleares: fatores de transcrição ▪ O sinal de localização nuclear nas proteínas destinadas ao núcleo é reconhecido por proteínas citosólicas denominadas receptores de importação nuclear. Esses receptores ajudam a direcionar uma proteína recém-sintetizada para um poro nuclear por meio da interação com as fibrilas em forma de tentáculos que se projetam a partir da borda do poro, para dentro do citosol. Uma vez lá, o receptor de importação nuclear penetra no poro ligando-se a sequências curtas repetidas de aminoácidos presentes nas proteínas nucleares que preenchem o centro do poro. Quando o poro nuclear está vazio, essas sequências repetidas se ligam umas às outras, formando um gel. Os receptores de importação nuclear interrompem essas interações, e abrem uma passagem pela malha. Os receptores de importação nuclear simplesmente colidem ao longo de uma sequência repetida para outra, até entrarem no núcleo e liberarem sua carga. O receptor dissociado então retorna para o citosol pelo poro nuclear para ser reutilizado ▪ Como cada processo que cria ordem, a importação de proteínas nucleares requer energia. Neste caso, a energia é fornecida pela hidrólise de GTP, mediada por uma GTPase monomérica chamada Ran. Essa hidrólise de GTP promove o transporte nuclear na direção apropriada, como mostrado na Figura. As proteínas do poro Beatriz Nicoli – Medicina 106 nuclear operam esse portão molecular a uma velocidade incrível, rapidamente bombeando macromoléculas em ambas as direções através de cada poro. ▪ Os poros nucleares transportam proteínas nas suas conformações nativas, completamente enoveladas, e componentes ribossômicos como partículas associadas. Essa característica distingue o mecanismo de transporte nuclear dos mecanismos que transportam proteínas para o interior da maioria das outras organelas. As proteínas precisam se desnaturar para cruzar as membranas das mitocôndrias e dos cloroplastos, como discutimos a seguir. • Lâmina Nuclear o Rede de moléculas proteicas fibrosas // Malha de proteínas filamentosas intermediárias, formando uma lâmina o Responsável por dar forma e estabilidade ao envelope nuclear o Interage diretamente com a cromatina (pontos de ancoragem). Durante a intérfase, segmentos de cromatina se prendem à lâmina nuclear, mostrando que os cromossomos interfásicos não estão dispostos ao acaso, mas têm localização precisa dentro do núcleo. • Organização interna do núcleo o Matriz nuclear ▪ Porção insolúvel formada por RNA e proteínas ▪ Estrutura fibrilar que auxilia na organização interna do núcleo ▪ A extração bioquímica dos componentes solúveis de núcleos isolados deixa uma estrutura fibrilar chamada matriz nuclear, que forneceria um esqueleto para apoiar os cromossomos interfásicos, determinando sua localização dentro do núcleo celular. o Nucleoplasma ▪ é um soluto com muita água, íons, aminoácidos, metabólitos e precursores diversos, enzimas para a síntese de RNA e DNA, receptores para hormônios, moléculas de RNA de diversos tipos e outros componentes. Sua caracterização ao microscópio eletrônico é impossível, sendo o nucleoplasma definido como o componente granuloso que preenche o espaço entre os elementos morfologicamente bem caracterizados no núcleo, como a cromatina e o nucléolo. ▪ Região F: fibrosa ▪ Região G: granular o Domínios funcionais ▪ São diferentes processos nucleares agrupados em regiões distintas do núcleo ▪ É como se cada região do núcleo fosse específica para armazenar cada cromossomo ▪ Replicação ▪ Processamento de pré-RNA o Nucléolo ▪ Sitio de transcrição e processamento de rRNA e montagem do ribossomo (montagem de cada subunidade separadamente) ▪ São fabricas para a produção de ribossomos ▪ Pode ter mais de um nucléolo ▪ Organiza-se ao redor das regiões cromossomais que contém os genes para os RNAs ribossomais ▪ Local de síntese do RNA ribossômico ▪ rRNA + proteínas ▪ Produção de RNPs (Ribonucleoproteínas de RNA). ▪ RNApoli I: é Responsável pelas unidades 18s; 58s e 28s Beatriz Nicoli – Medicina 106 ▪ RNApoli III: Responsável pela Subunidade 5s ▪ RNAs (não codificantes). ▪ RNAsn : Ajudam a produzir Ribossomos • Cromatina o Complexo entre DNA eucarioto e proteínas(1:2) o Possui dois tipos de cromatina: ▪ Heterocromatina (HC): é eletrodensa, parte mais escura da microscopia eletrônica. Nessa parte do núcleo os cromossomos são inativos, pois nela a dupla hélice encontra-se muito compactada, impedindo a transcrição de genes. Núcleo heterocromático significa que a célula está em provável estado de apoptose, pois indica inatividade celular (núcleo + escuro). ▪ Eucromatina (EC): é elétron-lúcida. Possui aparência granulosa e clara, entre os grumos de heterocromatina. O filamento de DNA não se encontra condensado e tem condições de transcrever os genes, logo é a parte mais funcional do núcleo. Núcleo eucromático significa que a célula está com maior atividade (núcleo + claro). o A cromatina é constituída por duplos filamentos helicoidais de DNA associados a proteínas, principalmente histonas, mas contém também proteínas não histônicas. Há cinco tipos de histonas, denominados Hl, H2A, H2B, H3 e H4. O DNA e as histonas formam os nucleossomos. Cada nucleossomo é constituído por oito moléculas de histonas, sendo um par de cada tipo (H2A, H2B, H3 e H4), que formam um octâmero envolvido por 166 pares de bases de DNA. Um segmento com 48 pares de bases de DNA prende-se à histona Hl (ou HS), que se localiza na periferia, enquanto as do octâmero localizam-se no centro do nucleossomo. As proteínas não histônicas exercem diversas funções. Algumas são estruturais e participam da condensação dos cromossomos, outras são reguladoras da atividade dos genes ou são enzimas, como as DNA e RNA polimerases. Os filamentos de nucleossomos se organizam em estruturas cada vez mais complexas até constituírem os cromossomos. o Pode ter a presença das cromatinas sexuais nos mamíferos do sexo feminino, sendo ele um dos cromossomos X que se mantem condensado no núcleo interfásico. o Hoje já é possível realizar uma análise dos cromossomos a partir de estudo dos cariótipos do indivíduo, sendo possível analisar os 46 cromossomos que existem na espécie humana. Beatriz Nicoli – Medicina 106 o Cromatina: complexo de DNA, histonas e proteínas não histonas, encontrado no núcleo interfásico (eucarioto) • Compactação do material genético o Ocorre por meio da participação de proteínas (histonas) que funcionam como carretel. o O DNA se encontra compactado e enrolado ao redor das histonas o É um processo importante no controle da expressão gênica, reparo de DNA e replicação o É um processo dinâmico o DNA compacto é 40.000 vezes menor que o não compactado o Histonas ▪ Proteínas ricas em lisinas e argininas básicas ▪ Passíveis de modificações pós traducionais ▪ Presentes em grande quantidade na célula (60 milhões de moléculas de cada tipo por células). ▪ São responsáveis pela formação dos Nucleossomos ▪ Duas categorias: núcleo (H2A, H2B, H3, H4) e restabilização (H1/H5) ▪ o Nucleossomos: ▪ ~ 200 pb de DNA ▪ Octâmero de histonas ▪ 2 moléculas de cada uma das histonas centrais (H2A, H2B, ▪ H3, H4). ▪ Histona H1 → externa à Estrutura central. • Divisão/Ciclo Celular o Mitose: Processo no qual uma célula (célula-mãe) se divide em duas (células-filhas), com um jogo cromossômico igual ao da célula-mãe o Intérfase: Período no qual a célula não está em mitose o Processo contínuo que é dividido para facilitar o seu estudo o Principal mecanismo de reprodução dos seres vivos o Questionamentos norteadores: ▪ Como as células duplicam seu conteúdo – incluindo os cromossomos, que carregam a informação genética? ▪ Como elas repartem o conteúdo duplicado e se separam em duas? ▪ Como elas coordenam todas as ▪ etapas e a maquinaria