Agonista alfa 7 melhora sintomas de esquizofrenia em ratos

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Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Laboratório de Neurofisiologia / DCF / IBRAG
A-582941, receptor nicotínico colinérgico alfa 7 agonista, 
melhora cognitiva e negativa sintomas do modelo MK-801 
subcrônico de esquizofrenia em ratos 
Um artigo sobre 
Esquizofrenia. 
INTRODUÇAO
• A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica complexa e devastadora e 
seus sintomas são positivos, negativos e cognitivos.
INTRODUÇÃO
• É bem conhecido que a hipoatividade glutamatérgica desempenha um papel 
importante na fisiopatologia da esquizofrenia;
• Estudos relataram diminuição dos níveis de glutamato no líquido 
cefalorraquidiano e diminuição da expressão do receptor NMDA no hipocampo e 
córtex pré-frontal do cérebro pós-morte;
• Também foi demonstrado que os antagonistas do receptor NMDA, como a 
fenciclidina (PCP) e a cetamina, induzem comportamentos semelhantes aos da 
psicose em pessoas saudáveis;
• Com base nisso, os antagonistas do receptor NMDA foram usados para induzir 
comportamentos semelhantes à esquizofrenia em roedores.
INTRODUÇÃO
• Quando receptores nicotínicos de acetilcolina são estimulados por um 
agonista, o canal de sódio é aberto e facilita a estimulação da célula 
nervosa pela entrada de íons positivos na célula;
• Sobre os receptores, eles são agrupados como subtipos hematêmicos ou 
homoméricos ;
• Receptores heteroméricos: α 4 β 2 e homoméricos: α 7 são os subtipos 
mais comuns de NAChR;
INTRODUÇÃO
• Certos estudos demonstraram que existe uma ligação entre a disfunção 
do α 7 NAChR e a esquizofrenia;
• Além disso, o fato de que a prevalência do consumo de tabaco em 
pacientes com esquizofrenia é maior em comparação com indivíduos 
saudáveis é um estimulo para os cientistas se aprofundarem nesse 
assunto;
• Foi demonstrado que o A-582941 tem efeitos benéficos na atenção, 
aprendizagem espacial e visual e memória em roedores e macacos. 
• P
OBJETIVO
• Examinar os efeitos de A-58294, um agonista parcial de α 7 NAChR nas 
funções sensório-motoras, sociais e cognitivas no modelo subcrônico MK-
801 de esquizofrenia que é comumente usado para investigar 
esquizofrenia.
MATERIAIS E MÉTODOS 
Animais e habitação
• Foram utilizados Ratos machos Wistar Hannover (8–12 semanas e 180–
250 g).
MATERIAIS E MÉTODOS 
Animais e habitação
• Foram alojados em condições de temperatura ambiente controlada (22 ± 1 ° C) e 12/12 de ciclo 
claro e escuro;
• Os animais foram alojados em gaiolas padrão (quatro animais por gaiola) e alimentados com iscas e 
água.
GRUPOS
Controle (solução salina)
MK-801
A-582941 
clozapina
veículo (dimetilsulfóxido; DMSO)
MATERIAIS E MÉTODOS 
Drogas
• MK-801 foi dissolvido em traços de DMSO e diluído diariamente para um 
volume apropriado com salina;
• A última dose de MK-801 foi administrada por via subcutânea para o PPI;
•  A-582941 e Clozapina também foram dissolvidos em DMSO e diluídos 
com solução salina;
• Os tratamentos com solução salina, veículo e fármaco foram 
administrados a um volume de 0,1 ml / 100 g.
MATERIAIS E MÉTODOS 
Desenho experimental e tratamentos
Figura 1. Desenho experimental do estudo
MATERIAIS E MÉTODOS 
Inibição de pré-pulso da resposta de sobressalto acústico (PPI)
• PPI: O animal fica contido sobre uma 
plataforma que mede sua resposta de 
sobressalto. 
• Avalia a integridade do filtro sensório-
motor;
• Estímulo auditivo;
• Pulsos: (120dB) ou Pulsos precedidos 
por pré pulso de 74,78,86 E 120 dB.
RESULTADOS
Os efeitos de A-582941 e clozapina na interrupção do PPI induzida por MK-801
• Nesse teste a injeção de MK-
801 diminuiu significativamente 
o PPI, a intensidades de pré-
pulso em comparação com o 
grupo de controle. 
• Ratos tratados com clozapina 
tiveram um PPI mais alto do que 
os ratos no grupo.
• O tratamento com A-582941 não 
alterou o PPI em nenhuma das 
intensidades de pré-pulso. 
MATERIAIS E MÉTODOS 
Teste de reconhecimento de objeto novo
• O experimento consistiu em dois dias de 
habituação e dias de teste;
• Quantifica o tempo de interação com os 
objetos – avalia memória/aprendizado. 