necessária para esses dois processos? o Esse ciclo é controlado por um complexo sistema de proteínas reguladoras, chamado de sistema de controle do ciclo celular → ordena e coordena os eventos para que tudo ocorra na sequência correta Beatriz Nicoli – Medicina 106 o Função: duplicar o DNA da célula e realizar a segregação desse DNA para as células filhas de modo que cada célula filha possua uma cópia completo de todo genoma da célula mãe o As células também duplicam as suas organelas e as suas macromoléculas e duplica seu tamanho antes de se dividir o As 4 fases do ciclo: ▪ Fase M: ocorre a mitose (divisão do núcleo) e a citocinese (divisão da célula em duas) ▪ Interfase: período no qual a célula aumenta de tamanho; Compreende as três outras fases do ciclo • Fase G1: fase de maturação/crescimento; intervalo entre a mitose e o início da síntese de DNA. • Fase S: A célula replica seu DNA; fase em que ocorre a síntese de DNA. • Fase G2: Fase de aumento do número de organelas; crescimento celular e síntese de proteínas para a mitose. o O ciclo celular funciona a partir de sistemas de controle que garante, que os eventos do ciclo celular – replicação do DNA, mitose e assim por diante – ocorram na sequência estabelecida e que cada processo tenha sido completado antes que o próximo se inicie o Esse sistema de controle é regulado em determinados pontos críticos do processo mediante a retroalimentação a partir dos processos que estão sendo realizados → pontos de verificação o Esses pontos de verificação possuem a capacidade de pausar o ciclo entre as transições das fases, não acionando o sistema de controle da fase seguinte se não tiver tudo certo. Eles também enviam sinais que permitem que a célula passe para a próxima fase do ciclo celular. o Ele funciona em três pontos principais: na transição de G1 para a fase S – confirma que o meio é favorável para a proliferação antes de prosseguir para a replicação do DNA; na transição de G2 para a fase M – confirma que o DNA não apresenta danos e está totalmente replicado, assegurando que a célula não entre em mitose, a menos que o seu DNA esteja intacto; e, por fim, ele ocorre durante a mitose, quando a maquinaria de controle do ciclo celular assegura que os cromossomos duplicados estão apropriadamente ligados a uma máquina citoesquelética, chamada de fuso mitótico, antes que o fuso separe os cromossomos e os segregue para as duas células-filhas o o O ciclo celular é controlado por sinais intra e extracelulares o Possui fatores de crescimento celular o Sistema de controle do ciclo celular: ▪ Dois tipos de maquinaria estão envolvidos na divisão celular: um produz os novos componentes da célula em crescimento, e o outro atrai os componentes para os seus locais Beatriz Nicoli – Medicina 106 corretos e os reparte apropriadamente quando a célula se divide em duas. O sistema de controle do ciclo celular ativa e inibe toda essa maquinaria nos momentos corretos e coordena as várias etapas do ciclo. ▪ São uma série de interruptores moleculares que operam em uma sequência definida e orquestram os eventos principais do ciclo, incluindo a replicação do DNA e a segregação de cromossomos duplicados ▪ O sistema de controle do ciclo celular regula a maquinaria do ciclo celular pela ativação e pela inibição cíclicas das proteínas-chave e dos complexos proteicos que iniciam ou regulam a replicação de DNA, mitose e citocinese. Tal regulação é realizada em grande parte pela fosforilação e desfosforilação de proteínas envolvidas nesses processos essenciais. ▪ As reações de fosforilação que controlam o ciclo celular são realizadas por um grupo específico de proteínas-cinase, ao passo que a desfosforilação é realizada por um grupo de proteínas-fosfatase. ▪ Os momentos de ativação dessas proteínas são em momentos específicos do ciclo, sendo que sua ativação e desativação ocorrem também de maneira cíclica. Esses momentos são controlados por outro grupo de proteínas do sistema de controle – as ciclinas. ▪ As ciclinas não têm atividade enzimática por si mesmas, elas precisam ligar-se às cinases do ciclo celular antes que as cinases possam tornar-se enzimaticamente ativas. As cinases do sistemade controle do ciclo celular são, por isso, conhecidas como proteínas-cinase dependentes de ciclina, ou Cdks. ▪ Uma vez ativados, os complexos ciclina-cdk desencadeiam vários processos do ciclo celular ▪ As células possuem diferentes complexos ciclina-cdk, sendo cada um deles ativado ou desativado numa fase do ciclo celular. ▪ ▪ Cada um desses complexos ciclina-Cdk fosforila um grupo diferente de proteínas-alvo na célula. G1-Cdks, por exemplo, fosforilam proteínas reguladoras que ativam a transcrição de genes necessários para a replicação do DNA. Por meio da ativação de diferentes conjuntos de proteínas-alvo, cada tipo de complexo promove o início de uma etapa de transição diferente no ciclo. ▪ A concentração de ciclina nas células são reguladas de acordo com o andar do ciclo, sendo ora estimuladas a serem produzidas, ora estimuladas a serem degradas. Sua degradação pode ajudar a promover a transição de uma fase do ciclo celular para outra. ▪ O complexo ciclina-Cdk contém fosfatos inibidores, e que, para se tornar ativa, a Cdk deve ser desfosforilada por uma proteína-fosfatase específica. Portanto, as proteínas-cinase e as fosfatases regulam a atividade de complexos ciclina-Cdk específicos e ajudam a controlar a progressão pelo ciclo celular. A atividade das Cdks também pode ser modulada pela ligação de proteínas inibidoras de Cdk. O sistema de controle do ciclo celular utiliza esses inibidores para bloquear a formação ou a atividade de certos complexos ciclina-Cdk. Algumas proteínas inibidoras de Cdk, por exemplo, ajudam a manter as Cdks em um estado inativo durante a fase G1 do ciclo, retardando, assim, a progressão para a fase S. A pausa nesse ponto de verificação dá à célula mais tempo para crescer, ou permite que ela espere até que as condições extracelulares sejam favoráveis para a divisão o Fase G1 ▪ Alta atividade metabólica, crescimento celular e reparo. Beatriz Nicoli – Medicina 106 ▪ Na maioria dos mamíferos, a transição G1-para-S às vezes é chamada de Start (Início), pois a passagem por ela representa um comprometimento para completar um ciclo celular inteiro ▪ Como regra, as células de mamíferos apenas irão se multiplicar se forem estimuladas por sinais extracelulares, chamados de mitógenos, produzidos por outras células. Se privadas de tais sinais, o ciclo celular permanece em G1; se a célula é privada de mitógenos por tempo suficiente, ela interrompe o ciclo celular e entrará em um estado não proliferativo, no qual a célula pode permanecer por dias ou semanas, meses ou mesmo pelo tempo de vida do organismo ▪ Os danos ao DNA em G1 causam um aumento tanto na concentração como na atividade de uma proteína, chamada de p53, um regulador da transcrição que ativa a transcrição de um gene que codifica uma proteína inibidora de Cdk chamada de p21. A proteína p21 se liga aos complexos G1/S-Cdk e S-Cdk, impedindo que eles conduzam a célula para a fase S (Figura 18-15). O aprisionamento do ciclo celular em G1 permite que a célula tenha tempo para reparar o DNA danificado antes de replicá-lo. Se o dano ao DNA for muito severo para ser reparado, p53 pode induzir a célula a iniciar o processo de morte celular programada, chamado de apoptose, que discutimos adiante. Caso p53 não esteja presente ou esteja defeituosa, a replicação do DNA danificado conduz a uma alta taxa de mutações e à produção de células que tendem a se tornar cancerosas. Mutações no gene p53 são encontradas em cerca da metade de todos os cânceres humanos o Fase S ▪ Período de duplicação do DNA celular ▪ DNA deve ser duplicado uma