RESULTADOS
Os efeitos de A-582941 e clozapina no déficit cognitivo induzido por MK-801 em 
NORT
• o grupo MK-801 teve um 
índice de discriminação inferior 
em comparação com o grupo 
controle ( p  <0,05). 
• Ambos os grupos A-582941 e 
Clozapina tiveram um índice 
de discriminação mais alto do 
que o grupo MK-801.
• Não houve diferença entre os 
índices de discriminação dos 
grupos controle e veículo.
MATERIAIS E MÉTODOS 
Teste do labirinto de água de Morris (MWM)
• O MWM foi enchido com água a 
aproximadamente 25 ° C até 1 cm 
acima da altura da plataforma;
•  O pool foi dividido em partes, com 
direções: Norte (N), Sul (S), Oeste 
(W) e Leste (E);
• Os ratos foram treinados para quatro 
ensaios por dia durante 4 dias;
• No 5º dia ocorreu o teste de sonda.
RESULTADOS
O efeito de A-582941 e clozapina no déficit cognitivo induzido por MK-801 no teste MWM
Resultados
O efeito de A-582941 e clozapina no déficit cognitivo induzido por MK-801 no teste MWM
• Nos testes de sonda do teste 
MWM, o grupo MK-801 passou 
menos tempo na área da 
plataforma em comparação com 
o grupo de controle. 
• Os ratos tratados com clozapina 
aumentaram significativamente 
o tempo na área da plataforma 
em comparação com o grupo 
MK-801.
• Já o A-582941 não teve um 
efeito claro na diminuição do 
tempo pelo MK-801.
MATERIAIS E MÉTODOS 
Teste de interação social (IS)
• Interação Social (IS): O animal explora 
livremente uma caixa contendo três 
compartimentos;
• .Quantifica o tempo de interação com 
animal na gaiola em um dos 
compartimentos.
RESULTADOS
O efeito de A-582941 e clozapina nos déficits sociais induzidos por MK-801 no teste IS
• o grupo MK-801 gastou 
gastou-se menos tempo para 
seguir o comportamento e mais 
tempo para o comportamento de 
evitação do que o grupo de 
controle.
• O tratamento com clozapina 
diminuiu significativamente o 
tempo gasto para evitação, 
enquanto o tratamento com A-
582941 não apenas diminuiu o 
tempo de evitação, mas também 
aumentou o tempo seguinte em 
comparação com o MK- 801.
RESULTADOS
O efeito de A-582941 e clozapina nos déficits sociais induzidos por MK-801 no teste IS
DISCUSSÃO
• Os resultados sugeriram que a administração subcrônica de MK-801 
prejudicou o controle sensório-motor, o reconhecimento de novos 
objetos, o aprendizado e a memória espacial e a socialização em ratos;
• O tratamento com A-582941 pode melhorar as deficiências cognitivas e 
sociais, embora não tenha efeito sobre o déficit de controle sensório-
motor de ratos neste modelo;
• A clozapina melhorou as deficiências das funções sensoriomotoras, 
cognitivas e sociais.
DISCUSSÃO
• Foi demostrado que a administração de MK-801 induziu déficits em todas as 
intensidades de pré-pulso e a clozapina reverteu o efeito disruptivo de MK-801 na 
intensidade de pré-pulso de +16 dB no teste PPI;
• Foi demonstrado que o A-582941 e a clozapina aumentaram o déficit de memória de 
reconhecimento induzido por MK-801 em ratos;
• Os resultados indicaram que a administração subcrônica de MK-801 induziu déficits de 
aprendizagem persistentes no período de aquisição em todos os 4 dias e defeito de 
memória no teste de sonda.
• Foi demostrado que A-582941 reverteu o efeito disruptivo de MK-801 na aprendizagem 
de aquisição, mas não a memória de teste de ratos no teste MWM.
CONCLUSÃO
• O estudo apoiou que A-582941 poderia ser um candidato a medicamento 
para o tratamento de déficits cognitivos e sintomas negativos de 
esquizofrenia;
• Também mostraram claramente que A-582941 tinha um perfil melhor do 
que a clozapina para déficits sociais em ratos;
• Portanto, mais estudos sobre os agonistas α 7 NAChR são necessários 
para a compreensão completa de seu papel na patogênese e tratamentos 
da esquizofrenia, especialmente em sintomas cognitivos e negativos.
REFERÊNCIAS 
• file:///C:/Users/thain/Downloads/A%20582941%20cholinergic%20alpha%207%20nicotinic%20receptor%20agonist%20improved%20cognitive%20and%20negative%20symptoms%20of
%20the%20sub%20chronic%20MK%20801%20model%20of%20schizophrenia%20in.pdf
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