única vez ▪ Para as células eucarióticas, essa preparação inicia-se cedo em G1, quando o DNA é preparado para a replicação por meio do recrutamento de proteínas para os locais ao longo de cada cromossomo onde a replicação terá início. Essas sequências nucleotídicas, chamadas de origens de replicação, servem como locais de ligação para as proteínas e os complexos proteicos que controlam e realizam a síntese de DNA. ▪ Um desses complexos proteicos, chamado de complexo de reconhecimento da origem (ORC, do inglês origin recognition complex), permanece ligado às origens de replicação durante todo o ciclo celular. Na primeira etapa do início da replicação, ORC recruta uma proteína denominada Cdc6, cuja concentração aumenta nas etapas iniciais de G1. Juntas, essas proteínas ligam as DNA-helicases que abrirão a dupla-hélice e preparam a origem de replicação. Uma vez que este complexo pré-replicativo esteja no lugar, a origem de replicação está pronta para iniciar o processo. ▪ O sinal para iniciar a replicação vem a partir de S-Cdk, o complexo ciclina- -Cdk que ativa a fase S. O complexo S-Cdk é formado e ativado no final de G1. Durante a fase S, ele ativa as DNA-helicases no complexo pré-replicativo e promove a associação do restante das proteínas que formam a forquilha de replicação. Dessa forma, S-Cdk essencialmente ativa o início da replicação do DNA ▪ A fosforilação do Cdc6 impede que esse processo de duplicação do DNA ocorra novamente. ▪ A atividade do complexo M-Cdk é inibida pela fosforilação em determinados sítios. Para que a célula progrida para a mitose, esses grupos fosfatos inibidores devem ser removidos por uma proteína- Beatriz Nicoli – Medicina 106 fosfatase ativadora denominada Cdc25. Quando o DNA é danificado ou replicado de forma incompleta, a própria Cdc25 é inibida, impedindo a remoção desses grupos fosfato inibidores. Em consequência, M-Cdk permanece inativo e a fase M não é iniciada até que a replicação do DNA esteja completa e qualquer dano ao DNA seja reparado. Uma vez que a célula tenha replicado seu DNA com sucesso na fase S e progredido por G2, ela está pronta para entrar na fase M. Durante esse período relativamente curto, a célula dividirá seu núcleo (mitose) e então seu citoplasma (citocinese) o Fase M: ▪ Período em que ocorre a mitose e a citocinese. ▪ Período crucial do ciclo celular ▪ Os complexos M-Cdk se acumulam durante G2. Mas essa reserva não é ativada até o final de G2, quando a fosfatase Cdc25 ativadora remove os grupos fosfatos inibidores, mantendo a atividade de M-Cdk sob controle ▪ Quando as células entram na fase M, os cromossomos duplicados se condensam, tornando- se visíveis sob o microscópio como estruturas semelhantes a filamentos. Complexos proteicos, denominados condensinas, ajudam a realizar essa condensação dos cromossomos, que reduz os cromossomos mitóticos a corpos compactos que podem ser mais facilmente segregados no volume interno limitado da célula em divisão. A formação dos complexos de condensina sobre o DNA é acionada pela fosforilação das condensinas por M-Cdk. ▪ Logo depois que um cromossomo é duplicado durante a fase S, as duas cópias se mantêm fortemente unidas. Cada uma dessas cópias idênticas – chamadas de cromátides-irmãs – contém uma molécula de DNA de fita dupla, e suas proteínas associadas. As cromátides-irmãs são mantidas juntas por complexos proteicos chamados de coesinas, que se formam ao longo do comprimento de cada cromátide à medida que o DNA é replicado. Essa coesão entre cromátides-irmãs é crucial para a segregação adequada dos cromossomos e é completamente rompida apenas no final da mitose para permitir que as cromátides-irmãs sejam separadas pelo fuso mitótico. Defeitos na coesão das cromátides-irmãs levam a erros grandes na segregação dos cromossomos. ▪ ▪ Mas enquanto as coesinas ligam as duas cromátides-irmãs, as condensinas se ligam a cada cromátide-irmã no início da fase M e ajudam cada uma das duplas-hélices a se enrolar em uma forma mais compacta ▪ Dois grupos de citoesqueleto tem um papel importante durante a mitose: O fuso mitótico – microtúbulos e proteínas motoras associadas a eles – realiza a divisão nuclear (mitose), e, em células animais e vários eucariotos unicelulares, o anel contrátilrealiza a divisão Beatriz Nicoli – Medicina 106 citoplasmática (citocinese) – filamento de actina e miosina, arranjados em um anel ao redor do equador da célula. ▪ O fuso mitótico é responsável por separar os cromossomos replicados e alocar uma cópia de cada cromossomo para cada célula-filha. ▪ Quando o anel se contrai, ele puxa a membrana para o interior, dividindo a célula em duas ▪ Antes do início da fase M, dois eventos críticos devem ser completados: o DNA deve ser totalmente replicado e, em células animais, o centrossomo deve ser duplicado. O centrossomo é o principal centro organizador de microtúbulos das células animais. Ele se duplica de modo que possa promover a formação dos dois polos do fuso mitótico, de maneira que cada célula-filha possa receber seu próprio centrossomo. A duplicação do centrossomo inicia-se ao mesmo tempo em que a replicação do DNA. O processo é desencadeado pelas mesmas Cdks – G1/S- Cdk e S-Cdk – que iniciam a replicação do DNA. ▪ Estágios da fase M – mitose: • Prófase: estágio em que se inicia a formação do fuso mitótico. Nessa etapa, os microtúbulos estão explorando o interior da célula graças ao seu rápido crescimento e encurtamento. Quando eles encontram os microtúbulos que estão passando por esse mesmo processo, mas são oriundos do outro centrossomo da célula, eles se conectam. Tal conexão os estabiliza e constituem a estrutura básica do fuso mitótico. Os dois centrossomos que dão origem a esses microtúbulos são agora denominados polos do fuso, e os microtúbulos que interagem são denominados microtúbulos interpolares; A formação do fuso é controlada, em parte, por proteínas motoras associadas aos microtúbulos interpolares que auxiliam no entrecruzamento dos dois grupos de microtúbulos • Prometáfase: inicia-se com a dissociação do envelope nuclear. É iniciado pela fosforilação e consequente dissociação das proteínas do poro nuclear e proteínas do filamento intermediário da lâmina nuclear, uma rede de proteínas fibrosas que sustenta e estabiliza o envelope nuclear. Os microtúbulos do fuso, que estão aguardando do lado de fora do núcleo, agora têm acesso aos cromossomos duplicados e se ligam a eles. Os microtúbulos do fuso se ligam aos cromossomos nos cinetocoros, complexos proteicos que se formam no centrômero de cada cromossomo condensado durante o final da prófase. Como os cinetocoros das cromátides-irmãs estão voltados para direções opostas, eles tendem a se ligar aos microtúbulos de polos opostos do fuso, de modo que cada cromossomo duplicado se liga aos dois polos do fuso. A ligação aos polos opostos, chamada de biorientação, gera tensão sobre os cinetocoros, que estão sendo puxados para direções opostas. Essa tensão sinaliza para os cinetocoros-irmãos de que eles estão ligados de forma correta e estão prontos para serem separados. O sistema de controle do ciclo celular monitora essa tensão para assegurar a ligação correta do cromossomo. • Metáfase: Inicia-se com o alinhamento dos cromossomos no equador dos fusos, formando a placa metafásica. • Anáfase: inicia-se abruptamente com o rompimento das ligações de coesina que mantêm as cromátides-irmãs unidas (ver Figura 18-18A). Essa liberação permite que Beatriz Nicoli – Medicina 106 cada cromátide – agora considerada um cromossomo – seja puxada para o polo do fuso ao qual está ligada. Esse movimento segrega os dois grupos de cromossomos idênticos para as extremidades opostas do fuso. A ligação pela coesina é rompida por uma protease chamada de separase. Antes do início da anáfase, essa protease é mantida em um estado inativo por uma proteína inibidora chamada securina. No início da anáfase, a securina é marcada para ser degradada pelo APC – o mesmo complexo proteico, discutido antes, que marca a ciclina M para degradação. Uma vez que a securina é degradada, a separase está livre para romper as ligações por coesina. A Anáfase se finaliza com a separação dos dois conjuntos de cromossomos, um em cada polo do fuso. • Telófase: o fuso mitótico se dissocia, e o envelope nuclear é reconstituído ao redor de cada conjunto cromossômico para gerar os dois núcleos-filhos. Durante esse processo, as proteínas do poro nuclear e as lâminas nucleares que foram fosforiladas durante a prometáfase são agora desfosforiladas, o que permite que se associem e que o envelope nuclear e a lâmina se formem novamente. Uma vez refeito o envelope nuclear, os poros bombeiam proteínas nucleares para seu interior, o núcleo se expande, e os cromossomos compactados relaxam para seu estado interfásico. • RESUMÃO: o Prófase: Condensação dos cromossomos duplicados; Fuso mitótico forma se entre os dois centrômeros o Pró-metáfase: Rompimento do envelope nuclear; Desaparecimento do nucléolo; Cromossomos já podem se ligar aos microtúbulos do fuso mitótico através dos cinetocoros. o Metáfase: Cromossomos estão alinhados na região equatorial do fuso mitótico; Os microtúbulos do cinetororo fixam as cromátides irmãs aos polos opostos do fuso mitótico. o Anáfase: Separação das cromátides irmãs formando dois cromossomos filhos. o Telófase: Os dois conjuntos de cromátides irmãs chegam aos polos do fuso mitótico e se descondensam; Um novo envelope nuclear é formado ao redor de cada grupo de cromossomos filhos, formando dois núcleos marcados; A divisão do citoplasma inicia se pela formação do anel contrátil ▪ Citocinese: • Processo final da fase M, no qual o citoplasma é dividido em dois. É dependente de uma estrutura transitória formada por filamento sde actina e miosina, chamada de anel contrátil. • O primeiro sinal visível da citocinese nas células animais é o enrugamento e a formação de um sulco na membrana plasmática que ocorre durante a anáfase. O sulco, invariavelmente, ocorre no plano perpendicular ao eixo mais longo do fuso mitótico. Esse posicionamento assegura que o sulco de clivagem divida a célula entre os dois conjuntos de cromossomos segregados, de modo que cada célula-filha receba um conjunto idêntico e completo de cromossomos. • Citoplasma é dividido em dois pelo anel contrátil de actina e miosina, formando duas células filhas diplóides Para monitorar a ligação do cromossomo, a célula faz uso de um sinal negativo: cromossomos não ligados enviam um sinal de parada para o sistema de controle do ciclo celular. Embora apenas alguns detalhes sejam conhecidos, o sinal inibe o progresso ao longo da mitose por meio do bloqueio da ativação do APC. Sem APC at ivo, as cromátides-irmãs permanecem unidas. Assim, nenhum dos cromossomos duplicados pode ser separado até que todos os cromossomos se tenham posicionado corretamente sobre o fuso mitótico. Este ponto de verificação de formação do fuso controla o início da anáfase, assim como o término da mitose, como mencionado anteriormente Beatriz Nicoli – Medicina 106 • RESUMÃO ALBERTINHO o O ciclo celular eucariótico consiste em várias fases distintas. Na interfase, a célula cresce e o DNA do núcleo é replicado; na fase M, o núcleo se divide (mitose), seguido pelo citoplasma (citocinese). o Na maioria das células, a interfase consiste em uma fase S quando o DNA é duplicado, e duas fases de intervalo – G1 e G2. Essas fases de intervalo dão à célula em proliferação mais tempo para crescer e se preparar para os eventos da fase S e da fase M. o O sistema de controle do ciclo celular coordena os eventos do ciclo celular, ativando e desativando, de forma sequencial e cíclica, as partes apropriadas da maquinaria do ciclo celular. o O sistema de controle do ciclo celular depende de proteínas-cinase dependentes de ciclina (Cdks), que são ciclicamente ativadas pela ligação de proteínas ciclina e pela fosforilação e desfosforilação; quando ativadas, as Cdks fosforilam proteínas-chave na célula. o Diferentes complexos ciclina-Cdk acionam diferentes etapas do ciclo celular: M-Cdkconduz a célula para mitose; G1-Cdk a conduz por G1; G1/S-Cdk e S-Cdk a conduzem para a fase S. o O sistema de controle também utiliza complexos proteicos, como APC, para promover a degradação de reguladores específicos do ciclo celular em determinados estágios do ciclo. o O sistema de controle do ciclo celular pode pausar o ciclo em pontos de transição específicos para assegurar que as condições intra e extracelulares sejam favoráveis e que cada etapa se ja completada antes que a próxima se inicie. Alguns desses mecanismos de controle se baseiam nos inibidores de Cdk que bloqueiam a atividade de um ou mais complexos ciclina-Cdk. o O complexo S-Cdk inicia a replicação do DNA durante a fase S e ajuda a assegurar que o genoma seja copiado apenas uma vez. O sistema de controle do ciclo celular pode atrasar a progressão do ciclo celular durante G1 ou a fase S para impedir que as células repliquem DNA danificado. Ele também pode atrasar o início da fase M para assegurar que a replicação do DNA esteja completa. o Os centrossomos se duplicam durante a fase S e se separam durante G2. Alguns dos microtúbulos que se desenvolvem a partir dos centrossomos duplicados interagem para formar o fuso mitótico. o Quando o envelope nuclear se fragmenta, os microtúbulos do fuso capturam os cromossomos duplicados e os puxam para direções opostas, posicionando os cromossomos no equador do fuso na metáfase. o A separação repentina das cromátides-irmãs na anáfase permite que os cromossomos sejam puxados para os polos opostos; esse movimento ocorre pela despolimerização dos microtúbulos do fuso e por proteínas motoras associadas aos microtúbulos. o O envelope nuclear é reconstituído ao redor dos dois conjuntos de cromossomos segregados para formar os dois novos núcleos, completando, assim, a mitose. o Nas células animais, a citocinese é mediada por um anel contrátil de filamentos de actina e miosina, os quais se associam no meio do caminho entre os polos do fuso; nas células vegetais, ao contrário, uma nova parede celular é formada no interior da célula-mãe para dividir o citoplasma em dois. o Nos animais, os sinais extracelulares regulam o número de células por meio do controle da sobrevivência celular, crescimento celular e proliferação celular. o A maioria das células animais precisa de sinais de sobrevivência oriundos de outras células para evitar a apoptose – uma forma de suicídio celular mediado por uma cascata de caspases proteolíticas; tal estratégia ajuda a assegurar que as células sobrevivam apenas quando e onde forem necessárias. o As células animais proliferam apenas quando estimuladas por mitógenos extracelulares produzidos por outras células; os mitógenos inibem os mecanismos normais intracelulares que bloqueiam a progressão de G1 ou G0 para a fase S. o Para que um organismo ou órgão cresça, as células devem crescer, bem como se dividir. O crescimento das células animais depende de fatores extracelulares de crescimento, que estimulam a síntese proteica e inibem a degradação das proteínas. o Algumas moléculas de sinalização extracelular inibem, ao invés de promoverem a sobrevivência celular, crescimento celular ou divisão celular. o As células cancerosas não seguem esses controles “sociais” normais do comportamento celular e, assim, crescem mais rapidamente, dividem-se mais e vivem mais do que as suas células adjacentes normais.
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